No.5 ―― 溶出曲線的測(cè)定與比較_圖文

1、上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 【No.5 溶出曲線的測(cè)定】 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 1. 關(guān)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 對(duì)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn)，普通制劑與腸溶制劑可為 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔 1 小時(shí)直至 6 小時(shí)止；緩控釋制劑可為 15、30、45、60、90、120 分鐘，3、 4、5、6、8、10、12、24 小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá) 90%（調(diào)釋制劑為 85%）以上、且 差值在 5%以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中（如 pH 值 1.0）最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為 2 小時(shí)，在其他各 pH 值介質(zhì)中普通制劑為 6 小時(shí)，

2、緩控釋制劑為 24 小時(shí)。 2. 其他事項(xiàng) (1 試驗(yàn)樣品 用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以?xún)?nèi)；每個(gè)品種各取 12 個(gè)單位。 取三個(gè)批號(hào)樣品，在最終溶出率均可達(dá) 90%以上的溶出介質(zhì) (2 參比制劑標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的選擇 中，取溶出率在約 70%處、位于中間批號(hào)的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)，考慮到原研品批間差異與耐受性，建議從市場(chǎng)流通渠道獲得有效 期內(nèi)不同時(shí)間段的 35 批樣品，分別測(cè)定后，取結(jié)果均值用于比較；并同時(shí)確定參比制劑在 各 pH 值溶出曲線的波動(dòng)范圍，以更為有效地評(píng)估原研制劑內(nèi)在質(zhì)量和自身仿制制劑的研發(fā) 深入程度。 如果主成分是在溶解狀態(tài)下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的（如一些散劑、顆粒劑

3、） ，則適當(dāng)選擇某一 批號(hào)，即可。 (3 試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)規(guī)模 由于固體制劑生物利用度與生產(chǎn)規(guī)模密切相關(guān)， 故一般情況下應(yīng)不 少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10 或不少于 10 萬(wàn)個(gè)單位。 3. 累積釋放度校正計(jì)算公式 在多次取樣時(shí)、可采取及時(shí)補(bǔ)充相同體積同溫度溶出介質(zhì)亦可采取不補(bǔ)液兩種方式，但 必須保證每次抽取體積的固定性。累積校正計(jì)算公式如下： (1補(bǔ)液時(shí)： (C n1 + +C 2 + C1 V1 Cn L / V2 各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = + 100% L / V2 V2 其中 Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的） ； 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) L為制劑標(biāo)示量（單

4、位需與Cn一致） 撰寫(xiě) 1 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積； V2為溶出介質(zhì)體積； 該公式如采用各時(shí)間點(diǎn)測(cè)得釋放量表示，則可演變?yōu)椋?各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = An + 其中 An為各時(shí)間點(diǎn)測(cè)得釋放量 【注：本子版給出了該種方式的累積計(jì)算模板，請(qǐng)參閱！ 】 ( An1 + + A2 + A1 V1 V2 (2不補(bǔ)液時(shí)： 各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = C n V2 (n 1V1 + (C n 1 + +C 2 + C1 V1 100% L L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致） V2為溶出介質(zhì)體積； 其中 Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的） ；

5、V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積； 4. 曲線比較法 由于多 pH 值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達(dá)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的重要手段，故對(duì)溶 出曲線比較的科學(xué)評(píng)價(jià)愈發(fā)重要。截至目前，報(bào)道有多種比較方法。 但自美國(guó)和日本等國(guó)的官方機(jī)構(gòu)認(rèn)定采用模型非依賴(lài)方法之一的“相似因子比較法”之 后，現(xiàn)基本上被統(tǒng)一采納。該法特點(diǎn)是對(duì)溶出曲線進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，通過(guò)計(jì)算相似因子(2比 較溶出行為的相似性。 5. 計(jì)算公式 f = 50log 2 1+ 100 n ( R t Tt 2 i =1 n Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)的平均累積溶出率。 6. 計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)

6、間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng) 不少于 3 個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴(lài)于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%（調(diào)釋制劑 80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。 建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的 45 個(gè)（如為調(diào) 釋制劑可為 46 個(gè)，不建議超過(guò) 7 個(gè)點(diǎn)）時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 2 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 7. 對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定 除 0 時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí) 間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮 予以解決。

