組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏和抗?jié)兯幎艑W(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1組胺組胺(z n)受體拮抗劑及抗過(guò)敏和抗?jié)⑹荏w拮抗劑及抗過(guò)敏和抗?jié)兯幎暖兯幎诺谝豁?yè)，共37頁(yè)。體內(nèi)新合成的組胺以與肝素蛋白絡(luò)合的形式體內(nèi)新合成的組胺以與肝素蛋白絡(luò)合的形式存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，不具有活性。不具有活性。組胺在內(nèi)源性和外源性刺激下釋放，并與受組胺在內(nèi)源性和外源性刺激下釋放，并與受體作用。組胺受體有體作用。組胺受體有H1、H2、H3和和H4等亞等亞型，它們均為型，它們均為G蛋白偶聯(lián)受體，生理蛋白偶聯(lián)受體，生理(shngl)作用各不相同作用各不相同 抗組胺藥（抗組胺藥（anti-histamines）通過(guò)拮抗組胺）通過(guò)拮抗

2、組胺與受體的作用，治療相應(yīng)疾病。與受體的作用，治療相應(yīng)疾病。 基本概念基本概念第1頁(yè)/共37頁(yè)第二頁(yè)，共37頁(yè)。粒細(xì)胞肥大細(xì)胞Ig E抗原組胺磷脂酶H1受體拮抗劑H1受體過(guò)敏反應(yīng)其他過(guò)敏介質(zhì) 過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑Ig E：免疫球蛋白：抑制作用過(guò)敏過(guò)敏(gumn)發(fā)生機(jī)制與組胺發(fā)生機(jī)制與組胺H1受受體體被激活被激活(j hu)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca+濃度濃度(nngd)增加增加血管舒張、毛血管舒張、毛細(xì)血管滲透性細(xì)血管滲透性增強(qiáng)，導(dǎo)致血增強(qiáng)，導(dǎo)致血漿滲出漿滲出局部紅腫，支局部紅腫，支氣管、胃腸道氣管、胃腸道平滑肌收縮等平滑肌收縮等無(wú)活無(wú)活性組性組胺胺拮抗拮抗組胺組胺H1受體受體-抗過(guò)敏抗過(guò)敏第2頁(yè)/共37頁(yè)

3、第三頁(yè)，共37頁(yè)。拮抗拮抗(ji kn)組胺組胺H2受體受體-抗胃酸抗胃酸胃壁細(xì)胞的泌酸過(guò)程胃壁細(xì)胞的泌酸過(guò)程(guchng)及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D ATPMRCa2+HCl肥大細(xì)胞胃泌素乙酰膽堿組胺抗膽堿藥丙谷胺米索前列醇H2受體cAMPPGRGR蛋白激酶H2受體拮抗劑胃壁細(xì)胞粘膜保護(hù)劑H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑制酸劑PGR： 前列腺素受體GR： 胃泌素受體MR： M膽堿受體： 抑制作用H2受體興奮時(shí)能促進(jìn)胃酸分泌受體興奮時(shí)能促進(jìn)胃酸分泌在胃黏膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（在胃黏膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽）、乙酰膽堿（堿（M）和胃泌素（）和胃泌素（G

4、）受體，當(dāng)相應(yīng)）受體，當(dāng)相應(yīng)(xingyng)的的配基與這些受體作用后，可激活泌酸作用。配基與這些受體作用后，可激活泌酸作用。第3頁(yè)/共37頁(yè)第四頁(yè)，共37頁(yè)。拮抗組胺拮抗組胺(z n)H2受體受體-抗胃酸抗胃酸ATPMRCa2+HCl肥大細(xì)胞胃泌素乙酰膽堿組胺抗膽堿藥丙谷胺米索前列醇H2受體cAMPPGRGR蛋白激酶H2受體拮抗劑胃壁細(xì)胞粘膜保護(hù)劑H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑制酸劑PGR： 前列腺素受體GR： 胃泌素受體MR： M膽堿受體： 抑制作用 組胺組胺(z n)與受體結(jié)合后通過(guò)腺苷環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸（與受體結(jié)合后通過(guò)腺苷環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度升高或直接增高濃度升高或直接增

