彌散性血管內(nèi)凝血1

1、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）綜述 彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, 簡(jiǎn) 稱 DIC）是許多疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的一種復(fù)雜的臨床綜合征。其發(fā) 生是由于某些致病因素如細(xì)菌、毒素、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、休克、溶血、 癌轉(zhuǎn)移等，進(jìn)入血循環(huán)，作用于凝血系統(tǒng)，使其激活，隨之在微血 管內(nèi)發(fā)生血小板聚集及纖維蛋白血栓形成，導(dǎo)致血小板數(shù)減少及凝 血因子消耗而發(fā)生出血癥狀。并由于微循環(huán)障礙而出現(xiàn)血壓下降、 溶 血及微血管栓塞癥狀。所以說(shuō) D IC 是一種彌散性而又隱匿于微血管 內(nèi)血液凝固現(xiàn)象。不是系統(tǒng)的獨(dú)立疾病，而是許多疾病發(fā)展過(guò)程中的 臨床綜合征。使原發(fā)病向

2、惡化方向發(fā)展。多數(shù)發(fā)病突然、進(jìn)展快、預(yù) 后兇險(xiǎn)，造成了臟器損傷，可因重要臟器廣泛出血或血栓形成而危 及生命1,2。所以說(shuō) DIC 是急癥，要求醫(yī)務(wù)人員要早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)診 斷，有效治療及搶救。 1 DIC1 DIC 病因及發(fā)病機(jī)制 1.1 病因 DIC的發(fā)病因素很復(fù)雜，幾乎遍及臨床各科，其中以感染性疾病、 嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡性腫瘤以及病理產(chǎn)科為最常見(jiàn) ，約占 DIC 發(fā)病總數(shù)的 80%-90%。近年來(lái)，醫(yī)源性 DIC 日益引起重視，國(guó)外學(xué)者已將其列為 DIC的重要類型之一。醫(yī)源性 DIC 包括由藥物、大型手術(shù)、腫瘤治 療及醫(yī)療過(guò)程中的意外等因素。促使 DIC 的發(fā)生、發(fā)展的因素主要 包括:單核-巨噬細(xì)

3、胞系統(tǒng)受抑（見(jiàn)于重癥肝炎、脾切除、連續(xù)大量使用 皮質(zhì)激素）;纖溶系統(tǒng)活性降低（主要見(jiàn)于抗纖溶藥物使用不當(dāng)或過(guò)量）; 妊娠等高凝狀態(tài)；可致 DIC “啟動(dòng)闌”下降的因素（如缺氧、酸中毒、 血流淤滯、脫水、休克）等。 1.2 發(fā)病機(jī)制 DIC 并非是一種獨(dú)立的疾病，而是多種基礎(chǔ)疾病病理過(guò)程中的一個(gè) 環(huán)節(jié)。不同疾病的DIC發(fā)病機(jī)制雖不相同，但一般認(rèn)為是在內(nèi)毒素、 革蘭陽(yáng)性細(xì)菌感染、抗原抗體復(fù)合物、血管炎病變等致病因素作用下, 激活機(jī)體單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)釋放組織因子 （TF） ，啟 動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)；內(nèi)皮細(xì)胞受損后，由活性因子血啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系 統(tǒng);抗凝調(diào)節(jié)系統(tǒng) （抗凝血酶、蛋白 C

4、系統(tǒng)及組織因子途徑抑制物） 的某 種缺陷，三者共同作用導(dǎo)致凝血功能失衡，凝血酶過(guò)度形成，從而在毛 細(xì)血管和小血管內(nèi)形成廣泛的微血栓。若同時(shí)存在纖溶系統(tǒng)的某種缺 陷，將進(jìn)一步導(dǎo)致廣泛的血管內(nèi)纖維蛋白沉積。與此同時(shí) ，凝血過(guò)程消 耗大量的凝血因子（包括纖維蛋白原）和血小板，并激活纖維蛋白溶解 系統(tǒng)，引起繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)，從而導(dǎo)致廣泛出血、微循環(huán)障礙 和休克等一系列臨床表現(xiàn)。近年來(lái)特別強(qiáng)調(diào)TF在發(fā)病中的主導(dǎo)作用, 其次是血小板活化在DIC發(fā)生中的作用，另外就是一些炎性細(xì)胞因子 的作用，主要包括：白介素 1 及 6（IL 一 l,IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 2 DIC的癥狀及其特點(diǎn)