7、8. 溶出曲線相似性的判定 該數(shù)值限定是基于兩條比較曲 通常， 2數(shù)值介于 50-100 認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的， 當(dāng) 線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于 10%的考慮。 5 提供了溶出量平均差異與 表 相應(yīng)2因子臨界值的關(guān)系。 表 5 溶出量平均差異與相應(yīng)2因子臨界值 比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異 2因子臨界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36 【說(shuō)明：該判定依據(jù)在美國(guó)使用時(shí)未根據(jù)溶出度應(yīng)用的不同方面加以區(qū)分；而日本針對(duì) (1仿制藥研發(fā)和(2其他事項(xiàng)就分別予以了擬定。詳述如下： 】 由于溶出曲線形式多樣，所以根據(jù)曲線的不同形態(tài)，分別擬定了限度值。 普通制

8、劑與腸溶制劑 【用于仿制藥研發(fā)時(shí)】 (1參比制劑在 15 分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá) 85%以上 仿制制劑在 15 分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率也 達(dá) 85%以上；或 15 分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差在15%以?xún)?nèi)。 (2參比制劑在 1530 分鐘平均溶出率達(dá) 85%以上時(shí)，2因子大于 42。 (3參比制劑在 30 分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá) 85%，但只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為相 似。 a. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá) 85%以上時(shí)，2因子大于 42。 b. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá) 50%以上但未達(dá) 85%時(shí)，2因子大于 46。 c. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá) 50%

9、時(shí)，2因子大于 53。 【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】 (1原制劑在 15 分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá) 85%以上 變更后制劑在 15 分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率也 達(dá) 85%以上；或 15 分鐘時(shí)兩者的平均溶出率差在10%以?xún)?nèi)。 (2原制劑在 1530 分鐘平均溶出率達(dá) 85%以上時(shí)，2因子大于 50。 (3原制劑在 30 分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá) 85%， 但只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。 a. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá) 85%以上時(shí)，2因子大于 50。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 3 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) b. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá) 50%以上但未達(dá) 85%時(shí)，2因子大于 5

10、5。 c. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá) 50%時(shí)，2因子大于 61。 調(diào)釋制劑 【用于仿制藥研發(fā)時(shí)】 (1參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá) 80%以上，2因子大于 50。 (2參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá) 50%以上但未達(dá)到 80%，2因子大于 55。 (3參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá) 50%，2因子大于 61。 【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】 同以上仿制藥。 日本如此作法的出發(fā)點(diǎn)為：對(duì)于以上評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，因調(diào)釋制劑給藥間隔較普通制劑長(zhǎng)，在 人體消化道內(nèi)滯留的時(shí)間亦較長(zhǎng)；且制劑工藝的優(yōu)劣與“體內(nèi)釋藥特性”密切相關(guān)，故為保證 其安全性與有效性，制定了更為嚴(yán)格的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，對(duì)于仿制藥、體外溶

11、出曲線相似性 的判定主要是用于佐證之后的生物等效性試驗(yàn)；而其他各事項(xiàng)則是針對(duì)在限定的范圍內(nèi)，采 用體外溶出行為相似性的評(píng)價(jià)來(lái)確保變更前后生物學(xué)同等性，且一般不再進(jìn)行生物等效性試 驗(yàn)。因此，將其他各事項(xiàng)的判定依據(jù)擬定為嚴(yán)格于仿制藥研究，以確保變更前后內(nèi)在品質(zhì)的 一致性。對(duì)于調(diào)釋制劑，由于在仿制藥研究的規(guī)定中已提高了標(biāo)準(zhǔn)，故在處方變更中不在予 以提高。 9. 溶出曲線存在滯后（亦稱(chēng)“延遲”）現(xiàn)象時(shí)的校正方法 采用延遲滯后時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正的方法如下進(jìn)行。對(duì)于溶出曲線的校正、即便是可 以采用內(nèi)插法求得溶出率，但為避免內(nèi)插法帶來(lái)的誤差，最好還是每隔 10%以?xún)?nèi)的溶出率就 進(jìn)行取樣測(cè)定。當(dāng)然、這樣測(cè)

