瘦素與急性胰腺炎的研究進(jìn)展(一)

1、瘦素與急性胰腺炎的研究進(jìn)展 一 【關(guān)鍵詞】瘦素急性胰腺炎瘦素是肥胖基因ob基因的表達(dá)產(chǎn)物，由脂肪細(xì)胞等合成后分泌入血，與特異的運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合，通過血腦屏障作用于下丘腦的瘦素受體,或直接作用于靶細(xì)胞的瘦素受體而發(fā)揮作用。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng) ，近年研究顯示瘦素水平與胰腺疾病關(guān)系密切，國外研究說明，胰腺存在瘦素受體，瘦素可能在急性胰腺炎AP中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就瘦素、胰腺瘦素受體與AP關(guān)系綜述如下。1 瘦素Friedman等1在1994年首次定位克隆了小鼠第六對染色體上的ob基因并由DNA順序合成了 ob蛋白-被命名為瘦素;ob基因也被稱為瘦素基因，ob基因的結(jié)構(gòu)和序列改變可以導(dǎo)致病態(tài) 肥胖。人類

2、和小鼠瘦素基因的編碼序列同源性高達(dá)84%，基因的同源性提示 ob 基因及其表達(dá)產(chǎn)物功能的高度保守性。 瘦素主要是由脂肪細(xì)胞分泌的含有 167 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)， 在體 內(nèi)主要調(diào)節(jié)能量代謝、攝食行為和體重平衡，同時(shí)還參與了免疫反響、胰島素分泌等作用。同其它激素一樣，瘦素必須同它的受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)；瘦素受體ob-R屬于I類細(xì)胞因子受體，為一跨細(xì)胞膜的蛋白結(jié)構(gòu)，包括長型受體ob-Rb和短型受體ob-Ra。長型受體為信號(hào)傳遞的功能受體，其信號(hào)傳遞系統(tǒng)為JAK-STAT途徑，激活后調(diào)控瘦素的基因轉(zhuǎn)錄；短型受體激活的信號(hào)途徑是通過磷脂酶3-激酶，但是短型受體的作用還不完全清楚，而且短型受體在體

3、內(nèi)分布廣泛，包括肝臟、胃、腸道、胰腺等。因而，隨著瘦素基因及 其受體在消化系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，提示瘦素可能同消化系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系。2 肥胖與急性胰腺炎有研究證實(shí)肥胖是急性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ，合并肥胖的急性胰腺炎患者有發(fā)生重型胰腺 炎的傾向。以體重指數(shù)作為診斷肥胖的指標(biāo)，肥胖或者超重的急性胰腺炎患者發(fā)生局部或全身并發(fā)癥的比例要高于正常體重者 ，同時(shí)胰腺炎的嚴(yán)重程度及病死率也較高。丁曉凌等 2分 析 215例急性胰腺炎患者 其中重型胰腺炎 98例，輕型胰腺炎 107例發(fā)現(xiàn)，肥胖組重型胰腺炎 比例高于超重組和體重正常組 ，重型胰腺炎患者體重指數(shù)和血三酰甘油濃度高于超重組和體 重正常組。Mery等3

4、觀察88例AP患者發(fā)現(xiàn)，以腰臀比增大為特征的男性肥胖患者與急性胰 腺炎也有顯著的正相關(guān)。腰臀比超標(biāo)者發(fā)生重癥胰腺炎SAP的絕對危險(xiǎn)程度為 9.23可信區(qū)間為1.6751.07。腰圍大于理想曲線的急性胰腺炎患者較腰圍正常者更易發(fā)生并發(fā)癥 P=-0.006。前者發(fā)生重型胰腺炎的可能性是后者的13.41倍可信區(qū)間為2.4373.97。但肥胖度及皮褶厚度與胰腺炎的嚴(yán)重程度那么不相關(guān) ，提示脂肪的分布異?？赡茌^單純肥胖程度與 急性胰腺炎的預(yù)后關(guān)系更為密切。肥胖在急性胰腺炎發(fā)病中作用的機(jī)制尚未完全說明。已有的研究顯示其可能的原因有:1脂肪的分布異常 :男性梨型肥胖常意味著腹部和腹腔臟器有大量脂肪堆積，而胰

