Pharmacology Chapter 21顏光美藥理學(xué) 鈣道阻滯藥

1、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院汪武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院汪 暉暉 ca+na+ca+ca+na+ca+ca+vocca+rocca+na+ca+線粒體線粒體srca+ca+atpcaca2+2+ 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。定中，起極為重要的作用。一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義(一一) 細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)（二）鈣離子的病理生理意義（二）鈣離子的病理生理意義 鈣離子鈣離子 在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 鈣超載鈣超載 (calci

2、um overload) 在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義。在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義。二、鈣通道的類型及分子結(jié)構(gòu)二、鈣通道的類型及分子結(jié)構(gòu)1. 電壓依賴性鈣通道（電壓依賴性鈣通道（vdc）l型鈣通道型鈣通道（long-lasting calcium channel） 最具藥理學(xué)意義最具藥理學(xué)意義 t型鈣通道型鈣通道（transient calcium channel）n型鈣通道型鈣通道（neuronal calcium channel） l型鈣通道型鈣通道 1（175 kda） 2（143 kda） （ 54 kda） （ 30 kda） （ 27 kda）

3、主要功能單位主要功能單位 協(xié)同或調(diào)控協(xié)同或調(diào)控 1 1亞單位功能亞單位功能i 亞區(qū)亞區(qū) ii 亞區(qū)亞區(qū) iii 亞區(qū)亞區(qū) iv 亞區(qū)亞區(qū) 2. 受體調(diào)控性鈣通道（受體調(diào)控性鈣通道（roc） roc與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動劑與與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動劑與受體結(jié)合后可使受體結(jié)合后可使roc直接開放。直接開放。 roc廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、收縮、no釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對roc的阻滯作用較弱。的阻滯作用較弱。 三、鈣通道阻

4、滯藥分類三、鈣通道阻滯藥分類 who分類分類(1987年年) 1. 選擇性鈣通道阻滯藥選擇性鈣通道阻滯藥 i 類類苯烷胺類苯烷胺類(phenylalkylamines, paas) 如：如： 維拉帕米維拉帕米(verapamil) 加洛帕米加洛帕米(gallopamil) 噻帕米噻帕米(tiapamil) ii 類類 二氫吡啶類二氫吡啶類(dihydropyridines, dhps) 如：如：硝苯地平硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平尼卡地平(nicardipine) 尼群地平尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平尼莫地平(nimod

5、ipine) iii 類類 地爾硫地爾硫類類(benzothiazepines, btzs) 如：如： 地爾硫地爾硫 (diltiazem) 克侖硫克侖硫 (clentiazem) 二氯夫利二氯夫利(diclofurine) 2. 非選擇性鈣拮抗藥非選擇性鈣拮抗藥 iv 類類 氟桂利嗪類氟桂利嗪類 如：氟桂利嗪如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪利多氟嗪(lidoflazine) v 類類 普尼拉明類普尼拉明類 如：普尼拉明如：普尼拉明(prenylamine) vi 類類 其他類其他類 如：如：哌克昔林哌克昔林(perhexiline)一、

6、作用機(jī)制一、作用機(jī)制 (一一) 與鈣通道的結(jié)合方式與鈣通道的結(jié)合方式電壓依賴性鈣通道受電電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)：表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)： 開放態(tài)開放態(tài) (o) 失活態(tài)失活態(tài) (i ) 靜息態(tài)靜息態(tài) (r) 鈣通道阻滯藥與開放態(tài)鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。l 型鈣通道型鈣通道 1亞亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn) 。（二

7、）鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)（二）鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn) 1. 電壓依賴性電壓依賴性 膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。 2. 頻率依賴性頻率依賴性 苯烷胺類和地爾硫苯烷胺類和地爾硫類藥物作用于開放態(tài)的鈣通道，類藥物作用于開放態(tài)的鈣通道，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。越多，對通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。二、藥理作用二、藥理作用 (一一) 對心肌的作用對心肌的作用 1. 負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用(negative inotropic action) 2. 負(fù)

8、性頻率負(fù)性頻率(negative chronotropic action) 負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dromotropic action)3. 保護(hù)缺血心肌作用保護(hù)缺血心肌作用 阻止阻止ca2+內(nèi)流，防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，減少內(nèi)流，防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，減少atp消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。4. 抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用 抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。其負(fù)性肌力作用可改善心室充盈，增加冠狀動脈儲備，其負(fù)性肌力作用可改善心室充盈