5、高Ca2+濃度，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生濃度，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過(guò)程，最后在蛋白激酶參與下，激活位于胃壁細(xì)胞物物理過(guò)程，最后在蛋白激酶參與下，激活位于胃壁細(xì)胞小管膜上的小管膜上的H+/K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵），將酶（又稱質(zhì)子泵），將H+ 泵出細(xì)泵出細(xì)胞外，分泌胃酸。胞外，分泌胃酸。第4頁(yè)/共37頁(yè)第五頁(yè)，共37頁(yè)。第一節(jié)第一節(jié) 組胺組胺(z n)H1(z n)H1受體拮抗劑和抗過(guò)受體拮抗劑和抗過(guò)敏藥物敏藥物一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑第一代第一代二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代三、組胺三、組胺(z n)H1(z n)H1受體拮抗劑的構(gòu)

6、效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第5頁(yè)/共37頁(yè)第六頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331933始始分類：按照分類：按照(nzho)(nzho)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為化學(xué)結(jié)構(gòu)分為4 4類類1 1、乙二胺類、乙二胺類2 2、氨烷基醚類、氨烷基醚類3 3、丙胺類、丙胺類4 4、三環(huán)類、三環(huán)類OON 早在早在1933年，法國(guó)人年，法國(guó)人Bovet在動(dòng)物試驗(yàn)在動(dòng)物試驗(yàn)(shyn)中發(fā)現(xiàn)哌羅克生可以緩解由組胺引起的中發(fā)現(xiàn)哌羅克生可以緩解由組胺引起的支氣管痙攣。由此開(kāi)始了支氣管痙攣。由此開(kāi)始了H1受體拮抗劑的研究。受體拮抗劑的研究。 哌羅克生

7、哌羅克生NCH2CH2NArCH2ArRRCHCH2CH2NRRArAr第6頁(yè)/共37頁(yè)第七頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331933始始1 1、乙二胺類乙二胺類NCH2CH2NArCH2ArRRCH2NCH2CH2NCH3CH3u芬苯扎胺芬苯扎胺1943年發(fā)現(xiàn)的本類第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗年發(fā)現(xiàn)的本類第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗組胺組胺(z n)藥；藥；u 活性高，毒性較低?；钚愿?，毒性較低。芬苯扎胺芬苯扎胺CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3S曲吡那敏曲吡那敏西尼二胺西尼二胺1946年發(fā)現(xiàn)

8、年發(fā)現(xiàn)(fxin)優(yōu)于曲吡那敏優(yōu)于曲吡那敏第7頁(yè)/共37頁(yè)第八頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第第一代一代19331933始始1 1、乙二胺類乙二胺類NCH2CH2NArCH2ArRRCH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺芬苯扎胺CHClNN CH3CHClNN CH2C(CH3)3氯環(huán)力嗪氯環(huán)力嗪布克力嗪布克力嗪u 將乙二胺的兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，則構(gòu)成哌將乙二胺的兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，則構(gòu)成哌嗪類藥物，同樣具有很好的抗組胺活性，而且作用嗪類藥物，同樣具有很好的抗組胺活性，而且作用(zuyng)時(shí)間較長(zhǎng)。時(shí)間較長(zhǎng)。C

9、HClNN CH2CH2OCH2COOH*引入親水性基團(tuán)引入親水性基團(tuán)(j tun)羧甲氧基羧甲氧基西替利嗪西替利嗪是抗焦慮藥是抗焦慮藥羥嗪羥嗪的的羧酸羧酸代謝物代謝物兩性，不易透過(guò)血腦屏障，大大減少了鎮(zhèn)靜作用，兩性，不易透過(guò)血腦屏障，大大減少了鎮(zhèn)靜作用，非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代第三代第三代左旋左旋R型型活性更強(qiáng)活性更強(qiáng)不良更少不良更少第8頁(yè)/共37頁(yè)第九頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第第一代一代19331933始始2 2、氨烷基、氨烷基(wn j)(wn j)醚類醚類CHOCH2CH2NRRArArNC

10、H2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2HCl鹽酸鹽酸(yn sun)苯海拉明苯海拉明1943年年u具有較強(qiáng)的具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性，受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著中樞抑制作用顯著。 u有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。 u有有嗜睡嗜睡和和中樞抑制中樞抑制副作用副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的黑片的黑片中含有苯海拉明。片中含有苯海拉明。第9頁(yè)/共37頁(yè)第十頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第第一代一代19331933始始2 2、氨烷基

