醫(yī)用HAβTCP復合材料合成技術進展與研究

1、化工技術進展與研究課題綜述醫(yī)用HA/-TCP復合材料合成技術進展與研究四川大學化工學院學生姓名：王明光學 號：1143084124專 業(yè)：化學工程與工藝指導老師：羅仕忠 摘要 目前通過人工合成的HA/-TCP復合生物材料因其具備優(yōu)良的特性已作為人工骨材料及組織材料得到了廣泛的應用。醫(yī)用雙相磷酸鈣(-TCP)陶瓷是磷酸三鈣(-TCP)和羥基磷灰石(HA)的復合體，其成分與骨礦物組成類似。它具有良好的生物相容性，在生物醫(yī)學領域具有非常廣闊的應用前景，且在生理環(huán)境下能發(fā)生不同程度的降解,被組織吸收。醫(yī)用雙相磷酸鈣復合材料的合成方法主要有濕法工藝、干法工藝、水熱法工藝及溶膠凝膠法工藝等。 Abstra

2、ct Currently HA/-TCP ioceramic composites with excellent characteristics y its artificially synthesized has een widely used as a one sustitute material and the tissue material.Medical iphasic calcium phosphate (-TCP) ceramic is a kind of composite materials composed y tricalcium phosphate (-TCP) and

3、 hydroxyapatite (HA) , its composition is similar to the composition of one mineral.It has good iocompatiility, in the iomedical field has a very road application prospects, and in the physiological environment can occur in varying degrees of degradation, is asored y tissue.The synthetic methods of

4、medical iphasic calcium phosphate composites are mainly the wet process, the dry process ,the hydrothermal method process and sol-gel processes ,and so on . 關鍵詞 HA；-TCP；-TCP；生物性能；合成技術方法與改進前言植骨材料 (one graft sustitute)在骨科以及頭頸外科、口腔頜面外科等有著廣泛的臨床需要，臨床常用的植骨材料包括自體骨、異體骨(包括異體凍干骨和異體脫礦骨基質(zhì) Demineralized one Matr

5、ix，DM )、骨形成蛋白(MP)和各類人工骨1。目前，自體骨仍然是最有效的主要植骨材料來源，但由于取骨量有限和取骨帶來的諸多并發(fā)癥，限制了其臨床應用。異體骨則存在著感染、傳播疾病、免疫原性、成骨能力以及質(zhì)量因供體不同而差異較大等問題，而且骨源有限、價格昂貴。骨形成蛋白具有骨誘導活性和優(yōu)異的成骨性能，但缺乏骨傳導活性和力學強度，大多通過基因工程得到，價格極其昂貴，并需要與載體復合使用。因此，研究各類人工植骨代材料，以克服自體或異體骨固有的缺點，是臨床迫切需要解決的問題。理想植骨材料應該具有以下特點：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨傳導性；骨誘導性；結(jié)構(gòu)與骨相似并且性價比高、易于操作使用。臨床

6、常用植骨材料按主要成分可以分成磷酸鈣類和硫酸鈣類2種。其中，磷酸鈣類植骨材料與骨組織的礦物相組成和性質(zhì)最為接近。 自從20世紀70年代起，磷酸鈣類生物陶瓷開始顯露頭角,并且不斷取得突破性進展。生物陶瓷材料的研究及臨床應用,已經(jīng)從短期的替換和填充發(fā)展為永久牢固性種植,從生物活性材料發(fā)展到生物活性的材料及其多相復合材料,從生物材料的研究發(fā)展到組織工程的研究。生物活性陶瓷在生理環(huán)境中可通過其表面發(fā)生的生物化學反應與人體組織形成化學鍵性結(jié)合。主要包括羥基磷灰石(HA)、磷酸三鈣(-TCP)及聚磷酸鈣（CPP）等可降解吸收陶瓷。可生物降解磷酸鈣陶瓷具有以下優(yōu)點：2(1)最終無異物存留；(2)材料完全吸收

7、后所形成新骨的塑型不再受材料存在的影響；(3) 材料吸收形成的新骨塑型后強度優(yōu)于新骨與材料結(jié)合的強度。說明：本文將綜述HA、TCP、不同配比的復合BCP材料性能，及HA、TCP的制備工藝與HA/-TCP的復合工藝進展，并對不同優(yōu)化改進方案進行比較分析。找到最科學實用的雙相磷酸鈣合成方案和合成路線。雙相磷酸鈣（-TCP）為HA、-TCP的復合體，CPP可調(diào)節(jié)其Ca/P并改善其性能最終轉(zhuǎn)化為HA/-TCP，故此將其納入到HA/-TCP雙相復合材料的研究中。磷酸鈣類骨材料的介紹1.磷酸三鈣（英文：Tricalcium phosphate ，簡稱TCP）又稱磷酸鈣。化學式Ca3(PO4)2，其鈣磷比為

8、1.5,白色晶體或無定形粉末，存在多種晶型轉(zhuǎn)變，主要分為低溫相（-TCP）和高溫相（-TCP），相轉(zhuǎn)變溫度為1120-1170，熔點1670；溶于酸，不溶于水和乙醇。在人的骨骼中普遍存在，是一種良好的骨修復材料。 磷酸三鈣具有良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性,是理想的人體硬組織修復和替代材料,在生物醫(yī)學工程學領域一直受到人們的密切關注。醫(yī)學上通常使用的是磷酸三鈣的一種特殊形態(tài)-TCP。動物或人體細胞可以在-磷酸三鈣材料上正常生長，分化和繁殖。通過大量實驗研究證明3、4：-磷酸三鈣對骨髓造血機能無不良反應，無排異反應，無急性毒性反應，不致癌變，無過敏現(xiàn)象。-磷酸三鈣多孔陶瓷生物相容性良好

