替硝唑口腔貼片治療牙周炎的臨床療效及安全性(1)

1、    替硝唑口腔貼片治療牙周炎的臨床療效及安全性(1)    】 目的：研究替硝唑口腔貼片治療牙周炎的療效及安全性. 方法：采用隨機雙盲雙模擬平行對照多中心臨床試驗方法，將160例牙周炎受試者平均分為試驗組和對照組. 試驗組受試者使用替硝唑口腔貼片（5 mg/片），每牙位1片，2次/d，于早餐和晚餐后并漱口后將藥片貼敷于2個觀察牙位（磨牙或前磨牙）頰側正中牙齦表面；口服替硝唑口服片劑賦型劑，2次/d，每次1片，分別在早餐和晚餐后服用. 對照組受試者使用替硝唑口腔貼片賦型劑，用法用量與試驗組相同；口服替硝唑口服片劑

2、（500 mg/片），1片，2次/d，分別在早餐后和晚餐后服用. 用藥5 d. 用藥前后分別檢查齦溝出血指數(shù)（SBI)，菌斑指數(shù)(PLI)，牙周袋深度（PD），牙松動度(TM)，測定齦下菌斑菌群，進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功檢驗. 結果：試驗組和對照組完成試驗的病例數(shù)分別為75和70，兩組受試者年齡、性別、民族、職業(yè)、臨床指數(shù)基線檢查計分、用藥前細菌檢測陽性率差異均無統(tǒng)計學意義（P0.05）. 治療后試驗組和對照組臨床檢查總計分減少率（%）分別為20.72±8.27和18.83±9.88（P0.05）;齦下菌斑細菌清除率（%）分別為54.7和60.0（P0.05）;總有效

3、率（%）分別是61.33和54.29（P0.05）. 兩組SBI,PLI,PD,TM計分以及齦下菌斑菌群cuf/mL總數(shù)明顯下降（P0.01），兩組之間下降率差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）. 試驗組和對照組不良事件的發(fā)生率均為7.5%，與研究藥物有關的不良事件發(fā)生率在兩組均為5%, 無嚴重不良事件. 兩組受試者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血生化指標都在正常值范圍內(nèi). 結論：替硝唑口腔貼片用于治療牙周炎是安全有效的.    替硝唑廣泛用于治療厭氧菌感染、賈第蟲病和阿米巴病，在牙周病治療中也取得一定療效1-3. 我國成年人牙周炎患者高達人群的70，細菌（

4、尤其是厭氧菌）感染是牙周炎發(fā)病的始動因素，控制厭氧菌感染是治療和預防牙周炎的主措施之一. 國內(nèi)治療牙周病的藥物主有替硝唑和甲硝唑的口服片劑、注射劑和醫(yī)院自制的含漱劑、膜劑、棒劑和糊劑等，替硝唑的療效高于甲硝唑4-5. 口腔貼片以生物可粘性聚合物作為藥物載體，起效快、用藥量少、給藥方便、無首過效應. 本研究根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局新藥臨床研究批件2002HL0330號，其研究方案得到第四軍醫(yī)大學醫(yī)學倫理委員會批準，受試者簽署了知情同意書. 通過期臨床試驗，旨在觀察替硝唑口腔貼片治療牙周炎的臨床療效及安全性.1材料和方法    1.1材料  

5、;  1.1.1牙周炎診斷標準以下項中必須同時具備2項：牙周袋形成，深度3.5 mm； X線檢查顯示骨吸收°；牙齦炎癥； 牙周袋溢膿；牙齒松動.    1.1.2納入標準性別不限，年齡1865歲；全口存留牙8個，至少有兩個象限各存牙2個（其中至少包含1個磨牙或前磨牙）；觀察牙位臨床診斷為牙周炎.    1.1.3排除標準伴有嚴重系統(tǒng)性疾病；孕婦及哺乳期婦女；有藥物過敏史者及2 wk內(nèi)使用過抗生素或激素類藥物者；在2 wk內(nèi)進行過牙周潔治或手術治療者；3 mo內(nèi)參加過其他試驗性藥物臨床觀

6、察者.            作者：吳軍正，王勤濤，周威，溫德升，王寶彥，常曉峰，張軍，董金鳳，夏結來 【關鍵詞】替硝唑；牙周炎；臨床試驗Effica         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡上收集整理餅投稿至本站的，論文版權屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學習之用，否者后果自負，如果此文侵犯您的合法權益，請聯(lián)系我們。    

7、;1.1.4病例淘汰標準不能遵從醫(yī)囑按規(guī)定用藥；觀察期內(nèi)使用了其它抗菌藥物；自行退出者；出現(xiàn)嚴重不良反應由研究者求中止者.    1.1.5試驗藥替硝唑口腔貼片，批號20031006，吉林省藥物研究所生產(chǎn)，5 mg/片，檢驗報告書編號：0132. 試驗藥賦型劑，規(guī)格與替硝唑口腔貼片相同，但不含替硝唑，批號20031010，檢驗報告書編號：0133.    1.1.6對照藥替硝唑口服片劑，國藥準字H21022152號, 中日合資大連光彩制藥有限公司生產(chǎn), 500 mg/片. 對照藥賦型劑，規(guī)格與替硝唑口服片劑相同，但