5、除原發(fā)病癥狀外，DIC 有四組癥狀： （1）低血壓或休克：低血壓常呈頑固性，補(bǔ)充血容量及升壓藥治療， 效果不顯著。 產(chǎn)生原因 I 纖維蛋白在血管內(nèi)廣泛沉著，導(dǎo)致微循環(huán)障礙.II 回心血量下 降，心搏出量減少，致動(dòng)脈血壓下降。m 因子 xn a 作用，可使激 膚釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧つw釋放酶，后者可使小動(dòng)脈舒張而致低血壓。同 時(shí)可激活補(bǔ)體，也可使小動(dòng)脈舒張，而致低血壓。IV 由于乏氧酸中 毒，可使毛細(xì)血管損傷，血流更加緩慢，而加重休克。v 凝血酶作 用于纖維蛋白原產(chǎn)生膚 A 和膚 B ,可使靜脈收縮。VI FDP 可使毛細(xì) 血管通透性增高。 (2) 出血 癥狀特點(diǎn)，首先針刺部位出血 r 多部位皮膚粘膜

6、出血 r 內(nèi)臟出血 ， 子宮出血。止血藥物療效差，輸血反加重出血。 出血原因 I 血小板數(shù)及凝血因子被消耗，致凝血機(jī)制障礙。II 繼發(fā)性纖溶活 力上升，不易形成凝塊。m FDP 具有抗凝作用。IV 由于血小板數(shù)減 少及 FDP作用，可致毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)。 (3) 血栓栓塞癥狀：在微血管內(nèi)形成纖維蛋白血栓,致使組織乏氧, 代謝能力下降，甚至產(chǎn)生壞死或臟器功能低下。由于栓塞臟器不同， 臨床癥狀也不一。如消化道栓塞可有惡心，嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。 肺栓塞可有氣短、紫甜、咯血等癥狀。腦栓塞可有神志模糊、嗜睡、 昏迷、抽搐、驚厥、癱瘓等癥狀。肝栓塞可有黃疽、肝臟腫大、肝功 障礙等癥狀。腎臟栓塞可有少

7、尿、無(wú)尿、蛋白尿、血尿等癥狀。 總之，出現(xiàn)與原發(fā)病無(wú)關(guān)的各種癥狀。 (4) 溶血 溶血的原因是由于纖維蛋白血栓沉著于血管腔內(nèi)，使管 腔變窄，當(dāng)紅細(xì)胞通過(guò)時(shí)易受阻變形或破壞所致。溶血輕者只在顯微 鏡下可見(jiàn)到紅細(xì)胞呈刺狀、三角形、球形、不完整形或紅細(xì)胞碎片。 溶血重者可出現(xiàn)黃疽、血紅蛋白尿、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。 3 3 DIC 臨床分型 由于 DI C 的四組癥狀不一定同時(shí)出現(xiàn)，主要決定于促凝物質(zhì)的性 質(zhì)、入血量、入血速度及病人狀態(tài)，所以臨床表現(xiàn)輕重不一，大致可 分三型。 （1） 急性型 DIC 多見(jiàn)于廣泛外傷、大手術(shù)、擠壓綜合癥、羊水栓塞、 前置胎盤(pán)、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等。以組織損傷為主，數(shù)小時(shí)至

