循證下的國(guó)際指南進(jìn)步開拓血液腫瘤治療新模式

1、循證下的國(guó)際指南進(jìn)步開拓血液腫瘤治療新模式藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制 細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物: :可廣泛破壞淋巴細(xì)胞、單核細(xì)可廣泛破壞淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞的胞等細(xì)胞的DNADNA，對(duì)增殖期與非增殖期細(xì)，對(duì)增殖期與非增殖期細(xì)胞均有明顯作用胞均有明顯作用 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不被腺苷脫氨酶所滅活不被腺苷脫氨酶所滅活藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)特征 蛋白結(jié)合率僅蛋白結(jié)合率僅20%20%，分布容積，分布容積9L/kg,9L/kg,大部分腎臟原型大部分腎臟原型排出排出. . 清除動(dòng)力學(xué)符合清除動(dòng)力學(xué)符合2 2室模型（室模型（a a和和b b半衰期分別為半衰期分別為35m35m和和6.5h).6.5

2、h). 2h2h輸注和皮下應(yīng)用（）后生物利用度、分布容積、輸注和皮下應(yīng)用（）后生物利用度、分布容積、排泄相似排泄相似. . 加倍口服可得到與靜脈應(yīng)用相似的曲線下面積，口加倍口服可得到與靜脈應(yīng)用相似的曲線下面積，口服生物利用度服生物利用度55%.55%. 細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度（細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度（128128375375倍）倍） 可透過血腦屏障可透過血腦屏障 克拉屈濱克拉屈濱-DNR- AraC-DNR- AraC三藥聯(lián)合誘導(dǎo)三藥聯(lián)合誘導(dǎo)(DAC) (DAC) 方案療效顯著提高，患者生存期延長(zhǎng)方案療效顯著提高，患者生存期延長(zhǎng); ; DACDAC方案作為一類方案推薦為方案作為一類方案推薦

3、為AMLAML一線誘導(dǎo)一線誘導(dǎo) 治療方案（治療方案（NCCN 2013NCCN 2013）。）。AML誘導(dǎo)治療方案指南更新AML治療目標(biāo)治療目標(biāo) 顯著降低白血病負(fù)荷，恢復(fù)正常造血 誘導(dǎo)方案選擇依據(jù)年齡、既往疾病或治療史、體力狀況 染色體核型和分子標(biāo)記是很強(qiáng)的療效預(yù)測(cè)因子CR 預(yù)防復(fù)發(fā) 快速快速CR 第一療程第一療程CRAML誘導(dǎo)治療方案的變遷1982年1992年2002年2012年DAIADATDAEDAC經(jīng)典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m27天， DNR 45 mg/m23天（DNR劑量已增至60-90 mg/m23天）NA誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)方案多年探索，只有IA方案和DAC方案療效

4、超越DA方案，其他兩藥或三藥方案未優(yōu)于DA方案。其他蒽環(huán)取代DNR，未證實(shí)優(yōu)勢(shì)IDA取代DNR，可以替代DA方案增加硫鳥嘌呤，未證實(shí)優(yōu)勢(shì)增加依托泊苷，未證實(shí)優(yōu)勢(shì)增加克拉屈濱，DAC方案誘導(dǎo)治療的難題誘導(dǎo)治療的難題經(jīng)典DA方案自1982年沿用至今，兩藥的最佳劑量仍未完全闡明只有半數(shù)患者能在第一療程達(dá)到CR，長(zhǎng)期生存率30%左右 Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376377.DNR最佳劑量的探索Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2CROS標(biāo)準(zhǔn)劑量DNR

5、57.3%15.7個(gè)月大劑量DNR70.6%23.7個(gè)月P值0.0010.003結(jié)論：結(jié)論：年輕患者DNR劑量應(yīng)高于45 mg/m2/d心臟毒性？心臟毒性？大劑量DNR重癥不良事件增多Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. 心臟毒性！心臟毒性！IDA vs高劑量DNR誘導(dǎo)治療研究誘導(dǎo)方案組誘導(dǎo)方案組例數(shù)例數(shù)CR（%）*4年年EFS（%） 4年年OS（%）IDA 3155832132IDA 4157782234DNR156701223P值0.040.190.19歐洲ALFA-9801研究，比較IDA3 (12 mg/m2/d3

6、天)、IDA4 (12 mg/m2/d4 天)與高劑量DNR (80 mg/m2/d3 天) 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC對(duì)年齡50-70歲AML患者誘導(dǎo)治療效果。主要終點(diǎn)EFS。J Clin Oncol 2010;28:808-814.uIDA3和和IDA4方案方案CR率顯著優(yōu)于大劑量率顯著優(yōu)于大劑量DNRu3種方案的種方案的EFS與與OS無(wú)顯著差異，與無(wú)顯著差異，與DNR相比，相比， IDA3、IDA4有延長(zhǎng)有延長(zhǎng)EFS與與OS的趨勢(shì)的趨勢(shì)u研究提示研究提示 “標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量” IDA的療效與的療效與“大劑量大劑量”DNR相似相似u阿糖胞苷標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷標(biāo)準(zhǔn)劑量 (100-200 mg/m2