9、, 可作為組織工程的支架材料應用于骨和軟骨缺損的修復。2.羥基磷灰石(hydroxyapatite, 簡稱HA)又稱羥磷灰石?；瘜W式Ca10(PO4)6(OH)2，熔點：1650C，比重：3.16g/cm，溶解度：0.4ppm，其鈣磷比為1.67，六方晶系，多為粉末、多孔顆粒產(chǎn)品。羥基磷灰石（HAP）是脊椎動物骨骼和牙齒的主要組成，人的牙釉質(zhì)中羥基磷灰石的含量在96%以上。羥基磷灰石人工骨具有良好的生物相容性,植人體內(nèi)安全、無毒,還可傳導骨組織生長。但無孔隙羥基磷灰石與其他生物材料相比,并不是高強度的材料,只能用于無負荷的部部位。由于力學性能較差,且無明顯的誘導成骨作用,羥基磷灰石人工骨的臨床

10、應用受到限制。生物體內(nèi)天然的HAP以納米晶體的形式存在,為65一80nm的針狀結(jié)晶體,HAP的生物特性和顆粒大小密切相關,納米級的HAP不僅是一種性能優(yōu)良的無機陶瓷材料,而且具有獨特的生物學活性。根據(jù)/納米效應理論,單位質(zhì)量的納米粒子表面積明顯大于微米級粒子,使得處于粒子表面的原子數(shù)目明顯增加,提高了粒子的活性,十分有利于組織的結(jié)合。羥基磷灰石具有優(yōu)良的生物相容性5、6，并可作為一種骨骼或牙齒的誘導因子，在口腔保健領域中對牙齒具有較好的再礦化、脫敏以及美白作用。實驗證明HAP粒子與牙釉質(zhì)生物相容性好，親和性高，其礦化液能夠有效形成再礦化沉積，阻止鈣離子流失，解決牙釉質(zhì)脫礦問題，從根本上預防齲齒

11、病。含有HAP材料的牙膏對唾液蛋白、葡聚糖具有強吸附作用，能減少患者口腔的牙菌斑，促進牙齦炎愈合，對齲病、牙周病有較好的防治作用。植入體內(nèi)后，鈣和磷會游離出材料表面被身體組織吸收，并生長出新的組織。有研究證明羥磷灰石的晶粒越細，生物活性越高。牙齒表面的琺瑯質(zhì)的主要成份亦是羥磷灰石。羥基磷灰石可由自己制作的方式來取得。制作羥磷灰石粉末的方法很多，比較常見的方法有沉淀法、水解法、水熱法及固相法等。其中水熱法的設備適比較復雜而且昂貴。相較于水熱法，沉淀法則是操作簡單、設備便宜、產(chǎn)能大，目前大多數(shù)以此種方法為主。但是沉淀法有一些缺點，像是粉末容易聚集在一起、質(zhì)量不穩(wěn)定等等。3. 雙相磷酸鈣(Bipha

12、sic calcium phosphates,簡稱BCP)生物陶瓷是一類重要的骨修復材料. BCP由穩(wěn)定相輕基磷灰石(HA)和可降解相聲磷酸三鈣(-TCP)雙相平衡優(yōu)化得到，其生物活性及降解性可調(diào)，具有良好的生物相容性及骨傳導性7。生物陶瓷與高分子復合材料體系，可克服陶瓷韌性差及聚合物強度差、無生物活性的缺點，實現(xiàn)特性互補優(yōu)化，得到了廣泛研究。為提高復合材料體系微觀均勻性及界面結(jié)合性能，一般可通過硅烷、多酸及其他有機基團接枝等方法對無機粉體進行表面改性8。目前已被廣泛應用在組織工程支架、種植體表面涂層、骨水泥、藥物緩釋載體等的研究中，在骨缺損修復重建、整形外科、牙科、顱頜面外科中發(fā)揮重要的作用

13、。近年來，對雙相磷酸鈣陶瓷骨誘導性影響4. 聚磷酸鈣（calcium phosphate ，簡稱CPP），化學式(Ca(PO3)2)n，是一種新型的骨修復材料，這種無機聚合物具有長鏈結(jié)構(gòu)，且主鏈依靠大量類似于ATP中高能磷酸鍵的磷氧（P-O）鍵連接，其鍵能可達11KJ/mol。 支架具有良好的骨誘導性，在體內(nèi)生物相容性良好，其降解斷鏈可釋放出細胞活動所需的能量，降解產(chǎn)物為可溶性鈣鹽、磷酸鹽和游離的鈣、磷離子，不會引起局部炎性反應。同時作為骨修復材料CPP也具有理想的力學強度。CPP是一種含鈣、磷和氧的無機單鏈聚合物，PO4四面體通過P-O-P鍵串形成長鏈結(jié)構(gòu)，是典型的聚磷酸鈣分子官能團。由于分

14、子中的P-O-P鍵與水接觸時不穩(wěn)定，聚磷酸鈣易吸水而分解生成正磷酸鹽和鈣離子。因此，CPP具有優(yōu)于-TCP的降解性能。CPP的降解周期為一個月到1年，部分降解產(chǎn)物可被人體吸收，用于骨組織重建。基于-TCP材料的設計原理和CPP材料的特殊性能，范純?nèi)?陳高祥 等9在傳統(tǒng)HA材料的基礎上加入不同含量的CPP，制備一種新型-TCP材料，研究CPP對HA相組成、燒結(jié)性能和力學性能的影響。有大量實驗研究表明10、11，在磷酸鹽系的生物材料中，聚磷酸鈣十分常見且應用廣泛，少量的-CPP能夠促進-TCP /HA復相生物陶瓷的力學性能,形成孔隙率較好的磷酸鈣生物陶瓷。12、13性能對比：降解能力依次為：-TC