12、定頻率必然增加、工作量亦隨之加大。 具體流程如下： a 分別測(cè)得參比制劑和試驗(yàn)制劑每一個(gè)樣品的溶出延遲滯后時(shí)間。 b 先通過(guò)預(yù)試驗(yàn)了解溶出率隨時(shí)間變化的基本情況，得知滯后時(shí)間點(diǎn)(tL大約出現(xiàn)的時(shí)間 段。在隨后的正式試驗(yàn)中，適當(dāng)增加此時(shí)間段的取樣點(diǎn)數(shù)，繪制完整的溶出率-時(shí)間曲線圖。 對(duì)于溶出率為 5%的時(shí)間點(diǎn)，可在繪制的圖譜中求得，亦可通過(guò)內(nèi)插法計(jì)算求得。 c 針對(duì)每一個(gè)制劑、分別采用滯后時(shí)間對(duì)原取樣時(shí)間點(diǎn)予以校正，求得校正時(shí)間點(diǎn)，然后 再用校正時(shí)間點(diǎn)重新繪制溶出量-時(shí)間曲線圖。 d 參比制劑與試驗(yàn)制劑的平均溶出率-時(shí)間曲線圖如下所制： 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 4 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐

13、風(fēng) 撰寫(xiě) e 首先確定溶出度試驗(yàn)欲進(jìn)行的時(shí)間(tsi。關(guān)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn)，要以校正前溶出曲線中滯后時(shí) 間以后的時(shí)間段為出發(fā)點(diǎn)來(lái)考慮。對(duì)參比制劑和試驗(yàn)制劑的每一樣品，采用內(nèi)插法或圖譜法 求得每一時(shí)間點(diǎn)各自的溶出率，再計(jì)算出平均溶出率，然后繪制平均溶出率-時(shí)間曲線圖。 f 關(guān)于試驗(yàn)制劑、按照下述A-1、A-2 中 1-3 的順序，求得平均溶出率-時(shí)間曲線圖。此時(shí) 的測(cè)定時(shí)間點(diǎn)(tsi應(yīng)與參比制劑相同。 g 遵循指導(dǎo)原則確定欲比較參比制劑與試驗(yàn)制劑平均溶出率的時(shí)間點(diǎn)(tci。 隨后仍是采用內(nèi) 插法或圖譜法求得參比制劑在各計(jì)算時(shí)間點(diǎn)(tci的平均溶出率。 以下將分別列舉參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到 85%溶出

14、量與未達(dá)到 85%溶出量時(shí)， 溶出曲線 應(yīng)如何進(jìn)行校正的實(shí)例。 A-1 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到 85%的實(shí)例 假設(shè)參比制劑的 12 個(gè)單位（片）溶出度試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果如下表 1 所示。 第一步：延遲滯后時(shí)間的求算 針對(duì)每一溶出曲線，按照下列公式分別求出溶出率為dA%時(shí)的tA時(shí)間點(diǎn)。 t A = t1 + d A d1 (t2 t1 d 2 d1 公式（1） t1：溶出率為dA%前的時(shí)間點(diǎn) d1：時(shí)間點(diǎn)為t1時(shí)的溶出率 t2：溶出率為dA%后的時(shí)間點(diǎn) d2：時(shí)間點(diǎn)為t2時(shí)的溶出率 測(cè)定時(shí)間（分鐘） 表 1 參比制劑每一樣品原始測(cè)定時(shí)間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制劑 (1 (2 (3 (4 (5

15、 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 平均溶出率 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1.3 0.8 1.8 1.6 1.1 0.5 1.4 0.5 0.3 0.0 0.8 1.8 1.0 10 8.1 8.9 11.3 7.4 7.1 6.6 9.5 8.1 6.6 5.3 6.3 13.6 8.2 15 17.8 20.9 23.7 16.1 15.6 16.0 22.7 18.6 13.8 10.5 18.2 27.5 18.5 20 29.3 31.8 35.0 26.4 25.5 26.0 35.1 31.0 21.5 17.5 27.3 42.1

16、 29.0 25 41.6 42.2 45.8 36.5 35.0 36.8 43.3 42.0 30.4 30.2 42.5 57.8 40.3 30 51.6 52.0 55.7 44.9 44.3 44.7 55.8 53.7 42.3 35.6 50.5 65.3 49.7 35 60.1 59.1 62.2 55.5 52.6 54.1 63.8 62.1 50.8 43.6 58.4 70.0 57.7 40 68.3 66.3 70.3 65.5 61.3 61.4 75.0 67.1 65.4 52.0 70.3 72.4 66.3 45 75.2 72.9 77.3 75.1