8、 1-2 天，可出現(xiàn)典型的大出血、頑固性休克等典型癥狀，病性兇險(xiǎn)，死亡 率高。但如能及時(shí)解除病原，好轉(zhuǎn)也快。 （2） 亞急性型 DIC 多見(jiàn)于急性早幼粒細(xì)胞白血病 （M3） 、癌轉(zhuǎn)移、死 胎滯留、歷經(jīng)數(shù)日至數(shù)周，病情緩和，常無(wú)休克或不重，病程長(zhǎng)，治 療緩慢。由于原發(fā)病不同，預(yù)后欠佳。 （3） 慢性型 DIC 臨床較少見(jiàn)，可見(jiàn)于血管瘤、狼瘡、卵巢腫瘤、慢性 肝病、妊娠中毒癥等。歷時(shí)數(shù)月，常以高凝狀態(tài)為主，出血癥狀不重 或無(wú)出血，常常只見(jiàn)化驗(yàn)結(jié)果有變落 4 4 DICDIC 診斷 2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)3DIC按病理過(guò)程分 I 型（血栓形成和繼發(fā)纖溶）、n 型（只 有血栓形成）及 HI 型（只有纖溶）;

9、按臨床經(jīng)過(guò)又分急性和慢性二型。DIC 診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。 一般診斷標(biāo)準(zhǔn)： 存在易于引起DIC的基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大 型手術(shù)及創(chuàng)傷等。 (2) 有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：多發(fā)性出血傾向；不能以原發(fā)病解釋的 微循環(huán)衰竭或休克；多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、皮下粘膜 栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全 ；抗凝治療有效。 (3) 實(shí)驗(yàn)室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)有以下 3 項(xiàng)以上異常):血小板低于 100X 109/L 或進(jìn)行性下降；纖維蛋白原(Fbg)1.5g/L 或呈進(jìn)行性下降， 或4.0g/ L;魚(yú)精蛋白副凝試驗(yàn)(3P)陽(yáng)性或纖維蛋白降解產(chǎn)物 (FD

10、P)20mg/L 或 D-二聚體水平升高(陽(yáng)性);凝血酶原時(shí)間(PT)縮短 或延長(zhǎng) 3s 以上或呈動(dòng)態(tài)變化或活化部分凝血活酶時(shí)間 (aPTT延長(zhǎng) 10s 以上;疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子皿活性(W:c) 及凝血、纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物測(cè)定。 基層醫(yī)院 DIC 實(shí)驗(yàn)室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)有以下 3 項(xiàng)以上異常):血小 板100X 109/L 或呈進(jìn)行性下降；血漿 Fbg 含量1.5g/L,或進(jìn)行性下 降;3P試驗(yàn)陽(yáng)性或血漿 FDP20mg/L;盯縮短或延長(zhǎng) 3s 以上或呈動(dòng)態(tài)性 變化;外周血破碎紅細(xì)胞比例10%;血沉低于 10mm/h。 5 DIC5 DIC 治療及注意事項(xiàng)3,

11、6 5.1 治療原發(fā)病和消除誘因 (l) 治療原發(fā)病:原發(fā)病的治療是阻斷 DIC 病理過(guò)程的最關(guān)鍵措施。 如嚴(yán)重感染時(shí)首先抗炎癥治療，休克患者必須抗休克處理等。實(shí)踐表 明，凡是病因能迅速去除或控制的 DIC 患者,其預(yù)后較好。(2)消除誘因: 積極消除各種誘因，如糾正酸中毒、改善缺氧、保護(hù)和恢復(fù)單核 -巨噬 細(xì)胞系統(tǒng)功能，可以預(yù)防或阻止 DIC 的發(fā)生、發(fā)展，為人體正常凝血- 抗凝、凝血-纖溶平衡的恢復(fù)創(chuàng)造條件。 5.2 抗凝治療 抗凝治療是阻斷 DIC 病理過(guò)程最重要的措施之一，其目 的在于抑制廣泛性毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成的病理過(guò)程 ，防止血小板和 各種凝血因子進(jìn)一步消耗，為恢復(fù)其正常血漿水平