15、P-TCPHAP14。羥基磷灰石(HAP)和磷酸三鈣(TCP)都是磷酸鈣陶瓷家族中優(yōu)秀成員的代表，它們的降解速率和人體的吸收速率相匹配，能誘導骨細胞生長，是理想的骨修復材料。磷酸鈣陶瓷人工骨分為粉末型(使用時調(diào)成漿料)、顆粒型、多孔型和致密型4種。致密型表面僅有微孔或表面光滑無孔，除力學性能較多孔型好外，不利于骨組織和血管長入。多孔型結(jié)構(gòu)類似于松質(zhì)骨，利于骨和血管長入。目前制作的多孔型陶瓷孔徑在100500m之間?？讖叫∮?m稱微孔，致密型僅有微孔。多孔型既有微孔也有大孔(100500m)。大孔利于骨組織長人，微孔增大了材料與組織液接觸面積，有利于生物降解。15從力學性能上看，相對于金屬材料，

16、磷酸鈣陶瓷的脆性大且抗折強度低。致密型強度高于皮質(zhì)骨，其抗壓強度為212.77921.99MPa，抗折強度為70.9269.96MPa(正常皮質(zhì)骨分別為141.84MPa和70.92MPa)。多孔型強度相當于松質(zhì)骨?？箟簭姸葹?.0970.92 MPa，抗折強度為2.55MPa(正常松質(zhì)骨分別為50MPa和3.5MPa)。TCP具有與HA不同的生物性能，最大的區(qū)別就是TCP可以發(fā)生生物降解，植入體內(nèi)可以被生物吸收，一般來說-TCP的溶解速率大于-CTP，而且很容易發(fā)生水解轉(zhuǎn)變?yōu)榱谆沂唷?TCP在生物相容性方面要比-TCP好，在生物活性方面要比HA更好一些。HA的生物降解速率很慢,無法用作當作

17、可降解材料使用，而TCP材料的生物降解速率大大快于HA。如果將TCP引入HA材料種制備出HA/TCP復相磷酸鈣材料,則該材料的生物降解速率可以在HA和TCP的范圍內(nèi)調(diào)節(jié),擴大磷酸鈣材料的生物降解范圍,增加其應用領域。HA羥基磷酸鈣粉體的制備從上世紀八十年代起,納米級HAP材料得到了廣泛的關注,它由納米級水平顯微結(jié)構(gòu)組成,目前人工合成的納米級HAP直徑在1nm-100nm之間,Ca/P比例大約在1.67,從而與人骨的結(jié)構(gòu)和成分很相似。具有組織相容性和骨傳導,同時有些學者報道有骨誘導作用。由于納米級的HAP的晶粒尺寸、晶界寬度都只限于納米量級的水平,使得材料的內(nèi)在缺陷減少,同時具有表面效應和體積效

18、應,在力學和生物學方面與很大的優(yōu)越性和應用潛力,是一種理想的組織植入材料。納米級HAP的制備方法目前,納米羥基磷灰石的合成技術已相當成熟,不僅可以制備出高化學純度和高化學計量比的納米羥基磷灰石粉體,還可以制備不同晶體形貌的粉體滿足不同的應用需求。制備方法主要有水熱法、化學沉淀法、微波固相法、溶膠一凝膠法、自燃燒法和電化學沉積法等。1.水熱法水熱法是一種制備優(yōu)質(zhì)超細粉體的濕化學方法。水熱法基本原理是在較高壓力和溫度下,將鈣鹽和磷酸鹽在密閉容器的水溶液中反應合成大晶粒的HA。此法制備納米晶體有許多優(yōu)點,如產(chǎn)物直接為晶態(tài),無需燒結(jié)晶化,可以減少在燒結(jié)過程中的團聚,粒度均勻,形態(tài)比較規(guī)則。改變水熱反應

19、條件,可得到具有不同晶體結(jié)構(gòu)和結(jié)晶形態(tài)的產(chǎn)物。在特制的密閉反應容器(高壓釜)里，采用水溶液作為反應介質(zhì)，通過對反應容器的加熱，創(chuàng)造一個高溫、高壓反應環(huán)境。使得通常難溶或不溶的物質(zhì)溶解、發(fā)生反應并且重結(jié)晶。將CaCO3或Ca(OH)2與Ca3(PO4)2在高溫并不斷通入水蒸氣的條件下鍛燒制得HAP。將CaCO3或Ca(OH)2和Ca3(PO4)2粉末按1:1的摩爾比均勻混合后，在不斷通入水蒸氣的情況下于1100C常壓下鍛燒2h。反應結(jié)束后用4%的NH4Cl溶液洗去冷卻反應產(chǎn)物中殘余的Ca2+得到純度較高的HAP。廖其龍16用氧化鈣和焦磷酸鈣作反應前驅(qū)物,用水熱法合成直徑小于200nm的球形顆粒狀

20、HA粉末。盧曉英17引入CO32-,生成含碳羥基磷灰石納米粉體,與自然人骨更為相似。將CaCO3和CaHPO粉末按鈣磷比Ca/P=l.67的比例混合均勻,放入高壓釜內(nèi)進行水熱反應。當反應溫度為100攝氏度時,HA含量很低,此時的主晶相Ca2P2O7。當溫度高于150時,水熱產(chǎn)物只有HA,未發(fā)現(xiàn)其它晶相。2.化學沉淀法化學沉淀法的基本原理是將含Ca和P的不同化合物在水溶液中發(fā)生反應,生成HA沉淀。常用鈣鹽有Ca(NO3)2、Ca(OH)2,、CaCl2、CaO、Ca(OC2H5)2等,常用磷酸鹽有(NH4)2HPO4、K2HPO4、Na2HPO4等。其中有化學共沉淀法：原料為Ca(NO3)2、(