17、 69.3 70.4 79.3 72.9 73.0 59.6 76.4 76.5 73.2 52.5 81.8 81.3 82.8 82.9 78.4 77.5 83.3 78.4 80.1 67.8 84.1 80.4 79.9 60 84.1 88.9 88.1 86.7 86.7 88.0 85.3 81.2 84.9 80.9 89.9 82.6 85.6 67.5 91.2 93.7 91.0 92.3 94.2 90.5 90.2 85.0 89.4 88.2 93.3 87.1 90.5 75 97.2 96.7 94.1 96.5 97.5 97.8 95.8 86.5 93.

18、6 94.6 94.9 87.3 94.4 90 100.0 98.5 97.2 98.9 99.1 100.0 97.7 91.7 95.2 98.1 96.5 97.2 97.5 設(shè)定滯后時(shí)間點(diǎn)的溶出量為 5%時(shí)、 根據(jù)公式(1求算出延遲時(shí)間點(diǎn)(tL； A則可從表中讀出。 t 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 5 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 例如表 1 實(shí)例中的樣-(1，通過(guò)t15 分鐘，d11.3%，t210 分鐘，d28.1%四個(gè)數(shù)據(jù)， 則可求算出溶出量為 5%時(shí)的時(shí)間點(diǎn)tL7.7 分鐘。具體計(jì)算過(guò)程如下： 5min+ 5% 1.3% (10 min 5 min = 7.72 min

19、 8.1% 1.3% 同法求算出樣(2(12的滯后延遲時(shí)間點(diǎn)(tL，分別予以校正后如下表 2 中的第 3 列所示。 第二步：采用延遲滯后時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正 將每一樣品的測(cè)定時(shí)間點(diǎn)扣除滯后時(shí)間點(diǎn)后求得校正時(shí)間點(diǎn)。再分別根據(jù)表 1 和表 2 中每 一樣品數(shù)據(jù)繪制“原始釋放數(shù)據(jù)圖”和“采用滯后時(shí)間校正后的釋放數(shù)據(jù)圖” 。結(jié)果如圖 1 和圖 2 所示。 表 2 參比制劑每一樣品采用延遲時(shí)間校正后的時(shí)間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制 劑 (1 測(cè)定時(shí)間 (min 校正后時(shí)間點(diǎn) 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (2 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (3 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (4 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (5 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn)

20、 (6 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (7 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (8 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (9 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (10 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (11 溶出率 校正后時(shí)間點(diǎn) (12 溶出率 均值 校正后時(shí)間點(diǎn) 均值 7.975 2.0 7.0 12.0 17.0 22.0 27.0 32.0 37.0 44.5 52.0 59.5 67.0 82.0 6.4 8.8 9.7 8.7 8.0 7.2 8.7 8.3 7.9 6.7 7.6 tL 7.7 10 2.3 8.1 2.4 8.9 3.3 11.3 2.1 7.4 1.7 7.1 1.3 6.6 2.8 9.5 2.0 8.1 1.3

21、6.6 0.3 5.3 1.2 6.3 3.6 13.6 15 7.3 17.8 7.4 20.9 8.3 23.7 7.1 16.1 6.7 15.6 6.3 16.0 7.8 22.7 7.0 18.6 6.3 13.8 5.3 10.5 6.2 18.2 8.6 27.5 20 12.3 29.3 12.4 31.8 13.3 35.0 12.1 26.4 11.7 25.5 11.3 26.0 12.8 35.1 12.0 31.0 11.3 21.5 10.3 17.5 11.2 27.3 13.6 42.1 25 17.3 41.6 17.4 42.2 18.3 45.8 17.1

22、 36.5 16.7 35.0 16.3 36.8 17.8 43.3 17.0 42.0 16.3 30.4 15.3 30.2 16.2 42.5 18.6 57.8 30 22.3 51.6 22.4 52.0 23.3 55.7 22.1 44.9 21.7 44.3 21.3 44.7 22.8 55.8 22.0 53.7 21.3 42.3 20.3 35.6 21.2 50.5 23.6 65.3 35 27.3 60.1 27.4 59.1 28.3 62.2 27.1 55.5 26.7 52.6 26.3 54.1 27.8 63.8 27.0 62.1 26.3 50.

