PharmacologyChapter顏光美藥理學(xué)抗心絞痛藥

1、Key conceptsAngina pectoris is characterized by chest pain caused by insufficient coronary blood flow to meet the oxygen demands of the myocardium. The hallmark symptom of angina is a sudden, severely pressing substernal pain radiating to the left arm. The imbalance between the oxygen demand and oxy

2、gen utilization may result from the obstruction of blood vessels caused by atherosclerotic lesions or from a spasm of the vascular smooth muscle. All the antianginal drugs exert their effects by decreasing the demand of O2 of the myocardium and/or increasing the supply of O2 to the ischemic region o

3、f myocardium through different mechanisms.In treating patients with stable angina, three classes of drugs (nitrates, -receptor blockers, and calcium channel blockers) are equally effective for relief of anginal symptoms.Variant angina (also called Prinzmetals angina) caused by spontaneous coronary s

4、pasm rather than by increases in myocardial O2 requirements, is able to be controlled by organic nitrates or calcium channel blockers, but -receptor blockers are contraindicated. Nitrates decrease coronary vasoconstriction or spasm and increase perfusion of the myocardium by relaxing coronary arteri

5、es. -receptor blockers decrease the O2 demands of the heart. Calcium channel blockers reduce cardiac contractility and cause vasodilatation.Nitrates are often used in combination with -receptor blockers in order to decrease adverse reactions and increase treatment efficacy.Key concepts 心絞痛類型 1 穩(wěn)定性心絞

6、痛 2 不穩(wěn)定性心絞痛 3 變異性心絞痛 藥物治療心絞痛的目的 1控制癥狀，心肌損害 2預(yù)防發(fā)作決定心肌供O2與需的因素O2心舒張期長短供O2需O2冠狀動脈灌注壓*心力冠狀動脈口徑心率 心室內(nèi)壓心室壁張力 心室容積側(cè)支循環(huán)每分鐘射血時間血管外壓力缺血性心臟病供O2+需O2，O2的供需失卻平衡 心絞痛或心肌梗死供O2 需O21冠狀動脈粥樣硬化,95% 心力2冠狀動脈痙攣 心率3冠狀動脈血栓形成 運動、情緒改變） 心絞痛 （1） 舒張冠狀動脈（2） 解除冠狀動脈痙攣（3） 心前后負(fù)荷心室舒張末期壓力 心內(nèi)膜下區(qū)血流（4） 心率冠狀動脈血流灌注時間（5） 抑制或消除血栓的生成抗 心肌缺血藥的抗心絞痛

7、機制：心肌供O2抗心絞痛藥物 1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油等。2.受體阻斷藥：如普萘洛爾等。3.鈣轉(zhuǎn)運阻斷藥：如硝苯吡啶、硫氮草酮、心可定等。一、硝酸酯和亞硝酸類硝酸甘油(Nitroglycerin) 藥理作用： 基本作用：直接松弛各種平滑肌。松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（g/kg.min-1）舒 張0.5V與大的冠狀動脈5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集 松弛血管機制：NitroglycerinSHNO或SNO（亞硝巰基）+鳥苷酸環(huán)化酶+抑血小板 Ca2+內(nèi)流 Ca2+外流 激活蛋白激酶 血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+ 血管舒張 CGMP 心室容

8、積 壁張1心肌耗O2 心室射血時間 力舒張阻力血管外周總阻力BP（較大劑量）舒張V回心血量心室舒張末期壓力 心室抗心絞痛機制：2舒張冠狀動脈,心肌供血供O2（1）選擇性舒張冠狀動脈輸送血管，并舒張狹窄血管，利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端舒張非缺血區(qū)輸送血管利于血徑側(cè)支分流向缺血區(qū)（2）心前負(fù)荷心室舒張末期壓力利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)（3）剌激側(cè)支血管的生成，舒張側(cè)支血管（4）心肌耗O2繼發(fā)非缺血區(qū)血管阻力，迫使血流從非缺血區(qū)流到缺血區(qū)（5）預(yù)防/逆轉(zhuǎn)冠狀動脈收縮和痙攣注意：血管舒張BP反射性興奮心臟心力、心率耗O2部份抵消其有益作用體內(nèi)過程：見附表，口服生物利用度僅8% 不宜口服給藥 應(yīng)用 1

9、各型心絞痛 速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作，運動耐量，改善缺血心電圖，運動時心律失常的發(fā)生一般舌下含0.30.6 mg或噴霧劑每次0.4 mg，必要時min再給一次 預(yù)防 貼膜片劑或其他長效硝酸酯類 心肌損傷，縮小梗死范圍急急性心肌梗死者需靜脈給Nitroglycerin的指征： 1 長時間或反復(fù)胸痛 2 BP高（150/100 mmHg） 3 左室功能不全 4 乳頭肌功能失調(diào)者急性心肌梗死 失效原因 1 產(chǎn)生耐受性：劑量 2 變質(zhì)失效：改用它藥 3 病情惡化：積極治療 4 用法不當(dāng)：含化劑不能PO、 PO劑不能含化 5 少部份患者（10%）無效 6 口腔黏膜干燥 7. 誤診 注意：