21、NH4)2HPO4按n(Ca):n(P)=1.67的配比。用氨水調(diào)節(jié)至pHl1.512.0，在室溫下進行反應，反應方程式為：反應后將沉淀物加熱沸騰，將沉淀物離心分離，用去離子水反復清洗，使pH7，最后將HAP粉料鍛燒磨細過篩。郭廣生等18用 Ca(NO3)2,和(NH4)2HPO4分別溶于一定的溶劑中配成溶液,加入少量表面活性劑乙醇胺或聚乙二醇,用氨水調(diào)節(jié)溶液pH,控制Ca/P比為1.67,制備的HA粒子呈短棒狀或針狀,大小均勻,分散性好,平均長約30-50nm,直徑約10-15nm。王志強等19在水及水一乙醇兩種體系下濕法制備納米HA粉體,研究發(fā)現(xiàn),溶劑體系、反應溫度、凝膠清洗劑及洗慮次數(shù)等

22、對所得的粉體粒度有較大的影響。3.微波固相法（干法）固相反應法是指高溫通入水蒸汽通過擴散傳質(zhì)機制固相反應制備HA。利用水蒸汽的強介入來補給HA中的OH-用擴散補給Ca2+制備無晶格缺陷、正常配比、定量參雜、結(jié)晶程度高的HA單晶體。由于是固相反應,該法存在反應速度慢,反應時間長,生成產(chǎn)物粒徑大,原料粉末需要長時間混磨,產(chǎn)物的活性差等缺點,引入微波輔助可以克服這些缺點,制備納米級的羥基磷灰石。馮杰等20按照不同的鈣磷比稱取一定量的Ca(NO3)2和Na3P04,用此法制備了不同形貌的納米HA。當鈣磷比為1.67時,獲得規(guī)則的直徑在60-80nm,長度約400nm左右的HA納米棒,這些納米棒具有均一

23、的形貌和較窄的長徑比分布,且具有較完美的晶型結(jié)構(gòu)。該法制取的羥基磷灰石粉末,無晶格收縮,結(jié)晶性能好,但粉末晶粒粗大,往往有雜質(zhì)相存在,研磨時不僅費時而且易粘污,雖是高溫條件下進行實驗,但是溫度不要超過羥基磷灰石開始分解的溫度(1330),因此在生物陶瓷領域較少采用。4.溶膠一凝膠法溶膠一凝膠法是20世紀60年代發(fā)展起來的一種制備無機材料的新工藝?；驹硎菍⒔饘俅见}或無機鹽經(jīng)水解,然后使溶質(zhì)聚合膠化,再將凝膠干燥、焙燒,最后得到無機材料。HA微粉可通過此方法制備。21在一帶有攪拌和冷凝管的三頸瓶中，加入0.30mol/L的Ca(NO3)2溶液(預先用氨水調(diào)至pH=10)。開動攪拌，再加入同樣體

24、積的0.18mol/L的(NH4)2HPO4液(預先用氨水調(diào)至pH=10)。使混合體系的n(Ca):n(P)=10:6，兩種溶液混合后即形成凝膠狀的沉淀，體系的pH值有所下降。保持攪拌并升溫至回流，凝膠狀的沉淀逐漸形成極易分散的白色沉淀。攪拌反應一定時間后，溫度降至室溫(期間保持攪拌)、靜置。傾去上層清液，用水反復洗滌沉淀，至傾出液為中性為止。濾去水后于120C干燥，粉碎可得到超微HAP粉體。22李顯波以四水硝酸鈣和磷酸三甲醋為原料,采用溶膠-凝膠法合成納米羥基磷灰石,并對影響溶膠一凝膠形成的工藝條件以及干凝膠的低溫燃燒特性進行研究。在溶劑中引入一定量的乙二醇和控制合適的pH值有助于形成穩(wěn)定、

25、均一的溶膠,生成的干凝膠具有低溫燃燒的特性,燃燒后直接生成羥基磷灰石粉末晶體,經(jīng)焙燒可得到50nm左右、分散良好的納米羥基磷灰石。1.5自燃燒法自燃燒法以溶膠-凝膠法為基礎,將溶膠一凝膠法和燃燒法結(jié)合起來。利用硝酸鹽的氧化性和碳氫官能團的還原性,在熱誘導下自發(fā)發(fā)生氧化還原反應。此法實驗操作簡單易行,實驗周期短,節(jié)省時間和能源,更重要的是反應物在合成過程中處于高度均勻分散狀態(tài),反應時原子只需經(jīng)過短程擴散或重排即可進入晶格位點,而且反應速度快,前驅(qū)物的分解和化合物的形成溫度低,使得產(chǎn)物粒徑小,分布較均勻23。將Ca(NO3)2、(NH4)2HPO4、檸檬酸與硝酸按一定比例混和80加熱至凝膠形成,干

26、凝膠由一點發(fā)火并擴展燃燒,直至生成白色粉末。粉末經(jīng)不同溫度緞燒,由熱分析(TG一DTA)可知,必須在大于690攝氏度才能得到HA,但是溫度愈高,粉末粒徑就會愈大。750鍛燒的粉末為純相HA,晶粒呈六方晶型,形貌規(guī)整,粒徑分布均勻。1.6模擬體液法模擬體液法是以模擬體液中的鈣鹽和磷鹽為反應物,在接近人體生理體溫的模擬體液中和近中性反應條件下,合成類似生理HAP結(jié)構(gòu)的HAP粉體24。實際上,模擬體液仿生合成HAP是液相沉淀法的一種,能大大降低pH值,且有效解決傳統(tǒng)液相沉淀法所需pH值過高的問題。此法合成的HAP粉體經(jīng)乙醇洗后HAP晶須平均長徑比為251,晶須分散良好25，且合成得到HAP的pH值接