23、8 25.3 43.6 26.2 58.4 28.6 70.0 40 32.3 68.3 32.4 66.3 33.3 70.3 32.1 65.5 31.7 61.3 31.3 61.4 32.8 75.0 32.0 67.1 31.3 65.4 30.3 52.0 31.2 70.3 33.6 72.4 45 37.3 75.2 37.4 72.9 38.3 77.3 37.1 75.1 36.7 69.3 36.3 70.4 37.8 79.3 37.0 72.9 36.3 73.0 35.3 59.6 36.2 76.4 38.6 76.5 52.5 44.8 81.8 44.9 81

24、.3 45.8 82.8 44.6 82.9 44.2 78.4 43.8 77.5 45.3 83.3 44.5 78.4 43.8 80.1 42.8 67.8 43.7 84.1 46.1 80.4 60 52.3 84.1 52.4 88.9 53.3 88.1 52.1 86.7 51.7 86.7 51.3 88.0 52.8 85.3 52.0 81.2 51.3 84.9 50.3 80.9 51.2 89.9 53.6 82.6 67.5 59.8 91.2 59.9 93.7 60.8 91.0 59.6 92.3 59.2 94.2 58.8 90.5 60.3 90.2

25、 59.5 85.0 58.8 89.4 57.8 88.2 58.7 93.3 61.1 87.1 75 67.3 97.2 67.4 96.7 68.3 94.1 67.1 96.5 66.7 97.5 66.3 97.8 67.8 95.8 67.0 86.5 66.3 93.6 65.3 94.6 66.2 94.9 68.6 87.3 90 82.3 100.0 82.4 98.5 83.3 97.2 82.1 98.9 81.7 99.1 81.3 100.0 82.8 97.7 82.0 91.7 81.3 95.2 80.3 98.1 81.2 96.5 83.6 97.2 上

26、海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 6 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 圖 1：每一樣品原始釋放數(shù)據(jù)圖 圖 2：采用滯后時(shí)間校正后的釋放數(shù)據(jù)圖 第三步：根據(jù)采用延遲滯后時(shí)間進(jìn)行校正后的每一樣品溶出數(shù)據(jù)來(lái)求算平均溶出率 此處的、為求算平均溶出率所需的時(shí)間點(diǎn)(tsi如下求得。從表 2 中可知，第一個(gè)校正時(shí)間 點(diǎn)中（即 10 分鐘時(shí)） ，最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)為樣品-12 的 3.6 分鐘（即延遲時(shí)間點(diǎn)最短的那個(gè)樣品、 約為 4 分鐘） ，這樣便可設(shè)定 tsi 為 4 分鐘。同樣、最后一個(gè)校正時(shí)間點(diǎn)中（即 90 分鐘時(shí)） ， 最短時(shí)間點(diǎn)為樣品-10 的 80.3 分鐘（即延遲時(shí)間點(diǎn)最長(zhǎng)的那個(gè)樣品） ，這樣便可設(shè)定最終

27、時(shí) 間點(diǎn)(ts-last為 80.3 分鐘。至于中間時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率計(jì)算，可將實(shí)際測(cè)定時(shí)間扣除平均 延遲滯后時(shí)間 8.0 分鐘。這樣，除 0 分鐘時(shí)間點(diǎn)外、原始數(shù)據(jù)的測(cè)定點(diǎn)數(shù)為 14 個(gè)時(shí)間點(diǎn)， 則求算平均溶出率的時(shí)間點(diǎn)為 13 個(gè)點(diǎn)。 對(duì)于求算平均溶出率時(shí)的時(shí)間點(diǎn)(tsi的溶出率(dB，仍按照下列計(jì)算公式、采用內(nèi)插法求 得： dB = d1 + tsi t1 (d 2 d1 t2 t1 公式（2） t2：校正后的最緊鄰時(shí)間點(diǎn) t1：校正前的最緊鄰時(shí)間點(diǎn) d1：時(shí)間點(diǎn)為t1時(shí)的溶出率 d2：時(shí)間點(diǎn)為t2時(shí)的溶出率 將欲求算平均溶出率的時(shí)間點(diǎn)帶入上述內(nèi)插法計(jì)算公式， 逐一求得各樣品的溶出率，