8、不含替硝唑.    1.2方法    1.2.1分組按隨機雙盲雙模擬平行對照臨床試驗進行設計，借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產(chǎn)生隨機數(shù)字表對藥物進行設盲編碼，按受試者納入的時間順序依次發(fā)給藥物. 試驗組（貼片組）、對照組（口服組）病例數(shù)各80例，由三家醫(yī)院共同完成.    1.2.2藥物使用及治療本段中“貼片”指替硝唑口腔貼片或其賦型劑，“口服片”指替硝唑口服片劑或其賦型劑. 受試者使用貼片，每牙位1片，2次/d，于早餐和晚餐后并漱口后將藥片貼敷于觀察牙位的頰側正中牙齦表面；口服片，

9、1片，2次/d，分別在早餐和晚餐后服用, 5 d. 試驗期間受試者忌用藥物牙膏或含藥物的漱口水.    1.2.3療效觀察與評價觀察牙位,對每例受試者觀測2個牙位，必須是磨牙或前磨牙，位于不同的兩個象限各1個牙位，同期用藥和進行檢測, 牙位之間各項檢測指標不進行統(tǒng)計分析；臨床檢測指數(shù)：齦溝出血指數(shù)(SBI)，菌斑指數(shù)(PLI)，牙周袋深度（PD），牙松動度(TM)檢測及計分按照臨床常規(guī)進行6. 就診當日（第1日）進行基線檢查，第6日進行終點檢查， 齦下菌斑菌群測定：樣本采集、接種、培養(yǎng)和細菌鑒定按口腔微生物常規(guī)檢測技術進行7 ，需氧培養(yǎng)物按常規(guī)的表型鑒定

10、，厭氧培養(yǎng)物按Bergeys系統(tǒng)細菌學鑒定標準完成，計數(shù)每一樣本的總菌落數(shù)（cuf/mL）. 用藥后細菌清除率定義為齦下菌斑菌群檢出的可疑致病菌細菌株數(shù)減少的受試者人數(shù)， 分為清除、 部分清除、 未清除和替換（用藥后出現(xiàn)的新可疑致病菌替代了原有可疑致病菌） 4種情況.    1.2.4療效判斷顯效：終點檢查臨床檢測總記分值比治療前減少60，菌斑菌斑細菌清除率60；有效：終點檢查臨床檢測總記分值比治療前減少20，但60%，菌斑細菌清除率20%，但60；進步：終點檢查臨床檢測總記分值比治療前減少10,但20%，菌斑細菌種類未增加；無效：終點檢查時臨床檢測總記

11、分值比治療前減少10，菌斑細菌種類增加. 以顯效和有效相加計算綜合療效有效率.        1.2.5安全性評價檢查項目：全身安全性檢查項目包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功，第1和第6日各檢查1次. 局部觀察主為口腔粘膜及口周、面部皮膚反應；評價標準：分別比較兩組不良事件、與研究藥物有關的不良事件發(fā)生率. 比較兩組實驗室檢查項目試驗前后臨床意義的變化情況.    統(tǒng)計學處理：統(tǒng)計分析采用SAS 612.0統(tǒng)計分析軟件. 療效指標的最終評價進行符合方案數(shù)據(jù)集分析(perprot

12、ocol, PP）和意向性分析(intentiontotreat analysis, ITT）. 等級資料、計數(shù)資料用CMH卡方檢驗，計量資料用t檢驗或協(xié)方差分析.    2結果    2.1基本情況在ITT分析中貼片組和口服組受試者男性分別有33和35例，女性47和45例；受試者年齡分別為(43.95±12.18)和(44.00±11.43)歲；體力勞動者為23和25名，非體力勞動者為57和55名. 在PP分析中貼片組和口服組受試者男性各有32例，女性有43和38例；受試者年齡分別為(43.7

13、8±12.56)和(43.80±11.62)歲；體力勞動者為19和21名，非體力勞動者為56和49名. 受試者性別、年齡、民族、職業(yè)在兩組受試者中分布差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）. 入組,進入安全性,ITT,PP分析人群兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）.    2.2療效臨床檢測總記分(SBI PLI PD TM記分)兩組用藥后比用藥前總計分均明顯下降（P0.01），用藥前、后總計分及用藥后改善率組間比較無統(tǒng)計學差異（P0.05，表1）. 用藥前細菌檢測陽性率和用藥后清除率在兩組之間無統(tǒng)計學差異（P0.05, 表2）. 貼片組

14、的綜合療效有效率(%)在ITT和PP分析中分別為57.50和61.33;口服組的綜合療效有效率為52.50和45.71，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）. 用藥前兩組SBI，PLI，PD，TM記分無顯著差異（P0.05），用藥后均明顯下降（P0.01），貼片組SBI，PLI，PD，TM記分下降率（%）在ITT分析中分別為25.33±16.38，12.12±13.94，33.84±27.91和14.29±48.98;在PP分析中分別為27.02±15.50，12.93±14.03，36.10±27.37和13.73