27、近人體骨愈合時的值。所以,該法是一種比較有前途的合成類骨HAP納米粉體的方法。但由于其起步較晚,許多研究缺乏系統(tǒng)性,目前這種工藝的最大問題是合成時間過長。1.7微乳液法微乳液法通常是由表面活性劑、助表面活性劑(醇類)、油(碳氫化合物)和水(電解質(zhì)水溶液)組成透明的、各相同性的熱力學穩(wěn)定體系。當表面活性劑溶解在有機溶劑中,其濃度超過臨界膠束濃度時形成親水極性頭朝內(nèi)、疏水鏈朝外的液體顆粒結(jié)構(gòu),水相作為納米液滴的形式分散在由單層表面活性劑和助表面活性劑組成的界面內(nèi),形成彼此獨立的球形微乳顆粒。這種顆粒大小在幾至幾十納米之間,在一定條件下,具有保持穩(wěn)定小尺寸的特性,即使破裂也能重新組合,類似于生物細胞

28、的自組織和自復制功能。這種方法實驗裝置簡單,操作方便,具有體系的熱力學及動力學穩(wěn)定、納米顆粒粒徑分布較窄、粒子細小、大小均一、并可人為控制粒徑等特點。微乳液法提供了制備均勻大小尺寸顆粒的理想微環(huán)境。微乳液法用于制備納米HAP的報道甚少,新加坡國立大學最先采用該法對制備HAP進行了研究,其方法是將CaCl2和(NH4)HPO4分別制成微乳液,油相為環(huán)乙醇,表面活性劑為HP5+NP9,將兩種微乳液混合后放置一定的時間,將沉淀物用乙醇洗滌,制備出了粒徑為2040 nm的HAP粉體。-TCP粉末的制備-TCP其最重要的特性是成分和人骨相似,同時植人體內(nèi)不僅具有 良好的生物相容性 ,而且由于它能夠誘導新

29、骨生長 ,材料自身則隨著體內(nèi)代謝將不斷被吸收或被排除體外,從而消除了材料長期存在體內(nèi)所產(chǎn)生的后患。磷酸鈣陶瓷人工骨分為粉末型(使用時調(diào)成漿料)、顆粒型、多孔型和致密型4種。致密型表面僅有微孔或表面光滑無孔，除力學性能較多孔型好外，不利于骨組織和血管長入。多孔型結(jié)構(gòu)類似于松質(zhì)骨，利于骨和血管長入。目前制作的多孔型陶瓷孔徑在100500m之間?？讖叫∮?m稱微孔，致密型僅有微孔。多孔型既有微孔也有大孔(100500m)。大孔利于骨組織長人，微孔增大了材料與組織液接觸面積，有利于生物降解。26從力學性能上看，相對于金屬材料，磷酸鈣陶瓷的脆性大且抗折強度低。致密型強度高于皮質(zhì)骨，其抗壓強度為212.7

30、7921.99MPa，抗折強度為70.9269.96MPa(正常皮質(zhì)骨分別為141.84MPa和70.92MPa)。多孔型強度相當于松質(zhì)骨?？箟簭姸葹?.0970.92 MPa，抗折強度為2.55MPa(正常松質(zhì)骨分別為50MPa和3.5MPa)。-TCP粉體的制備方法一般有濕法工藝、干法工藝和水熱法工藝,濕法工藝包括可溶性鹽與磷酸鹽反應工藝和酸堿中和反應工藝,另外還有沉淀法和改進的濕式粉碎法工藝。采用濕法工藝所得粉末,可制成具有孔隙結(jié)構(gòu)的陶瓷塊體。該陶瓷具有豐富、均勻的微孔,較高的抗壓強度和較好的溶解性能及孔隙可調(diào)控等特點,是制備多孔-TCP陶瓷較為理想的工藝之一。但存在-TCP粉末的粒度不

31、均勻的問題。1沉淀法 沉淀法是在溶液狀態(tài)下將不同化學成分的物質(zhì)混合,在混合液中加入適當?shù)某恋韯┲苽淝膀?qū)體沉淀物,再將沉淀物進行干燥或鍛燒,從而制得相應的粉體顆粒。以Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4為原料。27控制反應物鈣磷源配比為1.50、pH值為11、反應溫度為25e、反應時間為3h時,可制備出純度較高、晶態(tài)較好的B-TCP，在溶液狀態(tài)下將不同化學成分的物質(zhì)混合,在混合液中加入適當?shù)某恋韯┲苽淝膀?qū)體沉淀物,再將沉淀物進行干燥或鍛燒,從而制得相應的粉體顆粒。28合成反應式為:(1)2Ca(OH)2+2H3PO4Ca3(PO4)2+6H2O(2)3Ca(NO3)2+2(NH4)2HPO4+

32、2NH4OHCa3(PO4)2+6NH4NO3+6H2O(l)和(2)式中pH值分別控制在6.0和10.0以上。 該法是目前比較常用的一種方法。工藝簡單、成本低,所得粉體性能良好。將可溶性的鈣、磷鹽在水溶液中反應,用堿調(diào)節(jié)pH值,生成鈣磷比約為1.5的沉淀,經(jīng)分離干燥、焙燒而制得-TCP粉末,pH值控制在7.4左右可得到單一相的-TCP,當pH值達到時8.0時則得到HA/TCP混合相。 改進：沉淀-微波轉(zhuǎn)化法29。與普通加熱相比，微波加熱可以減小溫度梯度，給晶核生長提供一個均勻受熱的環(huán)境，使反應物的擴散速率大大提高，某種程度上微波加熱還能夠控制副反應的發(fā)生或者促使反應的過程發(fā)生變化。同時，微波