28、結(jié)果 如表 3 所示。且校正前后溶出曲線如圖 3 所示。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 7 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 表 3 求算平均溶出率的時(shí)間點(diǎn)(tsi與相應(yīng)溶出率 tsi 制劑 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 均值 4 11.4 12.7 13.0 10.7 11.0 11.7 12.7 12.3 10.5 9.1 13.0 14.7 11.9 7 17.2 19.9 20.5 15.9 16.2 17.4 20.6 18.6 14.9 12.9 19.7 23.1 18.1 12 28.6 30.9 32.1 26.2 26.1 2

29、7.5 33.1 31.0 22.7 21.9 29.7 37.4 28.9 17 40.9 41.4 43.0 36.3 35.6 37.9 42.0 42.0 32.0 32.1 43.8 52.8 40.0 22 51.0 51.2 53.1 44.7 44.8 46.0 53.8 53.7 43.5 38.3 51.8 62.9 49.6 27 59.6 58.5 60.5 55.3 53.1 55.1 62.5 62.1 52.8 46.5 60.3 68.5 57.9 32 67.8 65.7 68.2 65.3 61.8 62.7 73.2 67.1 66.5 54.6 71.3

30、 71.6 66.3 37 74.8 72.4 75.5 74.9 69.7 71.1 78.6 72.9 73.7 61.5 77.2 75.2 73.1 44.5 81.5 80.9 80.9 82.8 78.7 78.5 82.9 78.4 80.5 70.8 84.7 79.6 80.0 52 84.0 88.5 87.2 86.6 87.0 88.2 85.1 81.2 85.3 82.6 90.3 82.1 85.7 59.5 90.9 93.4 90.5 92.2 94.3 91.2 89.7 85.0 89.8 89.7 93.5 86.1 90.5 67 97.0 96.5

31、93.6 96.5 97.5 97.9 95.2 86.5 93.7 95.0 95.0 87.3 94.3 80 99.6 98.2 96.5 98.6 98.9 99.8 97.3 91.0 95.1 98.0 96.4 94.8 97.0 【說(shuō)明】 1） 第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)和最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別按照前面的遴選原則求得為 4 分鐘和 80 分鐘； 其他的中間時(shí)間點(diǎn) 分別為原測(cè)定時(shí)間點(diǎn)減去平均延遲滯后時(shí)間（8.0 分鐘）所得。 2）列舉樣品 12 的詳細(xì)計(jì)算過(guò)程： 4 分鐘時(shí)： 8.1% + 4 min 2.3 min 7.3 min 2.3 min 7 min 2.3 min 7.3 min 2.

32、3 min (17.8% 8.1% = 11.4% 7 分鐘時(shí)： 8.1% + (17.8% 8.1% = 17.2% 80 分鐘時(shí)： 97.2% + 80 min 67.3 min 82.3 min 67.3 min (100% 97.2% = 99.6% （以上數(shù)據(jù)均采自表 2 中） 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 8 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 圖 3 下面一條為校正前的溶出曲線；上面一條為校正后的溶出曲線。 第四步：求算溶出曲線的比較時(shí)間點(diǎn)和相應(yīng)溶出率 這個(gè)例子中的參比制劑，具有溶出延遲現(xiàn)象，在滯后時(shí)間點(diǎn)后的 30 分鐘內(nèi)，溶出率仍未 達(dá)到 85%，但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到了 85%。

33、因此，此種情況相當(dāng)于指導(dǎo)原則中第 3 章 A. V. 4. ，a 項(xiàng)下情況。 當(dāng)不采用f2因子、而采用平均溶出率直接進(jìn)行比較時(shí)，其比較時(shí)間點(diǎn)(tci規(guī)定為參比制劑 平均溶出率分別為 40和 85的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)。如不采用延遲時(shí)間予以校正，則選取參比制 劑平均溶出量最接近 40和 85時(shí)的時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)制劑溶出量進(jìn)行比較；如采用延 遲時(shí)間予以校正，則需采用內(nèi)插法求得參比制劑溶出量為 40和 85時(shí)的時(shí)間點(diǎn)作為比較 時(shí)間點(diǎn)。以上實(shí)例中，參比制劑平均溶出量為 40時(shí)的時(shí)間點(diǎn)(tc1恰好為 17.0 分鐘，而平 均溶出量為 85時(shí)的時(shí)間點(diǎn)(tc2則可采用下列內(nèi)插法計(jì)算公式求得。從表 3 中可知， dA