9、，增加冠狀動脈儲備，減少室性心律失常的發(fā)生率，維持左室泵功能。減少室性心律失常的發(fā)生率，維持左室泵功能。 (二二) 對平滑肌的作用對平滑肌的作用 1. 血管平滑肌血管平滑肌 明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改 善心絞痛的癥狀。對靜脈血管、前負(fù)荷無明顯影響。善心絞痛的癥狀。對靜脈血管、前負(fù)荷無明顯影響。 2. 其他平滑肌其他平滑肌 對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。(三三) 對動脈粥樣硬化的作用對動脈粥樣硬化的

10、作用 減輕減輕ca2+超載引起的動脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動脈超載引起的動脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過氧化，保基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。drugsvasodilation (coronary flow)suppression of cardiac contractilitysuppression ofautomaticity (sa node)suppression ofconduction (av node)verapamil+diltiazem+nifedipine+ nicardipine+ t

11、he relative effects are from no effect ( ) to most prominent (+). tab 21-1. effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.(四四) 對紅細(xì)胞和血小板的作用對紅細(xì)胞和血小板的作用 1. 對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用 抑制抑制ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)ca2+濃濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。 2. 對血小板活化的抑制作用對血小板

12、活化的抑制作用 抑制抑制ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。(五五) 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 通過阻滯通過阻滯ca2+內(nèi)流而減少胞內(nèi)內(nèi)流而減少胞內(nèi)ca2+含量，抑制腺細(xì)胞的含量，抑制腺細(xì)胞的興奮興奮-分泌偶聯(lián)過程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。分泌偶聯(lián)過程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。 (六六) 對腎臟的作用對腎臟的作用 擴(kuò)張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，增加擴(kuò)張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收

13、，腎血流量及腎小球?yàn)V過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。因而有不同程度的排鈉利尿作用。 抑制腎臟肥厚特別是腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán)。抑制腎臟肥厚特別是腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán)。 三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用(一一) 心血管系統(tǒng)疾病心血管系統(tǒng)疾病 1. 防治心絞痛防治心絞痛 變異型心絞痛變異型心絞痛(variant angina) 擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。 勞累型心絞痛勞累型心絞痛(exertional angina)或穩(wěn)定型心絞痛或穩(wěn)定型心絞痛 與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。與增加冠狀動

14、脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。 不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina) 2. 2. 治療心律失常治療心律失常 對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效。良效。3. 3. 抗高血壓抗高血壓 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氫吡啶類藥二氫吡啶類藥nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴(kuò)張等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓。外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓。 verapamil 和和 diltiazem可用于輕、中度高血壓?？捎糜谳p、中度高

15、血壓。 擴(kuò)血管作用強(qiáng)度依次為擴(kuò)血管作用強(qiáng)度依次為nifedipine verapamil diltiazem 4. 4. 治療心肌梗死治療心肌梗死 對于心電圖顯示的無對于心電圖顯示的無q波的心肌梗死，且波的心肌梗死，且 受體阻斷藥禁受體阻斷藥禁用時，早期使用用時，早期使用diltiazem 和和verapamil，可顯著減少再次，可顯著減少再次心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率。心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率。5. 5. 治療充血性心力衰竭治療充血性心力衰竭 當(dāng)充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時，可應(yīng)用鈣通當(dāng)充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時，可應(yīng)用鈣通道阻滯藥。對心室舒張功能障礙型心

16、力衰竭的療效尤佳。道阻滯藥。對心室舒張功能障礙型心力衰竭的療效尤佳。 6. 治療肥厚型心肌病治療肥厚型心肌病 可減輕高血壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)?？蓽p輕高血壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)。 verapamil可改善運(yùn)動耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，可改善運(yùn)動耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，減輕左室流出道狹窄。但因其輕度減輕心臟后負(fù)荷，可減輕左室流出道狹窄。但因其輕度減輕心臟后負(fù)荷，可使左室腔與流出道間壓力梯度增高，不宜用于梗阻型心使左室腔與流出道間壓力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治療。肌病的治療。 7. 抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化 防止新的血管損傷形成，延緩動脈粥樣硬

17、化的發(fā)展。防止新的血管損傷形成，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。(二二) 其他系統(tǒng)疾病其他系統(tǒng)疾病 1. 腦血管疾病腦血管疾病 預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣 治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等 防治偏頭痛防治偏頭痛 2. 周圍血管性疾病周圍血管性疾病 雷諾病雷諾病(raynauds disease)3. 呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病 原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥 支氣管哮喘尤運(yùn)動性哮喘支氣管哮喘尤運(yùn)動性哮喘 4. 其他其他 防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等