5、腺周圍的脂肪沉積為胰腺出血、 壞死和皂化反響提供了充足的原料3;2脂肪的分解釋放出大量游離脂肪酸，可直接或間接損傷胰腺微循環(huán) ;3肥胖患者常伴有代謝改變 ，如脂質(zhì)代謝紊亂、 胰島素抵抗等 ， 它們與肥胖患者體內(nèi)的慢性炎病癥態(tài)有關(guān)，可增加胰腺炎患者對致炎因素的敏感性;4近年研究報(bào)道 ，75%肥胖者存在高瘦素血癥 ，但由于瘦素抵抗的存在 ，可能影響了肥胖癥急性胰腺炎 患者的預(yù)后。此外脂肪組織是一種能量儲(chǔ)存的形式，也是一種內(nèi)分泌器官 ，可以分泌多種細(xì)胞因子，如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素及腫瘤壞死因子-a TNF-a等，與AP的炎癥程度密切相關(guān) 4。 因此 ，盡管肥胖與急性胰腺炎嚴(yán)重度增加確實(shí)切機(jī)制還不十分

6、清楚，但目前許多研究顯示 ，肥胖是急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素，可作為急性胰腺炎病人病情嚴(yán)重度評價(jià)指標(biāo)之一。瘦素作為一種重要的調(diào)節(jié)脂肪沉積和能量代謝的細(xì)胞因子 ，其與急性胰腺炎的關(guān)系引起了許多學(xué)者的關(guān) 注。3 胰腺中的瘦素及其受體KonturekPC等5通過RT-PCR觀察到完整胰腺組織表達(dá)少量瘦素mRNA,相反來自于用蛙皮素誘導(dǎo)的CIP大鼠胰腺組織瘦素 mRNA表達(dá)顯著增加；用免疫組織化學(xué)法觀察，完整胰腺有少量的瘦素 mRNA 表達(dá)并大多限于胰島細(xì)胞。當(dāng)用蛙皮素誘導(dǎo)胰腺炎后，免疫組織化學(xué)染 色逐漸增加，在 24小時(shí)到達(dá)了頂峰。Konturek等6證實(shí)了胰腺組織瘦素 mRNA的存在，即 完整胰腺組織表

7、達(dá)瘦素 mRNA,皮下注射不同劑量的蛙皮素，瘦素mRNA的表達(dá)在胰腺炎組 織中呈現(xiàn)出劑量依賴性增加。4 瘦素影響胰腺功能4.1 瘦素影響胰腺的內(nèi)分泌功能研究發(fā)現(xiàn),交感神經(jīng)活動(dòng)影響根底胰島素分泌7和葡萄糖刺激的胰島素分泌 8,瘦素通過刺激胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞周圍交感神經(jīng)末梢來調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)分泌功 能9。在胰腺b細(xì)胞中顯示瘦素受體 mRNA，說明瘦素參與胰腺內(nèi)分泌功能的生理學(xué)調(diào)節(jié) 10。正常情況下,給予瘦素抑制胰島素分泌11,相反長期用瘦素治療瘦素缺乏的大鼠可改善胰島素釋放 12 。4.2瘦素影響胰腺的外分泌功能近來，在胰腺AR42J細(xì)胞中檢測到瘦素受體，并且在腺泡中顯示表達(dá)的瘦素受體基因, 說明該激素與胰

8、腺外分泌的調(diào)節(jié)有關(guān) 13-14。 Konturek 等 6證明 瘦素能夠直接作用于離體的新鮮胰腺腺泡, 減少由蛙皮素刺激的胰腺酶分泌, 瘦素對胰腺腺 泡的抑制效應(yīng)可能與細(xì)胞內(nèi)鈣或其它因子的改變有關(guān)，因?yàn)樵贏R42J細(xì)胞中，瘦素不影響膽囊收縮素CCK與它的受體結(jié)合13。然而，瘦素不影響正常胰腺腺泡分泌出的淀粉酶15。JaworekJ 等 16也進(jìn)一步證明瘦素能夠抑制飯后胰腺分泌的各個(gè)期,瘦素對胰腺的分泌效應(yīng) 通過感覺神經(jīng)的失活或迷走神經(jīng)切斷術(shù)而被逆轉(zhuǎn) 15。瘦素能夠直接作用胰腺腺泡影響其酶分泌, 此外也可通過迷走神經(jīng)的腸胰吻合反射來發(fā)揮它 的間接作用。瘦素最初被認(rèn)為是肥胖基因產(chǎn)物,但近來研究發(fā)現(xiàn)