34、=85.0%、d1=80.0%、d2=85.7%、t1=44.5min、t2=52.0min。則計(jì)算后可知溶出量為 85% 時(shí)的時(shí)間點(diǎn)為 51.1 分鐘。 t A = 44.5 min+ 85.0% 80.0% 85.7% 80.0% (52.0 min 44.5 min = 51.1 min 當(dāng)采用f2因子計(jì)算時(shí)， 設(shè)定參比制劑溶出量為 85%時(shí)的時(shí)間點(diǎn)為T(mén)a， 比較Ta/4、 2Ta/4、 3Ta/4 和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。 如上述求得的tc2為 51.1 分鐘， 則時(shí)間點(diǎn)分別為 12.8、 25.5 和 38.3 分鐘。這樣，參比制劑在各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率按照公式(2便可求得，具體結(jié)

35、果如下所示： 12.8 分鐘時(shí)： 28.9% + 12.8 min 12.0 min 17.0 min 12.0 min (40.0% 28.9% = 30.7% 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 9 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 25.5 分鐘時(shí)： 49.6% + 25.5 min 22.0 min 27.0 min 22.0 min 38.3 min 37.0 min 44.5 min 37.0 min (57.9% 49.6% = 55.4% 38.3 分鐘時(shí)： 73.1% + (80.0% 73.1% = 74.3% 第五步：求算試驗(yàn)制劑在比較時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率 此處省略試驗(yàn)制劑的具體

36、數(shù)據(jù)。但操作順序依然是遵循第一三步，求得試驗(yàn)制劑的平均 溶出率時(shí)間曲線圖。并以此為依據(jù)，當(dāng)不采用f2因子、直接用平均溶出率進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，分 別求得 17.0 分鐘和 51.1 分鐘時(shí)的平均溶出率；當(dāng)采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，分別求得 12.8、 25.5、38.3 和 51.1 分鐘時(shí)的平均溶出率。 A-2 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到 85%的實(shí)例 假設(shè)參比制劑的 12（片）溶出度試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果如下表 4 所示。 表 4 參比制劑每一樣品原始測(cè)定時(shí)間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 測(cè)定時(shí)間（分鐘） 0 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 平均溶出率 0.0 0

37、.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.4 0.2 0.0 0.7 0.0 0.4 0.1 10 1.6 0.0 0.7 1.1 1.3 3.0 1.3 0.2 1.8 1.0 0.1 2.8 1.3 15 3.5 7.4 6.0 5.7 8.0 3.3 6.9 5.5 6.8 4.9 7.6 5.4 5.9 20 12.4 11.1 15.5 16.5 10.5 12.9 10.1 12.6 18.6 14.2 16.1 10.9 13.5 25 18.9 19.4 24.0 24.

38、5 20.9 22.3 24.8 27.4 19.4 20.2 21.5 22.5 22.1 30 38.9 29.9 31.9 35.7 34.3 39.8 29.2 28.7 32.9 27.8 38.4 33.4 33.4 37.5 46.5 44.7 45.1 43.3 47.3 41.8 41.4 43.0 37.5 41.2 38.6 45.2 43.0 45 48.1 52.0 52.5 48.4 52.4 47.8 47.0 48.9 49.1 54.9 50.0 48.4 50.0 60 58.3 60.9 60.3 58.8 56.5 62.0 63.6 58.7 61.6

39、 61.1 58.7 61.2 60.2 90 65.0 70.2 70.7 71.7 65.9 69.9 73.5 70.6 69.2 71.2 66.8 66.5 69.3 120 72.3 74.2 72.8 74.4 73.8 70.7 73.5 71.4 71.8 72.5 71.0 72.4 72.6 240 73.0 72.9 73.6 75.0 73.7 73.7 76.5 72.0 72.9 75.0 73.2 73.0 73.7 360 75.2 74.9 76.7 77.8 74.8 75.3 77.6 76.6 78.0 75.1 74.9 73.4 76.1 第一步：