12、，重建正常凝血與抗 凝平衡創(chuàng)造條件。常用藥物如下： 肝素類藥物：肝素類藥物是最主要的抗凝治療藥物。目前，臨床上使 用的肝素分為沿用已久的標(biāo)準(zhǔn)肝素亦稱 “普通肝素”和近年由酶解法 等獲得的低分子量肝素。低分子量肝素(LMWH)為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂 解或分離出的低分子碎片，分子量在 3-6ku 之間,近年被廣泛應(yīng)用于臨 床，有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素之趨勢(shì)。但有學(xué)者認(rèn)為在急性 DIC 時(shí),LMWH 不能 替代普通肝素。無(wú)論是普通肝素還是 LMWH,使用時(shí)要注意血凝監(jiān)測(cè)。 用法:普通肝素每日l(shuí)00mg 為宜，確切劑量應(yīng)根據(jù)病情而定。LMWH 可每日 50u/kg,分 2次皮下注射 用藥間隔時(shí)間 8-12h 療程

13、58d。 (2) 抗凝血酶(AT):藥用 AT 目前主要來(lái)白血漿濃縮物。常用用量為首劑 120250u/ kg -d-1以維持 AT活性至 80% 160%為度。AT 血中半 衰期長(zhǎng)達(dá) 50h 以上，因此一般每日用藥 1 次即已足夠，療程 57d。 (3) 活化蛋白 C(APC):APC 可以抑制病理凝血反應(yīng)，防止血栓形成(抑制 因子V、皿功能),且增強(qiáng)纖溶活性。使用方法:1218m歲kg - h-1或24 -30mg/ kg h-1,持續(xù)靜滴 4d。適用于 I 和 n 型 DIC,但活動(dòng)性臟器出 血及血小板低于 30 X 109/L 時(shí)禁用。 (4) 水蛙素:目前使用的主要為基因重組水蛙素

14、，該制劑為強(qiáng)力凝血酶 抑制劑。其作用不依賴 AT,抗原性弱，少有過(guò)敏反應(yīng)，不與血小板結(jié)合， 極少導(dǎo)致血小板減少，且生物學(xué)穩(wěn)定性好，不受體內(nèi)其他因素影響，以 原型從腎臟排出，毒性低等是其優(yōu)。水蛙素主要用于急性 DIC,特別是 其早期，或用于血栓形成為主型 DIC 患者。用法:0.005mg/kg h-1,持 續(xù)靜脈滴注療程 48d。 (5) 其他抗凝新藥： DX90650:為特異性因子 Xa 抑制物。動(dòng)物試驗(yàn)表明，對(duì)內(nèi)毒素誘發(fā) DIC有防治作用。參考劑量：10l00mg/kg,口服，每日 23 次。單磷 脂A(MLA):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MLA 可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā) DIC 的發(fā)生率 及嚴(yán)重程 度

15、。 參 考 劑 量 5mg/kg, 靜 脈 滴 注 l 一 2 次 /d 。 Nafmestat Mesilate(NM):為人工合成的蛋白酶抑制劑，主要作用為降低因子 Vlla 活性，抑制因子 Xa 活化。 5.3 替代治療對(duì) DIC 患者在充分抗凝治療的基礎(chǔ)上，可及時(shí)補(bǔ)充血小板 和凝血因子等替代治療。 新鮮血漿:新鮮血漿含有多種凝血因子，是 DIC 患者較理想的凝血因 子和血小板的補(bǔ)充制劑。血漿輸人還有助于糾正休克和微循環(huán)。一次 輸人1000ml 新鮮血漿，可使血小板升至約 50 x l09/L,因子皿濃度由 20%提高至100%,纖維蛋白原提高至 1.0g/L 以上。 Fbg:適用于急性