33、加熱有利于對最終產(chǎn)物尺寸和形貌的控制?？傊?，在無機材料的制備中引入微波加熱技術已顯得尤為重要。值得注意的是，-TCP不能直接從溶液中沉淀出來，而是在煅燒溫度高于750的條件下，通過煅燒鈣缺陷型羥基磷灰石獲得。利用硝酸鈣和磷酸氫二銨分別提供鈣源和磷源，采用沉淀-微波轉(zhuǎn)化法快速制備純相-TCP微粉。采用單一變的方法，詳細探討了反應溶液pH值、微波加熱溫度、微波輻射時間等因素對制備-TCP的影響。與傳統(tǒng)方法相比，采用沉淀-微波轉(zhuǎn)化法制備CDHA前驅(qū)物，反應溫度較低且無需長時間陳化處理，提出一種快速高效地獲得高純-TCP粉末的新方法。通過控制制備條件，采用沉淀-微波轉(zhuǎn)化法可成功制備出純度高、顆粒細小且

34、晶粒尺寸分布窄的 -磷酸三鈣微粉。該方法制備 -磷酸三鈣微粉所需時間短，效率高，重復性好。2.酸堿中和反應工藝30以Ca(OH)2和H3PO4為原料,將磷酸滴加到Ca(OH)2的懸浮液中。靜置、沉淀后進行過濾。此工藝反應的唯一副產(chǎn)品是水,故沉淀勿需洗滌,干燥后鍛燒即得-TCP粉末。但該方法固液難以分離。王士斌31等到對該法進行改進,將Ca(OH)2加到強烈攪拌狀態(tài)下的H3PO4溶液中,過程體系由酸至堿后,pH值控制在8.5-9.0左右,然后烘干、燒結(jié),制得高純度的-TCP粉末,過程無需沉化和洗滌。3.醇化合物法32采用較穩(wěn)定的鈣乙二醇化合物和具有一定活性、由P2O5與n-丁醇反應生成的PO(O

35、H)x(OR)1-x產(chǎn)物為先驅(qū)體。醋酸的引入可以有效控制先驅(qū)體間反應，避免兩先驅(qū)體直接混合時沉淀的產(chǎn)生。當醋酸與鈣的摩爾比為4，兩先驅(qū)體以n(Ca)/n(P)1.5混合，可獲得穩(wěn)定混合溶液。將混合溶液溶劑蒸發(fā)后得到的干膠狀粉末在1000得純-TCP。4.改進的濕式粉碎法將原料CaHPO42H2O和CaCO3比例為2:l,加入蒸餾水,以一定的速度球磨20h,于80下干燥10h,干燥粉末在850左右保溫2h,自然冷卻得到較細的粉末。該法鍛燒溫度低,反應更加完全,含游離氧化鈣少。制得的粉末平均粒徑顯著減少,接近超微粒的下限(1100nm)。同時比表面積大,較易得到微細粉(0.11.0m)。制備的粉末

36、粒徑分布集中,顆粒均勻。5.干法工藝干法制備反應在高溫(900)下制備-TCP粉末。原料為CaHPO42H2O和CaCO3或Ca(OH)2按下列反應式進行:33干法工藝制備的TCP粉末晶體結(jié)構(gòu)無晶格收縮,結(jié)晶性好；但粉末晶粒組成不均勻,往往有雜相存在。6.水熱法工藝34水熱法工藝應用較少,一般是在水熱條件下,控制一定溫度和一定壓力,以CaHPO、或CaHPO42H20為原料合成得到晶格完整、晶粒直徑更大的-TCP粉末。7.攪拌磨機械化學法35以Ca(H2PO4)2H2O和Ca(OH)2為原料,以l:2比例混合,以5nm的氧化鋯球為介質(zhì),轉(zhuǎn)速700r/min,加入攪拌磨中,配加116kg水,球磨

37、后取出料漿,在70下烘干,然后進行熱處理(700)。反應方程為:Ca(H2PO4)2+2Ca(OH)2Ca3(PO4)2+4H2O通過攪拌磨機械化學法和熱處理獲得-TCP粉末,工藝簡單、周期短。與傳統(tǒng)的干法和濕法相比,用機一械化學法合成的-TCP的平均粒徑更小,粒度組成均勻。分別利用干磨法、濕磨法及沉淀反應法3種不同的工藝制備了-TCP掏瓷粉末,分析了不同的制備工藝對產(chǎn)品性能的影響。通過沉淀法所制得的-TCP粉末比表面積大、顆粒均勻、但產(chǎn)量小。干磨法因燒成溫度太高,所得產(chǎn)品的降解性能會受到影響。濕磨法燒成溫度低、顆粒均勻、游離鈣含量少、反應完全,其粉末平均粒徑約0.64m,具有良好的生物可降解

38、特性。8. 溶膠凝膠法溶膠凝膠法是指脂類化合物或金屬醇鹽溶于有機溶劑中，形成均勻的溶液，然后加入其它組分，在一定溫度下反應形成凝膠，最后干燥處理制成粉末。此法所制得的粉末粒徑比較?。╪m 級），分布均勻。孫繼紅等36采用一種新的溶膠-凝膠技術路線在低溫下合成了-TCP粉末，采用硝酸鈣和二氯苯磷為原料，在硝酸鈣和二氯苯磷中分別加入 2-乙氧基乙醇在 120 回流，蒸餾，得到Ca-醇鹽和 P-醇鹽。將 Ca-醇鹽和 P-醇鹽混合，120 回流，蒸餾，得到 Ca-P-醇鹽。經(jīng)過水解，1000 焙燒即得粉末。沈春華等37以HAP為前體,通過加入一定比例的鈣磷生物玻璃作為反應物和增強劑,使HAP在高溫下