18、本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高。血漿蛋白結(jié)合率但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高。血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，t1/2相差較相差較大大(1.364 h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。 tab. 21-3. pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.parametersverapamildiltiazemn

19、ifedipinenitrendipinefelodipineamlodipineabsorption (%)909090909595bioavailability (%)10 204540 7060 701535 50proteins binding (%)908590989997.5t h e r a p e u t i c p l a s m a concentration (ng/ml)30 30050 20025 10010 405 402 12volume of distribution (l/kg)6.15.31.32.04 1021peak time (h) 3 50.51 2

20、7 83 146 12elimination half-lives (h)8556 1512 1535 45plasma clearance (l/h)584932487228active metabolite norverapamildesacetyldiltiazemnonenonenonenonemetabolite activity (% of parent drug)20 30%40 50%0000renal excretion (%)703090457060tab 21-3. pharmacokinetic parameters of common calcium antagoni

21、sts. 常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見。胃腸道反應(yīng)有惡心、食管反流、吡啶類藥物中更為多見。胃腸道反應(yīng)有惡心、食管反流、嘔吐。嘔吐。verapamil還可引起便秘，長期治療偶牙齦增生。還可引起便秘，長期治療偶牙齦增生。 嚴(yán)重的不良反應(yīng)如低血壓。在左室收縮功能降低患嚴(yán)重的不良反應(yīng)如低血壓。在左室收縮功能降低患者，可加重心力衰竭；在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者，會導(dǎo)者，可加重心力衰竭；在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者，會導(dǎo)致心動過緩或心臟停搏。多發(fā)生在服用致心動過緩或心臟停搏。多發(fā)生在服用verapamil和和diltiazem的患者。的

22、患者。 基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導(dǎo)（如室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導(dǎo)（如wolff-parkinson-white綜合征）、逆行性折返型心律失常、心綜合征）、逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動過速和復(fù)合性心動過速患者禁用。二氫房纖顫、室性心動過速和復(fù)合性心動過速患者禁用。二氫吡啶類藥物禁用于嚴(yán)重動脈粥樣硬化患者。吡啶類藥物禁用于嚴(yán)重動脈粥樣硬化患者?！舅幚碜饔谩舅幚碜饔谩?1. 對心臟的作用對心臟的作用 降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，對心臟的負(fù)性肌力作降低竇房結(jié)自律性，減慢

23、房室結(jié)傳導(dǎo)，對心臟的負(fù)性肌力作用強(qiáng)。對心臟的抑制作用較用強(qiáng)。對心臟的抑制作用較diltiazem和和nifedipine明顯。明顯。 2. 對血管的作用對血管的作用 舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。ch2ch2ch2ch2nooch3cch3ch3ooch2h3cchcnch3h3cch3【體內(nèi)過程【體內(nèi)過程】 口服吸收完全，

24、但生物利用度低口服吸收完全，但生物利用度低(10%20%)。 口服后口服后2 h 發(fā)揮作用，發(fā)揮作用，5 h 達(dá)高峰。靜脈注射后，降壓作達(dá)高峰。靜脈注射后，降壓作用在用在 5 min 達(dá)高峰，而負(fù)性傳導(dǎo)作用達(dá)高峰，而負(fù)性傳導(dǎo)作用10 20 min達(dá)高峰。達(dá)高峰。 主要經(jīng)肝代謝生成去甲維拉帕米，后者擴(kuò)血管作用為主要經(jīng)肝代謝生成去甲維拉帕米，后者擴(kuò)血管作用為verapamil的的20%。代謝物。代謝物70%以上經(jīng)腎臟排出，以上經(jīng)腎臟排出，15%經(jīng)經(jīng)腸道排出，僅腸道排出，僅3% 4%以原形從腎臟排出。嚴(yán)重腎衰竭以原形從腎臟排出。嚴(yán)重腎衰竭情況下應(yīng)減量使用。情況下應(yīng)減量使用?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 (

25、1) 室上性心動過速（首選藥）室上性心動過速（首選藥） (2) 心房撲動及心房顫動心房撲動及心房顫動 (3) 勞累型心絞痛及變異型心絞痛勞累型心絞痛及變異型心絞痛 (4) 輕、中、重度高血壓輕、中、重度高血壓 (5) 肥厚型心肌病肥厚型心肌病【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】 常見便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見。常見便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見。 靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴(yán)重者可致室性停搏。在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴(yán)重者可致室性停搏。 病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動過緩、洋地黃中毒、病竇綜