40、延遲滯后時(shí)間的求算 同A1、按照公式(1求算出各樣品的溶出延遲時(shí)間(tL，結(jié)果如表 5 所示。表中，通過(guò)延 遲時(shí)間校正后的結(jié)果列于以“分”為單位的“校正測(cè)定時(shí)間”一行內(nèi)。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 10 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 表 5 參比制劑每一樣品采用延遲時(shí)間校正后的時(shí)間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制劑 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 tL(分 16 13 14 14 13 16 13 15 13 15 13 14 實(shí)際測(cè)定時(shí)間點(diǎn) 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分

41、） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)（分） 溶出率 20 4 12.4 7 11.1 6 15.5 6 16.5 7 10.5 4 12.9 7 10.1 5 12.6 7 18.6 5 14.2 7 16.1 6 10.9 25 9 18.9 12 19.4 11 24.0 11 24.5 12 20.9 9 22.3 12 24.8 10 27.4 12 19.4 10 20.2 12 21.

42、5 11 22.5 30 14 38.9 17 29.9 16 31.9 16 35.7 17 34.3 14 39.8 17 29.2 15 28.7 17 32.9 15 27.8 17 38.4 16 33.4 37.5 22 46.5 24 44.7 23 45.1 23 43.3 24 47.3 22 41.8 24 41.4 23 43.0 24 37.5 23 41.2 24 38.6 23 45.2 45 29 48.1 32 52.0 31 52.5 31 48.4 32 52.4 29 47.8 32 47.0 30 48.9 32 49.1 30 54.9 32 50.0

43、 31 48.4 60 44 58.3 47 60.9 46 60.3 46 58.8 47 56.5 44 62.0 47 63.6 45 58.7 47 61.6 45 61.1 47 58.7 46 61.2 90 74 65.0 77 70.2 76 70.7 76 71.7 77 65.9 74 69.9 77 73.5 75 70.6 77 69.2 75 71.2 77 66.8 76 66.5 120 104 72.3 107 74.2 106 72.8 106 74.4 107 73.8 104 70.7 107 73.5 105 71.4 107 71.8 105 72.5

44、 107 71.0 106 72.4 240 224 73.0 227 72.9 226 73.6 226 75.0 227 73.7 224 73.7 227 76.5 225 72.0 227 72.9 225 75.0 227 73.2 226 73.0 360 344 75.2 347 74.9 346 76.7 346 77.8 347 74.8 344 75.3 347 77.6 345 76.6 347 78.0 345 75.1 347 74.9 346 73.4 第二步：采用延遲滯后時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正 同 A1、將每一樣品的測(cè)定時(shí)間點(diǎn)扣除滯后時(shí)間點(diǎn)后求得“校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)”

45、 。表 5 中詳 細(xì)羅列了每一樣品的溶出率與校正測(cè)定時(shí)間點(diǎn)。 第三步：根據(jù)采用延遲滯后時(shí)間進(jìn)行校正后的每一樣品溶出數(shù)據(jù)來(lái)求算平均溶出率 在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到 85%的情況下， 以參比制劑的最終測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的溶出率為 基準(zhǔn)，來(lái)確定比較平均溶出率的時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)溶出有延遲現(xiàn)象存在時(shí)，每一樣品的溶出時(shí)間依 存于延遲時(shí)間的程度均不同。因?yàn)檠舆t時(shí)間最長(zhǎng)的樣品、校正后測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)最短，所以以 這個(gè)最短的“校正后測(cè)定時(shí)間點(diǎn)”作為整體的最終測(cè)定時(shí)間點(diǎn)。 本例中，最短的“校正后測(cè)定時(shí)間點(diǎn)”為樣品-1 和 6 的“344 分鐘” ，則將求算平均溶出 率的最終時(shí)間點(diǎn)(ts-last設(shè)定為 344 分鐘。至于其他時(shí)間點(diǎn)，鑒于“校正后測(cè)定時(shí)間點(diǎn)”以 “7、12、17、227”的樣品居多，此處為省去計(jì)算的繁瑣，遂直接采用這些時(shí)間點(diǎn)作為 求算平均溶出率的其他時(shí)間點(diǎn)(tsi。再采用公式(2，求算出每一樣品在各時(shí)間點(diǎn)(tsi的溶出 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 11 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫(xiě) 率，結(jié)果如表 6 所示。且校正前后的平均溶出率