10、1置密閉棕色瓶，存效期6個月 2失效：（1）無療效 （2）無頭脹感 （3）舌下無麻剌感或燒灼感 3發(fā)作前數(shù)分鐘用藥效果最好 4患者取半臥位效果更佳（但可能頭暈） 5出現(xiàn)誘因應(yīng)預(yù)防給藥局 部全 身面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 誘發(fā)心絞痛頭暈、頭痛顱內(nèi)壓體位性BP暈厥眼內(nèi)壓（？） 不良反應(yīng)血管舒張所致不良反應(yīng) 長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥注意1飲酒或合用他舒張血管藥可加重不良反應(yīng)2長期應(yīng)用不應(yīng)突然停藥，應(yīng)逐步停禁忌證腦顱外傷、腦出血、嚴(yán)重貧血、低BP、低血容量、過敏眼內(nèi)壓（慎） 耐藥性 持續(xù)給藥2448 h即可產(chǎn)生耐藥性，僅發(fā)生在容量血管與阻力血管，大的輸送血管（心外膜冠A及分支）未出現(xiàn)，短時停

11、藥即可恢復(fù)短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥23次/天2周，療效不 1 血管平滑肌SH消耗過多 2 BP反射性引起交感N、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮水、鈉潴留 3 鳥苷酸環(huán)化酶活性 4 細(xì)胞外水分進(jìn)入血管腔 5 受體往下調(diào)節(jié)：高親和力受體A機制： 1 治療從小劑量開始 2采用間竭療法：間竭期1012 h/d 停藥時間安排在最少發(fā)作的白天（變異性）或晚上（穩(wěn)定性） 3補充SH供體：如N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸對策：4 避免大量、無間竭地使用緩釋劑5 聯(lián)合用藥：加用其他抗心肌缺血藥、卡托普利、利尿藥6 食用肉類、蛋白可提供豐富-SH基7 注意間竭療法的間竭期心絞痛可能加重對策：硝酸異山梨醇酯

12、（Isosorbide Dinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久 5-單硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate） 療效與硝酸異山梨醇酯相似二、受體阻斷藥普萘洛爾(Propranolol)作用 本藥主要通過阻滯過多的兒茶酚胺興奮受體，減慢心率，減弱收縮力，從而減少心作功和心耗氧達(dá)到抗心絞痛作用。 受體阻斷藥抑制心收縮力，使心室容積增大，射血時間延長，從而增加心肌耗氧量。這是不利的方面，但綜合作用是有利因素占優(yōu)勢。普萘洛爾(Propranolol) 用途 抗心絞痛、降血壓、抗心律失常、抗甲亢（一藥多效。硝酸甘油和受體阻斷藥合用抗心絞痛優(yōu)點！）。不良反應(yīng) 心動過緩

13、、低血壓及誘發(fā)或加重心力衰竭。對心傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘一般禁用。三、鈣拮抗藥常用藥物：硝苯地平（Nifedipine 心痛定）維拉帕米（Kdrapamil 異搏定）地爾硫（Diltiazem）抗心絞痛作用： 阻斷L型電壓依賴性鈣通道引起下述效應(yīng)：1.舒張外周阻力血管心臟后負(fù)荷心 室壁張力與心室射血時間。硝苯吡啶作用 最強2.抑制心臟收縮性、心率心肌耗O2， 硝苯地平無此作用3.舒張冠狀動脈心肌供O2應(yīng)用：1.抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異型心絞痛療效尤佳（首選）2.急性心肌梗死：用地爾硫，可縮小梗死范圍，死亡率 注意：硝苯地平可致反射性心臟興奮,治療心絞痛時，應(yīng)與受體阻斷藥合用小結(jié)硝酸甘油

14、受體阻斷藥 鈣轉(zhuǎn)運阻斷藥擴張全身血管阻斷受體阻斷鈣通道回心血量回心血量回心血量心室壁張力心室壁張力心室壁張力擴張冠狀動脈冠狀阻力擴張冠脈心率心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量四、抗心絞痛藥的合并應(yīng)用 原則上用一種藥物控制心絞痛，但如效果欠佳者應(yīng)合并用藥 由于不同類型藥物的作用機制不同，合并用藥可療效，互相抵消不良反應(yīng)。問題1. 硝酸甘油抗心絞痛機制是什么?它有哪些不良反應(yīng)?2. 受體阻斷藥抗心絞痛機制是什么?3. 硝酸甘油與普萘洛爾合用于治療心絞痛有何優(yōu)點?為什么?（從其作用原理解釋合用療效，不良影響互相抵消）第 26 章學(xué)習(xí)結(jié)束下一章主菜單前一章 心絞痛 抗心絞痛藥物 1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油等。2.受體阻斷藥：如普萘洛爾等。3.鈣轉(zhuǎn)運阻斷藥：如硝苯吡啶、硫氮草酮、心可定等。一、硝酸酯和亞硝酸類硝酸甘油(Nitroglycerin) 藥理作用： 基本作用：直接松