11、、氨烷基(wn j)(wn j)醚類醚類CHOCH2CH2NRRArArNCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2HCl鹽酸鹽酸(yn sun)苯海拉明苯海拉明1943年年CHOCH2CH2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Cl8-氯茶堿（氯茶堿（中樞興奮藥中樞興奮藥）形成的鹽，克服）形成的鹽，克服嗜睡嗜睡和和中樞抑制中樞抑制副作用副作用茶苯海明茶苯海明常用抗暈動(dòng)病藥常用抗暈動(dòng)病藥又名暈海寧、乘暈寧又名暈海寧、乘暈寧嗜睡嗜睡和和中樞抑制中樞抑制副作用副作用第10頁(yè)/共37頁(yè)第十一頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受

12、體拮抗劑-第第一代一代19331933始始2 2、氨烷基、氨烷基(wn j)(wn j)醚類醚類CHOCH2CH2NRRArArNCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2HCl鹽酸鹽酸(yn sun)苯海拉明苯海拉明1943年年CHOCH2CH2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Cl茶苯海明茶苯海明嗜睡嗜睡和和中樞抑制中樞抑制副作用副作用NCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*卡比沙明卡比沙明抗組胺活性增強(qiáng)抗組胺活性增強(qiáng) RSNCCl*OCH2CH2CH3NH3C*氯馬斯汀氯馬斯汀是氨基醚類中是氨基醚類中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥抗組胺藥起效快、作用強(qiáng)起

13、效快、作用強(qiáng)第11頁(yè)/共37頁(yè)第十二頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一第一代代19331933始始分類：按照分類：按照(nzho)(nzho)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為化學(xué)結(jié)構(gòu)分為4 4類類1 1、乙二胺類、乙二胺類2 2、氨烷基醚類、氨烷基醚類3 3、丙胺類、丙胺類4 4、三環(huán)類、三環(huán)類NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr第12頁(yè)/共37頁(yè)第十三頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑抗抗過(guò)敏過(guò)敏3 3、丙胺類、丙胺類NCH2C

14、H2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArArNCHCH2CH2N(CH3)2 非尼拉敏非尼拉敏NCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CH2N(CH3)2Br 溴苯那敏溴苯那敏u這三個(gè)藥物的這三個(gè)藥物的H1受體優(yōu)映體均為受體優(yōu)映體均為S（+）體）體u后兩者的抗組胺作用后兩者的抗組胺作用(zuyng)強(qiáng)而持久。強(qiáng)而持久。臨床臨床(ln chun)以外消旋體供藥以外消旋體供藥氯苯那敏氯苯那敏撲爾敏撲爾敏第13頁(yè)/共37頁(yè)第十四頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑抗抗過(guò)敏過(guò)敏3 3、丙胺類改造

15、、丙胺類改造(gizo)(gizo)NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArArNCH3HNv吡啶環(huán)上增加一個(gè)親水的丙烯酸基吡啶環(huán)上增加一個(gè)親水的丙烯酸基團(tuán)團(tuán)(j tun)，為兩性化合物，難以通，為兩性化合物，難以通過(guò)血腦屏障，因此無(wú)鎮(zhèn)靜作用（為非過(guò)血腦屏障，因此無(wú)鎮(zhèn)靜作用（為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥）。選擇性阻斷鎮(zhèn)靜性抗組胺藥）。選擇性阻斷H1受受體。體。EZ 曲普利啶曲普利啶在丙胺在丙胺鏈中引入雙鍵鏈中引入雙鍵，產(chǎn)，產(chǎn)生順、反異構(gòu)體，其活性顯著生順、反異構(gòu)體，其活性顯著不同（不同（EZ型）。型）。活性活性與氯苯那敏相當(dāng)與氯苯那敏相當(dāng)優(yōu)先基團(tuán)在雙鍵

16、同優(yōu)先基團(tuán)在雙鍵同側(cè)的為側(cè)的為 Z 構(gòu)型，在雙鍵構(gòu)型，在雙鍵異側(cè)的為異側(cè)的為 E 構(gòu)型構(gòu)型 第14頁(yè)/共37頁(yè)第十五頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331933始始分類：按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為分類：按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為(fn wi)4(fn wi)4類類1 1、乙二胺類、乙二胺類2 2、氨烷基醚類、氨烷基醚類3 3、丙胺類、丙胺類4 4、三環(huán)類、三環(huán)類NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr第15頁(yè)/共37頁(yè)第十六頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngd

17、in)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一第一代代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr兩個(gè)芳環(huán)通過(guò)不同兩個(gè)芳環(huán)通過(guò)不同基團(tuán)基團(tuán)(j tun)Y在鄰在鄰位相連位相連NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪u其鹽酸鹽稱非那根其鹽酸鹽稱非那根,為吩噻嗪類為吩噻嗪類H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 u抗組胺抗組胺(z n)作用比苯海拉明強(qiáng)而持久作用比苯海拉明強(qiáng)而持久u鎮(zhèn)靜副作用較明顯。鎮(zhèn)靜副作用較明顯。第16頁(yè)/共37頁(yè)第十七頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑

18、受體拮抗劑-第一第一代代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪SClNCH2CH2HH3CH3C氯普噻噸氯普噻噸u反式（反式（E型）氯普噻噸的抗組胺型）氯普噻噸的抗組胺(z n)活活性為苯海拉明的性為苯海拉明的17倍，強(qiáng)于順式異構(gòu)體。倍，強(qiáng)于順式異構(gòu)體。u 順式（順式（Z型）氯普噻噸的安定作用比反型）氯普噻噸的安定作用比反式（式（E型）異構(gòu)體大，為抗精神病藥。型）異構(gòu)體大，為抗精神病藥。 氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病第17頁(yè)/共37頁(yè)第十八頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331

19、933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪氯普噻噸氯普噻噸氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式反式E型抗組胺型抗組胺(z n)順式順式Z型抗精神病型抗精神病NCH3賽庚啶賽庚啶u抗組胺活性比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)?？菇M胺活性比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)?？芍委熓n麻疹、濕疹、過(guò)敏性和接觸性可治療蕁麻疹、濕疹、過(guò)敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過(guò)敏性鼻炎、支氣管皮炎、皮膚瘙癢、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘等。哮喘等。 u有抗有抗5-羥色胺和抗膽堿作用，可抑制羥色胺和抗膽堿作用，可抑制醛固酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌醛固酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌(fnm)，故亦可用于治

20、療偏頭痛、腎上，故亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥第18頁(yè)/共37頁(yè)第十九頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪氯普噻噸氯普噻噸氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式反式E型抗組胺型抗組胺(z n)順式順式Z型抗精神病型抗精神病NCH3賽庚啶賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)NCH3OS酮替芬酮替芬u臨床上用其富馬酸鹽。臨床上用其富馬酸鹽。u既是既是H1受體拮抗劑

21、，受體拮抗劑，又是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，又是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強(qiáng)的抗過(guò)敏作用，具有很強(qiáng)的抗過(guò)敏作用，對(duì)內(nèi)源性及外源性哮喘有對(duì)內(nèi)源性及外源性哮喘有防治防治(fngzh)作用。作用。u有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜睡副作用。睡副作用。第19頁(yè)/共37頁(yè)第二十頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第第一代一代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪抗組胺抗組胺(z n)氯普噻噸氯普噻噸氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式反式E型抗組胺型抗組胺(z n)順式順式Z

22、型抗精神型抗精神病病NCH3賽庚啶賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)NCH3OS酮替芬酮替芬NNCH3u臨床上用其馬來(lái)酸鹽。臨床上用其馬來(lái)酸鹽。u其其H1受體拮抗作用是馬來(lái)酸氯受體拮抗作用是馬來(lái)酸氯苯那敏的苯那敏的3.4倍。倍。 阿扎他啶阿扎他啶第20頁(yè)/共37頁(yè)第二十一頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第第一代一代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪抗組胺抗組胺(z n)氯普噻噸氯普噻噸氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式反式E型抗組胺型抗組胺(z

23、n)順式順式Z型抗精神病型抗精神病NCH3賽庚啶賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)NCH3OS酮替芬酮替芬NNCH3 阿扎他啶阿扎他啶NNCOOC2H5Cl 氯雷他啶氯雷他啶u為強(qiáng)效及為強(qiáng)效及長(zhǎng)效長(zhǎng)效H1受體拮抗劑受體拮抗劑u選擇性地對(duì)抗外周選擇性地對(duì)抗外周H1受體，因而受體，因而對(duì)中樞神經(jīng)無(wú)抑制作用，為對(duì)中樞神經(jīng)無(wú)抑制作用，為非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。u臨床治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻臨床治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性皮膚病。疹及其他過(guò)敏性皮膚病。第21頁(yè)/共37頁(yè)第二十二頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受