7、CI) 7 天聯(lián)合天聯(lián)合IDA (12 mg/ m2 ) 3 天天) 或或 大劑量大劑量DNR (90 mg/m2 ) 3 天天) 均為均為NCCN 1類推薦類推薦IDA 聯(lián)合AraC誘導(dǎo)治療研究芬蘭AML-92研究對(duì)非移植患者（n=327）隨訪長(zhǎng)達(dá)10年，觀察伊達(dá)比星（IDA）和阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療治療成人AML的長(zhǎng)期療效CR率超過80%，10年生存率達(dá)37%，10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)32%N=20243%37%總生存概率1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (年)02468101214N=19540%32%無(wú)復(fù)發(fā)生存概率1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (年)02468101214

8、Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療探索 臨床研究范圍以外應(yīng)用HDAraC還存在爭(zhēng)議 支持：更快降低骨髓幼稚細(xì)胞 長(zhǎng)期疾病控制率提高 反對(duì)： OS獲益不明確 耐受性差 NCCN指南：大劑量阿糖胞苷聯(lián)合一種蒽環(huán)類藥物（IDA或DNR）可以用于 60歲AML患者誘導(dǎo)治療（2B類推薦）大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療的隨機(jī)研究CR無(wú)差異無(wú)差異（）與標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC相比：中位無(wú)復(fù)發(fā)生存（中位無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS） 有利于有利于HDAraC (95% CI, 0.59-7.78;P=0.02).中位中位OS無(wú)差異無(wú)差異加

9、權(quán)平均差（ WMD）(95% CI, -2.76-2.32; P=0.9). 2項(xiàng)研究OS有利于HDAraC2項(xiàng)研究OS有利于SDAraC有利有利HDAraCCancer 2006;107:11624.大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療不良事件增多與標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC相比：重癥感染增多重癥感染增多重癥重癥CNS/神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性增多增多有利有利HDAraC有利有利SDAraCCancer 2006;107:11624.克拉屈濱對(duì)復(fù)發(fā)難治AML研究結(jié)果PALG研究研究方案方案例數(shù)例數(shù)CR（%）難治（難治（%） 早期死亡早期死亡 OS率（率（%）20031CLAG-M5850331742（1年 ）200

10、52CLAG-M434947543（1年）20083CLAG-M1185835714（4年）Eur J Haematol 2003:;71: 155162 Ann Hematol 2005; 84: 557564 Eur J Haematol 2008;80:115-26.CLAG-M 方案：克拉屈濱5 mgm2，Ara-C 2 g m2，MIT 10 mgm2，G-CSF克拉屈濱聯(lián)合方案克拉屈濱聯(lián)合方案對(duì)復(fù)發(fā)難治對(duì)復(fù)發(fā)難治AMLAML有高度活性有高度活性嘌呤類似物聯(lián)合DA方案誘導(dǎo)治療AML隨機(jī)對(duì)照研究波蘭成人白血病工作組（PALG）多中心III期隨機(jī)研究克拉屈濱聯(lián)合DA誘導(dǎo)方案為AML患者帶

11、來(lái)生存獲益J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.首個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估在DA方案中增加嘌呤類似物能否提高誘導(dǎo)治療療效并改善AML患者生存 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)DA誘導(dǎo)方案中增加嘌呤類似物克拉屈濱或氟達(dá)拉濱對(duì)成人AML預(yù)后的影響PALG研究目的嘌呤類似物作用機(jī)制促進(jìn)AraC的細(xì)胞攝取，提高白血病細(xì)胞AraCTP水平直接抗白血病作用：代謝產(chǎn)物與增殖細(xì)胞DNA結(jié)合PALG研究設(shè)計(jì)AML初治患者（n=652）年齡60歲DADNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天誘導(dǎo)方案（誘導(dǎo)方案（1或或2療程）療程）DAC DNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 m

12、g/m2 CI 7天，克拉屈濱5 mg/m2 5天DAFDNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天，氟達(dá)拉濱25 mg/m2 5天鞏固方案鞏固方案中等劑量AraC 1.5 mg/m2 d1-3 + 米托蒽醌10 mg/m2 d3-5療程療程1大劑量AraC 2 g/m2 Q12h d1,3,5療程療程2后續(xù)治療后續(xù)治療AutoSCTAlloSCT維持化療AlloSCT隨機(jī)分組主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：LFS（無(wú)白血病生存時(shí)間）、CR率（第1療程，第2療程）、因細(xì)胞減少死亡率、化療耐藥率患者流向DAC誘導(dǎo)治療CR率顯著提高CR率（%）J Clin Oncol

13、 2012;30:2441-2448.DAC耐藥發(fā)生率低于DAJ Clin Oncol 2012;30:2441-2448.DAC組OS顯著提高3年年OS率提高率提高12%（）（）中位中位OS（月）（月）3年年OS率率（%）P值值（vs DA組）組）死亡風(fēng)險(xiǎn)比死亡風(fēng)險(xiǎn)比*（HR）DAC2445%4%0.020.69，P=0.01DAF1635%3%0.980.97，P=0.8DA1433%4%1.0自診斷后年數(shù)總生存率J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.*校正年齡、初始WBC、不良核型DAC vs DA：3年OS率提高12%中位OS延長(zhǎng)10個(gè)月無(wú)白血病生存（LFS）結(jié)