16、 DIC 有明顯低 Fbg 血癥或出血極為嚴(yán)重者。首劑 24g,靜脈滴注，以后根據(jù)血漿Fbg含量而補(bǔ)充，以使血漿 Fbg含量達(dá)到 1.0g/L以上為度。由于 Fbg 半衰期達(dá) 96144h,在 Fbg 血漿濃度恢復(fù) 到 1.0g/ L以上或無(wú)明顯纖溶亢進(jìn)的患者,24h 后一般不需要重復(fù)使 用。 （3） 血小板懸液：對(duì)血小板計(jì)數(shù)低于 20 X 109/L，疑有顱內(nèi)出血或臨床有 廣泛而嚴(yán)重的臟器出血的 DIC 患者，需緊急輸人血小板懸液。血小板 輸注要求足量，首次用量至少在 4u以上 （每400ml新鮮全血所分離出的 血小板為 lu）。欲使血小板達(dá)到有效止血水平,24h 用量最好在 10u 以 上

17、。 （4） 其他凝血因子制劑：凝血酶原復(fù)合物 （PCC） :劑量為 2040u/kg, 每次以 5%葡萄糖液 50ml 稀釋,要求在 30min 內(nèi)靜脈滴注完畢。每日 12次；因子皿濃縮劑：劑量為每次 2040u/kg,使用時(shí)以緩沖液稀 釋,20min 內(nèi)靜脈輸注完畢,1 次/ d;維生素 K:在急性 DIC 時(shí)的應(yīng)用 價(jià)值有限，但是在亞急性和慢性型DIC患者，作為一種輔助性凝血因子 補(bǔ)充劑仍有一定價(jià)值。 5.4 纖溶抑制物在 DIC 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)證實(shí)有明顯繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，可以使 用纖溶抑制物。主要制劑有： 氨基己酸 （EACA） : 一般用注射劑，每次 410g,以 5%葡萄糖或生理鹽 水10

18、0ml稀釋，維持劑量1g/h。本品快速靜脈注射可引起血壓下降， 休克者慎用。 （2） 氨甲苯酸 （抗血纖溶芳酸，PAMBA） :每次200500mg加于葡萄糖液 20ml中，靜脈注射，每日 1 一 2 次,或加于液體靜脈滴注，每小時(shí)維持量 100mg。 （3）氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）:DIC 時(shí)多用注射劑。用量為氨基己酸的 1/10,l2 次/d,或靜脈滴注，每小時(shí)維持量 0.1g。 (4) 抑膚酶:抑膚酶系兼有抑制纖溶酶和因子 X 等激活的作用，呈纖溶、 凝血雙相阻斷。常用劑量每日 810 萬(wàn) u,分 23 次使用，或首劑 5 萬(wàn) u, 隨后 1 萬(wàn) u/h,緩慢靜脈注射。 5.5 溶栓治療 溶栓治療用于 DIC 的治療尚在試驗(yàn)探索階段。適用于 血栓形成為主型 DIC,經(jīng)前述治療未能有效糾正者；以及 DIC 后期，凝血 和纖溶過(guò)程已基本終止，而臟器功能恢復(fù)緩慢或欠佳者；有明顯血栓栓 塞臨床表現(xiàn)者。 尿激酶(UK):因本藥不具纖維蛋白選擇性，注人體內(nèi)可致全身性纖溶 激活和纖維蛋白原降解。首劑 4000u/kg,靜脈注射，隨之以 4000u/h, 持續(xù)滴注，可持續(xù)用藥 35d。 (2) 單鏈尿激酶(scu-PA):亦稱“前尿激酶”，激活纖溶作用依賴于纖維 蛋白的存在，特異性較強(qiáng)，療效較強(qiáng)而致纖溶亢進(jìn)作用較弱。劑量和用 法:80mg 加人 5%10%葡萄糖內(nèi)靜脈滴注