24、體拮抗劑-第一第一代代19331933始始4 4、三環(huán)類三環(huán)類NSNCH3CH3CH3異丙嗪異丙嗪抗組胺抗組胺(z n)氯普噻噸氯普噻噸氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式反式E型抗組胺型抗組胺(z n)順式順式Z型抗精神型抗精神病病NCH3賽庚啶賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)NCH3OS酮替芬酮替芬NNCH3 阿扎他啶阿扎他啶NNCOOC2H5Cl 氯雷他啶氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶代謝代謝為為強(qiáng)效強(qiáng)效的抗組胺藥，對(duì)的抗組胺藥，對(duì)H1受體的受體的選擇性更好選擇性更好，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)成新的抗組胺藥，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)成新的抗組胺藥地地氯雷他定氯雷

25、他定第22頁(yè)/共37頁(yè)第二十三頁(yè)，共37頁(yè)。一、經(jīng)典一、經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑-第一代第一代19331933始始經(jīng)典經(jīng)典(jngdin)(jngdin)的的H1H1受體拮抗受體拮抗劑缺點(diǎn)：劑缺點(diǎn)：u均具有較高的脂溶性，易于通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)均具有較高的脂溶性，易于通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)生某些生某些CNS的抑制和鎮(zhèn)靜作用；的抑制和鎮(zhèn)靜作用；u對(duì)對(duì)H1受體的專一性不強(qiáng)，常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、受體的專一性不強(qiáng)，常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、抗膽堿、抗抗膽堿、抗5-HT、解痙、局麻、鎮(zhèn)痛、解痙、局麻、鎮(zhèn)痛(zhn tn)等作用，副等作用，副

26、作用多；作用多；u多數(shù)藥物的作用時(shí)間較短，需加大劑量使用，使其毒副作多數(shù)藥物的作用時(shí)間較短，需加大劑量使用，使其毒副作用更加明顯。用更加明顯。第23頁(yè)/共37頁(yè)第二十四頁(yè)，共37頁(yè)。二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第第二代二代80年代以后上市，又稱為第二代抗組胺藥。具有年代以后上市，又稱為第二代抗組胺藥。具有(jyu)H1受體選擇性高、無(wú)鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用受體選擇性高、無(wú)鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用分離等特點(diǎn)。分離等特點(diǎn)。 設(shè)計(jì)思想：限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)設(shè)計(jì)思想：限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體受體的選擇性的選擇性O(shè)HNHOC(CH3)3*特非那定特非那定心臟

27、心臟(xnzng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)撤市撤市u是在研究是在研究丁酰苯類抗精神病藥丁酰苯類抗精神病藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)物時(shí)發(fā)現(xiàn)的。的。u其抗組胺作用強(qiáng)，其抗組胺作用強(qiáng)，選擇性拮抗外周選擇性拮抗外周H1受受體體，幾乎沒(méi)有抗，幾乎沒(méi)有抗5-HT、抗、抗Ach、抗、抗Adr作作用或中樞神經(jīng)抑制作用。用或中樞神經(jīng)抑制作用。u臨床用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過(guò)臨床用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過(guò)敏性皮膚病，效果良好。敏性皮膚病，效果良好。FC(CH2)3ONR1R2第24頁(yè)/共37頁(yè)第二十五頁(yè)，共37頁(yè)。OHNOHOHNHCOOH非索那定二苯基-4-哌啶甲醇OHNHOC(CH3)3（有活性）（無(wú)活性）特非那定的代謝特非

28、那定的代謝(dixi)：二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第第二代二代特非那定特非那定u1996年在國(guó)外首次上市，是從年在國(guó)外首次上市，是從特非那定的代謝物特非那定的代謝物 中發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)(fxin)的。的。u為有效的非鎮(zhèn)靜為有效的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，受體拮抗劑，無(wú)中樞副作用，且無(wú)特非那定可無(wú)中樞副作用，且無(wú)特非那定可能出現(xiàn)的罕見(jiàn)的心血管毒性。能出現(xiàn)的罕見(jiàn)的心血管毒性。u第三代第三代H1受體拮抗劑受體拮抗劑 。第25頁(yè)/共37頁(yè)第二十六頁(yè)，共37頁(yè)。特非那定的改造特非那定的改造(gizo)：二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第第二代二代OHN