39、反應生成-TCP。該工藝一反傳統(tǒng)，不僅解決了濕法制備-TCP粉末時冗長的陳化時間、pH值的調(diào)定、固液相難分離等過程。而且由HAP向-TCP轉(zhuǎn)變后的結(jié)構(gòu)變化可以提高多孔材料的強度。雙相磷酸鈣(-TCP)陶瓷的制備可吸收生物材料的降解速度有的很快,有的則很慢。因為所用材料大部分要被吸收,所以材料里只能包含人體內(nèi)能新陳代謝的物質(zhì),否則將會有慢性炎癥或持續(xù)疼痛等并發(fā)癥,這也對設計可吸收生物復合材料有了一定的限制。材料的微孔結(jié)構(gòu)和化學成分都是決定吸收范圍和吸收率的重要因素。如果是某種陶瓷的成分能使成骨細胞和破骨細胞的活動達到平衡,那么它就可能參與骨的生理塑型過程。-磷酸三鈣作為骨修復材料,表現(xiàn)出很好的可

40、生物降解性。作為牙床以及骨骼的修復材料，-TCP的降解速率太快,為了降低其降解速率,于是人們考慮制備HA與-TCP復合的雙磷酸鈣(-TCP)陶瓷。-TCP陶瓷的制備,一般有以下幾種方法:1. 固相反應：在高溫環(huán)境下,將同類的磷酸鈣混合物機械復合。最初雙相磷酸鈣陶瓷的制備,大都采用固相反應法,將-TCP與純的HA兩個單相磷酸鈣按一定比例機械復合。382. 液相沉淀法：TCP和HA雙相磷酸鈣陶瓷也可以由水溶液共沉淀制得。沉淀法制備磷酸鈣,將鈣離子的水溶液和磷酸鹽溶液混合,沉淀,離心分離,洗滌,干燥,燒結(jié)成-TCP陶瓷。39以Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4為反應物用液相沉淀法制備了羥基磷灰石

41、/磷酸三鈣粉體,發(fā)現(xiàn)反應體系的pH值和反應物初始濃度是影響粉體質(zhì)量的主要參數(shù)。液相沉淀法合成固定相組成(HA/TCP=60/40的羥基磷灰石/磷酸三鈣粉體的初始反應物鈣磷比為等于或略小于1.5,反應溫度為50,反應pH值為9.5,反應物濃度為0.5mol/L。在液相沉淀法合成納米羥基磷灰石/磷酸三鈣粉體的工藝過程中,加入適當?shù)奶砑觿┯兄谝种凭w的生長,加入聚丙烯酸的體系中能獲得納米HA/TCP顆粒。3. 熱液轉(zhuǎn)移法：由碳酸鈣制得磷酸鈣多孔材料。Nazahat Kivrak等40采用此法第一次合成了HA與TCP復合的雙相磷酸鈣。將配制好的(NH4)2HPO4溶液以2ml/min的速度滴加到已配

42、好的Ca(NO3)24H2O溶液中,反應中持續(xù)攪拌,反應完畢,過濾,洗滌,即得HA-TCP復合雙相陶瓷粉末，將所得粉末于干燥的空氣中,于1200下煅燒,即得到密度為理論密度99%的雙相磷酸鈣陶瓷小球。Na+,Mg2+,K+,HPO42-以及Cl-,K-等微量元素,另外還有一些二價金屬,如Sr,a,Cu,Zn,Fe等,與磷酸鈣的生物性能密切相關,而且也是其成分之一。這些微量元素或金屬也是磷酸鈣能參與新骨的重塑與形成所必需的。A.C nety等41利用一種新的化學方法制備了合成體液(SF),里面含有與人體血液中含量相當?shù)牡蜐舛冗^度金屬,如Fe,Cu,Zn等。他們利用這種新型的合成體液,采用自蔓延燃

43、燒法合成了TCP與HA的雙相生物陶瓷。此法具有可選擇性,而且能快捷方便地得到超細(0.45Lm)雙相磷酸鈣生物陶瓷粉末,在空氣中于1150下燒結(jié)后,所含Mg,Cl,Na,K,Fe,Zn和Cu等與自然骨的化學組成極其接近。正是因為-TCP的生物可降解性與HA的生物活性,所形成新骨的塑性與雙相陶瓷的吸收相互關聯(lián)。因此,在使用過程中,這種雙相磷酸鈣陶瓷的結(jié)構(gòu)和性能也逐漸改變,被稱作功能梯度材料(FGM)。制備過程中,不同配比的材料性能變化較大，通過研究HA/-TCP 材料中HA所占比例對生物活性的影響7，合理配比TCP與HA的含量,得到比例適當?shù)目晌针p相磷酸鈣陶瓷,可能具有下述優(yōu)勢:通過溶解/沉積

44、反應在骨的磷灰石和陶瓷表面所形成的相似的磷灰石之間提供化學結(jié)合;通過吸收/骨替代過程促進和支持了周圍骨細胞的生物活性。-TCP 涂層的 Ca2+離子溶解速率和 Ca2+的溶解量遠大于 HA 的 Ca2+離子溶出速率和 Ca2+的溶出量，而且 70HA/TCP、50HA/TCP 和 30HA/TCP 的 Ca2+離子溶解速率和 Ca2+的溶解量也依次增大。這說明隨著涂層中-TCP 含量的增加，涂層的溶解速率越大。這是因為 HA 的溶解度很小，基本認為是不降解生物材料；而-TCP 在水溶液中和體液中的溶解度是 HA 的 10-15 倍，屬于生物降解性材料；HA 和-TCP 復合后其降解速率介于 H