15、77;47.06；口服組SBI，PLI，PD，TM記分下降率在ITT分析中分別為 23.43±20.17，8.99±13.83，25.90±24.04和14.29±29.27;在PP分析中分別為26.77±19.36，10.43±14.16，29.89±23.25和15.79±45.61,兩組的下降率差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）. 治療后貼片組cfu/mL(lg)總數(shù)在ITT和PP分析中分別下降了10.08±29.29和10.75±30.14;口服組分別下降了13.80±37.20和

16、15.71±39.43, 兩組的下降率差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）.    2.3安全性評估貼片組和口服組的用藥時間分別為（5.37±0.78）和（5.25±0.81）d，研究時間為（6.28±0.69）和（6.19±0.46）d（P0.05）. ITT分析中貼片組和口服組受試者對于貼片符合依從性標準者分別為96.00%和91.89%（P0.05），對于口服片符合依從性標準者分別為93.33%和90.54%（P0.05）. 兩組不良事件的發(fā)生率均為7.5%，各發(fā)生輕度不良事件3例，無嚴重不良事件. 與研

17、究藥物有關的不良事件發(fā)生率都是5%, 包括口苦、惡心、全身無力、頭疼、頭暈、困倦；中度不良事件在貼片組為頭痛1例，在口服組為失眠、蕁麻疹各1例. 兩組受試者用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血生化檢查結果都在正常值范圍內(nèi). 1例受試者因牙周膿腫使用了甲硝唑注射劑和青霉素，該病例被剔除. 表1治療前后臨床檢測總計分的變化 表2用藥前細菌檢測陽性率和用藥后清除率    3討論    人口學及基線各項指標兩組比較無顯著差異，試驗分組均衡. 受試者未進入PP人群在替硝唑口腔貼片、替硝唑片兩組分別是5例和10例，沒有出現(xiàn)嚴重不

18、良事件，也沒有因為不良事件而退出研究的病例. 有效性分析人群在ITT分析中為兩組均為100.0%；在PP分析中替硝唑口腔貼片組為93.75%，替硝唑片組為87.50%，兩組平均為90.63%，符合統(tǒng)計學求. 受試者治療時間（5 d）與研究時間（6 d）,患者對研究藥物的依從性（安全性人群）大于90%，符合方案求.            作者：吳軍正，王勤濤，周威，溫德升，王寶彥，常曉峰，張軍，董金鳳，夏結來 【關鍵詞】替硝唑；牙周炎；臨床試驗Effica  

19、;       本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡上收集整理餅投稿至本站的，論文版權屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學習之用，否者后果自負，如果此文侵犯您的合法權益，請聯(lián)系我們。    3.1療效及替硝唑口腔貼片用量主療效指標臨床檢測總計分、細菌清除率、次療效指標計分兩組用藥后均顯著減少，表明兩種藥物治療方法都有效. 替硝唑口腔貼片在綜合有效率、菌斑指數(shù)、牙周袋深度記分改善率、降低齦溝液中細菌cfu/mL(lg)總數(shù)等方面與替硝唑口服片也無顯著差別. 表明兩種藥物治療方法

20、效果基本相同. 本研究中使用的替硝唑口腔貼片約為常規(guī)口服劑量的1/50，從理論上計算每日2次，每次用量可以達到100片，從實際應用分析，每次用1020片，每1牙位1片，為常規(guī)口服劑量的1/5以下，故可用于多個牙位牙周炎的治療. 替硝唑口服片用藥劑量大，有肝臟的首過效應，還可引起惡心、反酸和食欲下降等副作用8，局部給藥的方法可避免或減少這些副作用. 藥代動力學和藥效學的研究表明替硝唑比甲硝唑在體內(nèi)消除更慢，維持有效血藥濃度時間更長，替硝唑體內(nèi)抗厭氧菌作用更強9；替硝唑口腔貼片在健康者唾液中藥物濃度測定及其藥代動力學的研究表明，替硝唑口腔貼片在牙面上的貼附時間可維持2.5 h以上，在唾液中的有效抑

21、菌濃度可維持5 h以上，有利于發(fā)揮抑制口腔厭氧菌的作用10.    3.2不良反應本研究中所有不良事件歷時較短，未經(jīng)處理自行緩解. 替硝唑口腔貼片、替硝唑片兩組治療用藥都是安全的.    替硝唑口腔貼片用于治療牙周炎是安全有效的，與口服片相比用藥量大為減少，為牙周炎的治療提供了一種新型藥物.    【參考文獻】    1 Manes G, Balzano A. Tinidazole: From protozoa to Helicobac

22、ter pylori-the past, present and future of a nitroimidazole with peculiaritiesJ. Expert Rev Anti Infect Ther, 2004,2(5):695-705.    2 Ando T, Minami M, Mizuno T, et al. Longterm followup after eradication of Helicobacter pylori with omeprazole, clarithromycin, and tinidazole (OCT regimen) in a Japanese populationJ. Helicobacter, 2005, 10(5):379-384.    3 Bansal D, S