26、合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用。低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩舅幬锵嗷プ饔谩?與與受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博。受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博。 可減少可減少digoxin、quinidine和和cyclosporine清除率，增加后清除率，增加后者毒性。者毒性。 phenobarbital 能加速能加速verapamil 代謝，降低其療效。代謝，降低其療效。 【藥理作用【藥理作用】 1. 對血管的作用對血管的作用 擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)10倍。倍。 選擇性擴(kuò)張阻力血管，對高血壓

27、患者血壓降低更顯著。選擇性擴(kuò)張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著。 明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。流量。 2. 對心臟的作用對心臟的作用 對離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。對離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。 全身給藥時，由于擴(kuò)血管作用引起心率加快，心收縮力加全身給藥時，由于擴(kuò)血管作用引起心率加快，心收縮力加強(qiáng)，從而抵消其對心臟的直接抑制作用。強(qiáng)，從而抵消其對心臟的直接抑制作用。ch3h3cooncch3cno2ch3hoo【體內(nèi)過程【體內(nèi)過程】 舌下給藥吸收舌下給藥吸收 90%，口服吸收率

28、，口服吸收率40%70%。 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率90%。舌下含服。舌下含服3 min或口服或口服20 min后出現(xiàn)后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)抗高血壓作用，持續(xù) 8 12 h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄。物無藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 (1) 抗高血壓抗高血壓 不同程度高血壓不同程度高血壓 (2) 抗心絞痛抗心絞痛 變異型心絞痛首選變異型心絞痛首選 (3) 抗心力衰竭抗心力衰竭 心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭 (4) 治療雷諾綜合征治療雷諾綜合征 (5) 其他其他 肺動脈高壓肺動

29、脈高壓【藥物相互作用【藥物相互作用】 與血漿蛋白結(jié)合率高的與血漿蛋白結(jié)合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可競爭性抑制，使藥物作用和毒性增加。合用，可競爭性抑制，使藥物作用和毒性增加。 propranolol 可增加可增加nifedipine的生物利用度，的生物利用度，diltiazem可提高可提高其血漿水平，其血漿水平，cimetidine則抑制其肝代謝，合用時均可使則抑制其肝代謝，合用時均可使nifedipine擴(kuò)血管作用增強(qiáng)，毒性增加。擴(kuò)血管作用增強(qiáng)，毒性增加。 【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】 頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈

30、等。頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。 低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動脈縮窄者禁用。低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動脈縮窄者禁用。 心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用?！舅幚碜饔谩舅幚碜饔谩?與與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長其不應(yīng)期，其直類似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長其不應(yīng)期，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。接減慢心率的作用較強(qiáng)，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。 負(fù)性肌力作用弱于負(fù)性肌力作用弱于verapamil。 舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循

31、環(huán)血流量。 舒張外周血管，降低血壓。舒張外周血管，降低血壓。c h3c h2snc h2oc h3oconoc h3c h3【體內(nèi)過程【體內(nèi)過程】 口服吸收迅速且完全，吸收率口服吸收迅速且完全，吸收率45%，給藥后，給藥后30min血藥濃血藥濃達(dá)高峰。在肝臟主要經(jīng)去乙?；?、達(dá)高峰。在肝臟主要經(jīng)去乙?；?、n-去甲基及去甲基及o-去甲基代去甲基代謝，代謝產(chǎn)物去乙酰地爾硫謝，代謝產(chǎn)物去乙酰地爾硫有一定活性。有一定活性?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 (1) 抗高血壓：輕、中度高血壓抗高血壓：輕、中度高血壓 (2) 抗心絞痛：勞累型、變異型心絞痛抗心絞痛：勞累型、變異型心絞痛 對對s-t間期改變的心絞痛患者有保護(hù)作用。對心電圖無間期改變的心絞痛患者有保護(hù)作用。對心電圖無q波的心肌梗死，能明顯減少心臟事件的發(fā)生。波的心肌梗死，能明顯減少心臟事件的發(fā)生。 (3) 抗心律失常：室上性心動過速、房顫和房撲抗心律失常：室上性心動過速、房顫和房撲 (4) 治療肥厚型心肌病治療肥厚型心肌病【藥物相互作用【藥物相互作用】 可升高可升高digitoxi