45、A 和-TCP 的降解速率之間，而且降解速率大小取決于 HA/-TCP 比例，HA/-TCP比例越大，涂層的降解性能越小。所以-TCP 的降解速率遠大于 HA 的降解速率；70HA/TCP、50HA/TCP、30HA/TCP 的 HA/-TCP 比例依次減小，即 70HA/TCP、50HA/TCP、30HA/TCP 涂層的生物降解速率依次增強。HA/-TCP 比例對新骨形成有影響作用，一定比例的 HA/-TCP (如 6/4 或7/3)在修復骨缺損中比單一的陶瓷更有效，并且在實驗研究及臨床修復骨缺損中取得了良好的效果。研究顯示42，當 HA/-TCP 鈣磷陶瓷中的 HA 成分多于或等于-TCP

46、 時，表現(xiàn)出較好的成骨性能，而 TCP 含量多于 HA 時成骨能力降低HA/-TCP 比例為 7:3 的雙相陶瓷植入兔肌袋內(nèi)，6 個月后觀察，發(fā)現(xiàn)該多孔材料有誘導成骨作用。將 6/4的HA/-TCP 雙相陶瓷材料植入狗椎板間，術后 1 年發(fā)現(xiàn)材料內(nèi)新骨形成并與天然骨完全融合。66666666666666666666666666666666666666666666666666666666具有一定的三維多孔結(jié)構(gòu)是骨誘導作用產(chǎn)生的前提，孔隙率控制在60%左右、大孔尺寸分布最好為200-400m、孔隙貫通性良好、孔壁上含有豐富的微孔是誘發(fā)材料骨誘導性的一個必要條件因此成型工藝是制備骨誘導性多孔磷酸鈣陶

47、瓷需要考慮的根本問題之一。目前用于多孔磷酸鈣陶瓷成型的方法主要有水熱法、自然骨鍛燒法、添加造孔劑法、有機泡沫浸漬法、氣體發(fā)泡法等。35654645654754444444745765767777776666666666666666666666總結(jié)：雙相磷酸鈣陶瓷的化學組成與骨組織的無機成分相似，且具有良好的生物相容性、生物活性和生物安全性，目前已被廣泛應用在組織工程支架材料研究中，其骨誘導性的研究已成為近年來骨替代材料研究的熱點。文章綜述了雙相磷酸鈣陶瓷材料的化學組成、物理結(jié)構(gòu)、合成方法、生物活性及其生物醫(yī)學應用等。但本文為明確闡述雙相磷酸鈣陶瓷骨誘導的具體機制，相同的雙相磷酸鈣陶瓷植入不同種

48、屬動物或同種動物體內(nèi)后新骨形成存在種間及個體差異，目前尚不能制造出具有穩(wěn)定骨誘導性的雙相磷酸鈣陶瓷；另外，雙相磷酸鈣陶瓷脆性較大，不能具備與骨組織相似的機械強度，因而限制了其應用43。近年來，已有學者開始研究磷酸鈣陶瓷和高分子聚合物(聚乙烯醇、聚酰胺、聚氨酯等)的復合物，應用溶解鑄造法、凍干法、原位礦化法等將陶瓷與高分子聚合物結(jié)合在一起，制成具有一定孔隙結(jié)構(gòu)的機械強度較高的復合物，并且同時具有磷酸鈣良好的生物相容性和生物降解性，但與高分子聚合物的復合導致陶瓷表面粗糙度的改變等問題尚待解決。因此，有必要從多個角度對雙相磷酸鈣陶瓷骨誘導的相關機制進行進一步研究，通過改變羥基磷灰石/磷酸三鈣比例、大

49、孔及微孔孔徑、孔隙率、比表面積、表面粗糙度等以獲得雙相磷酸鈣陶瓷骨誘導性的相關參數(shù)；并進一步深入研究陶瓷與有機高分子結(jié)合的材料。改性后的雙相磷酸鈣陶瓷材料有望具備較為理想的骨誘導性及機械強度以應用于缺損修復領域?，F(xiàn)代組織工程是目前材料科學、臨床醫(yī)學、分子生物學等學科的前沿學科,其發(fā)展前途十分誘人44。BCP作為組織工程支架材料的未來研究工作將涉及:以組織工程技術進行血管化的骨組織再生(帶血管蒂的骨組織移植);利用先進的計算機技術和工程學原理合理構(gòu)建并制備適合于細胞粘附、生長、增殖和代謝的三維立體支架結(jié)構(gòu);將組織工程學與分子生物學有機結(jié)合(分子組織工程學),并基因修飾的種子細胞一致修復骨缺損等。

50、在未來研制納米磷酸鈣粉體或顆粒尺寸更小的磷酸鈣漿料的制備工藝成為雙相磷酸鈣研究的重要任務，雙相磷酸鈣及其衍生生物材料具有廣闊的前景和深遠的影響。參考文獻1.寧江海,劉洪臣.人工植骨材料的研究進展J.口腔頜面修復學雜志.2008-10.9（04）:299-302;2.李朝陽，楊德安，徐廷獻，可降解-磷酸三鈣的制備及應用，硅酸鹽通報，2002，3：3034：3.張玉富,王常勇 等.-磷酸三鈣多孔陶瓷與骨髓間充質(zhì)干細胞生物相容性的體外實驗研究J.華中科技大學學報(醫(yī)學版).2004-10.33（05）605-608；4.任夏敏.納米羥基磷灰石與磷酸鈣復合作為骨修復材料的性能研究D.鋼鐵研究總院.20

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