9、胰腺中存在瘦素及其受體, 且通過CCK胃泌素和日常的攝食來釋放瘦素6。5 瘦素與急性胰腺炎5.1急性胰腺炎時(shí)血漿瘦素水平的變化KonturekPC等5用放射免疫RIA檢測血漿瘦素水平觀察到蛙皮素誘導(dǎo)的 CIP大鼠血漿瘦素值顯著升高，從正常平均值 0.140.030.3ng/L升 高到0.560.23.2ng/L;急性胰腺炎病人血漿瘦素水平亦明顯升高，急性胰腺炎病人瘦素平 均值為7.54.318.4ng/L,而健康對照組為 2.11.011.8ng/L。上述結(jié)果說明，CIP大鼠和急 性胰腺炎病人血漿瘦素水平均明顯升高,局部炎癥反響誘導(dǎo)瘦素轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。TukiainenE等17用酶聯(lián)免疫ELSI

10、A測定急性胰腺炎病人血漿瘦素水平結(jié)果顯示，其與病情程度無關(guān)；而KeremM 等 18做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,血漿瘦素水平與急性胰腺炎嚴(yán)重程度相關(guān)。5.2外源性瘦素對急性胰腺炎的影響Jaworek等19對蛙皮素誘導(dǎo)的CIP大鼠進(jìn)行瘦素預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組血漿瘦素水平高于未預(yù)處理組,呈劑量依賴關(guān)系。注射蛙皮素后,胰腺瘦素 mRNA表達(dá)呈劑量依賴性增高，與蛙皮素呈量效關(guān)系，且瘦素預(yù)處理組胰腺組織瘦素受體表達(dá)明顯增高，胰腺重量顯著減少，血漿TNF-a水平下降，胰腺組織的iNOSmRNA表達(dá)下降，同時(shí)組織細(xì)胞學(xué)也有明顯改善，提示外源性瘦素可阻止疾病的進(jìn)程。Warzecha等20對缺血性胰腺炎進(jìn)行瘦素預(yù)處理還發(fā)

11、現(xiàn), 外源性瘦素可使急性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶、 淀粉酶 下降，血清IL-1 3減少，而且可引起胰腺血流和胰腺DNA合成增加，但不影響血清IL-10水平,由此得出結(jié)論,瘦素減少缺血性胰腺炎引起的胰腺損害,加速胰腺組織的修復(fù)。瘦素對蛙皮素誘導(dǎo)的CIP大鼠的保護(hù)作用與抑制促炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子a TNFa白細(xì)胞介素13 IL1 3等釋放、激活一氧化氮NO途徑，以及改善胰腺血流量、促進(jìn)胰腺細(xì)胞生 長等有關(guān) 4, 5, 20。路琴等 21研究發(fā)現(xiàn),瘦素可降低重型胰腺炎大鼠24小時(shí)、 48小時(shí)血清TNF-a水平，抑制細(xì)胞因子瀑布式釋放，降低胰腺炎嚴(yán)重程度發(fā)揮保護(hù)作用，對血清IL-10無明顯影響。但有研

12、究報(bào)道，重型胰腺炎血清IL-10的升高繼發(fā)于TNF-a、IL-1 3的激活，瘦素可降低胰腺炎 TNF-a、 IL-13 水平,但未引起 IL-10 水平降低,說明瘦素可間接增加 IL-10水平，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)20 。Jaworek等19研究發(fā)現(xiàn)，瘦素預(yù)處理 CIP大鼠使胰腺損傷減輕，胰腺組織ob-R表達(dá)明顯增高，ob-R的激活參與瘦素對 AP的保護(hù)。應(yīng)用巢式 PCR比擬各組胰腺ob-R的表達(dá)，結(jié)果發(fā) 現(xiàn),模型組24小時(shí)胰腺ob-R高表達(dá)，瘦素組 24小時(shí)、48小時(shí)表達(dá)較模型組高，模型組24小時(shí) ob-R 表達(dá)增高可能為局部炎癥反響、應(yīng)激高胰島素誘導(dǎo)；42、 72 小時(shí)炎癥加重，胰島結(jié)構(gòu)破壞，胰島素分泌銳減， ob-R 表達(dá)下降；瘦素組較模型組高，可能為外源性瘦素及瘦 素刺激的胰島素誘導(dǎo)，外源性瘦素與胰腺表達(dá)增高活化 ob-R 結(jié)合發(fā)揮保護(hù)作用，降低血清 TNF-a、淀粉酶、脂肪酶和血糖，抑制胰腺局部炎癥反響，減少胰腺結(jié)構(gòu)破壞，但其受體后 機(jī)制尚不清楚 21。胰腺組織存在瘦素 mRNA,給予CCK-8后瘦素基因表達(dá)增加 22-23，這種局部瘦素的釋放可 能是應(yīng)用CCK-8之后所觀察到的胃腸保護(hù)原因。用大劑量辣椒素將感覺傳入神經(jīng)失活