29、HOC(CH3)3*特非那定特非那定心臟心臟(xnzng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)撤市撤市OHNHOCH3COOHCH3代謝代謝非索那定非索那定NHOC(CH3)3*CHOu是將特非那定分子中二苯羥甲基替換為二苯甲氧基而是將特非那定分子中二苯羥甲基替換為二苯甲氧基而得到的生物電子等排體，得到的生物電子等排體，u比特非那定比特非那定更有效更有效，且作用，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。u可治療各種過(guò)敏性疾病。可治療各種過(guò)敏性疾病。依巴斯汀依巴斯汀第26頁(yè)/共37頁(yè)第二十七頁(yè)，共37頁(yè)。特非那定的改造特非那定的改造(gizo)：二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代OHN

30、HOC(CH3)3*特非那定特非那定心臟心臟(xnzng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)撤市撤市OHNHOCH3COOHCH3代謝代謝非索那定非索那定NHOC(CH3)3*CHO依巴斯汀依巴斯汀NCH3ONHNNFu為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的H1受體拮抗劑，受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特作用比撲爾敏和特非那定強(qiáng)，但選擇性不如特非那定。非那定強(qiáng)，但選擇性不如特非那定。u不易穿過(guò)血腦屏障，不易穿過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜和無(wú)抗膽堿作用的無(wú)中樞鎮(zhèn)靜和無(wú)抗膽堿作用的H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 u適用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻適用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過(guò)敏癥狀。疹和其它過(guò)敏癥狀。阿司咪唑

31、阿司咪唑已撤市，因不良反應(yīng)已撤市，因不良反應(yīng)第27頁(yè)/共37頁(yè)第二十八頁(yè)，共37頁(yè)。NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF諾阿司咪唑NCH3ONHNNF二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第第二代二代阿司咪唑阿司咪唑(m zu)的代謝的代謝代謝產(chǎn)物均有抗組胺作用，諾阿司咪唑?qū)Υx產(chǎn)物均有抗組胺作用，諾阿司咪唑?qū)1受體選擇性更受體選擇性更高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿司咪唑的高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿司咪唑的40倍，已開(kāi)發(fā)成新藥倍，已開(kāi)發(fā)成新藥(xn yo)上市。上市。阿司咪唑阿司咪唑第28頁(yè)/共37頁(yè)第二十九頁(yè)，共37頁(yè)。NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF諾阿司咪唑NCH

32、3ONHNNF二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代阿司咪唑阿司咪唑(m zu)NNNNCH2CH2OEtCH3HHHOOCCOOH.2富馬酸富馬酸依美斯汀依美斯汀 與阿司咪唑的苯并咪唑結(jié)構(gòu)與阿司咪唑的苯并咪唑結(jié)構(gòu)(jigu)類似，具較強(qiáng)的選擇性類似，具較強(qiáng)的選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性和競(jìng)爭(zhēng)性H1受體拮抗作用，起受體拮抗作用，起效快，抗膽堿和抗效快，抗膽堿和抗5-HT等中樞等中樞副作用較弱。副作用較弱。 第29頁(yè)/共37頁(yè)第三十頁(yè)，共37頁(yè)。NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF諾阿司咪唑NCH3ONHNNF二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑

33、第二第二代代阿司咪唑阿司咪唑(m zu)NNNNCH2CH2OEtCH3HHHOOCCOOH.2富馬酸富馬酸依美斯汀依美斯汀NNFNNCH3HNNO咪唑咪唑(m zu)斯汀斯汀強(qiáng)效、高度專一性強(qiáng)效、高度專一性地作用于地作用于H1受體受體第30頁(yè)/共37頁(yè)第三十一頁(yè)，共37頁(yè)。二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代FNHCOOHHCH3NC左卡巴斯汀左卡巴斯汀NBrCH3NHNHNONCH3替美斯汀替美斯汀NSNNNNH2美喹他嗪依匹斯汀三環(huán)類的非鎮(zhèn)靜三環(huán)類的非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受受體拮抗劑體拮抗劑第31頁(yè)/共37頁(yè)第三十二頁(yè)，共37頁(yè)。二、非鎮(zhèn)靜二、非鎮(zhèn)靜(zhnjng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代 第二代抗組胺藥在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著的優(yōu)點(diǎn)，第二代抗組胺藥在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著的優(yōu)點(diǎn)，但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性為明顯但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性為明顯(mngxin)(mngxin)，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程度，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程度的嗜睡副作用。的嗜睡副作用。第32頁(yè)/共37頁(yè)第三十三頁(yè)，共37頁(yè)。第三代第三代 H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑u優(yōu)點(diǎn)：對(duì)優(yōu)點(diǎn)：對(duì)H1