14、果CR后年數(shù)CR可能性3年年LFSS率率（%）P值值DAC45%54%0.54DAF42%5%0.78DA37%6%DAC組OS獲益的主要原因?yàn)镃R率提高。未證實(shí)各治療組之間LFS有明顯差異。J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.各治療組3年OS率亞組分析DA（n=211）DAC（n=222）DAF（n=219）變量OS（%）OS（%）P值OS（%）P值年齡，歲 4047580.33490.63 40 - 5040350.77330.93 5018400.005230.52初始WBC，109/L 0.5 109/L，PLT恢復(fù)至50109/L 全部患者出現(xiàn)4級(jí)ANC和P

15、LT減少 ANC和PLT最低值、持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間 3組沒有區(qū)別 住院天數(shù)相似 RBC和PLT中位輸注次數(shù)相似 G-CSF使用量相似J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.（109/L）克拉屈濱和氟達(dá)拉濱比較克拉屈濱克拉屈濱氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱作用機(jī)制1直接導(dǎo)致線粒體損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡啟動(dòng)內(nèi)源性caspase-9凋亡途徑周期特異性2作用于增殖和非增殖細(xì)胞株僅作用與增殖細(xì)胞既往AML治療應(yīng)用成人或兒童復(fù)發(fā)/耐藥AML患者CLAG、CLAG+米托蒽醌、CLAG+拓?fù)涮婵?、CLAG+伊馬替尼心功能受損患者誘導(dǎo)治療FLAG1. Blood 2000, 96:3537-3543. 2.

16、 J Clin Invest 1985,75:377-383. CLAG：克拉屈濱+阿糖胞苷+G-CSFFLAG：氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+G-CSF克拉屈濱在誘導(dǎo)治療中的優(yōu)勢(shì) 降低白血病細(xì)胞耐藥 不增加早期死亡率 不增加治療毒性，不影響治療耐受性克拉屈濱顯著提高誘導(dǎo)治療CR率DAC vs DA首次誘導(dǎo)后的CR率顯著提高（）Leukemia 2004,18:989-997,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.PALG 研究匯聚分析：首次誘導(dǎo)后CR率265/422201/411CR率（%）首療程誘導(dǎo)后首療程誘導(dǎo)后CR率提高是率提高是OS延長(zhǎng)的主要原因延長(zhǎng)的主要原因PALG研究

17、結(jié)論 在標(biāo)準(zhǔn)DA誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱可以改善年齡60歲AML初治患者的總生存結(jié)果 DA聯(lián)合氟達(dá)拉濱未證實(shí)生存獲益 DAC方案可以作為AML誘導(dǎo)治療新標(biāo)準(zhǔn)2013年NCCN AML 誘導(dǎo)治療推薦誘導(dǎo)治療推薦誘導(dǎo)治療推薦藥物劑量藥物劑量證據(jù)證據(jù)級(jí)別級(jí)別IA 7+3或或DA 7+3AraC 100-200 mg/m2 CI 7天+ 伊達(dá)比星（IDA）12 mg/m23天 或DNR 90 mg/m23天1類DACAraC 200 mg/m2 CI 7天+ DNR 60 mg/m23天+克拉屈濱5 mg/m25天1類大劑量大劑量AraCAraC 2 g/m2 Q12h6天 或3 g/m2 Q12h4天

18、 + IDA 12 mg/m23天 或DNR 90 mg/m23天1個(gè)療程2B類蒽環(huán)類（IDA或DNR）聯(lián)合阿糖胞苷仍然是AML標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案DAC首個(gè)以1類證據(jù)推薦用于AML誘導(dǎo)治療的三藥聯(lián)合方案2013年NCCN AML指南誘導(dǎo)治療方案在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱，對(duì) 60歲AML患者提高CR率和OS率DAC方案成為方案成為AML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療新標(biāo)準(zhǔn)（新標(biāo)準(zhǔn)（1類證據(jù)）類證據(jù)）克拉屈濱在克拉屈濱在NHLNHL治療中的應(yīng)用治療中的應(yīng)用和和NCCNNCCN指南推薦指南推薦克拉屈濱單藥誘導(dǎo)治療HCL 克拉屈濱對(duì)HCL有明顯活性，單藥治療CR率達(dá)到80%-98% 長(zhǎng)期隨訪，中位DFS長(zhǎng)達(dá)8年，12

19、年OS率80%-90%Blood 2005;106:241-246.Haematologica 2004;89:309-313克拉屈濱用于HCL誘導(dǎo)治療嘌呤類似物（克拉屈濱或噴司他丁）是HCL標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物CLL一線治療推薦克拉屈濱推薦用于70歲有合并癥CLL患者（無(wú)del(11q)或del(17p)）一線治療克拉屈濱治療NHL主要療效研究研究亞型亞型治療方案治療方案ORRCRPFSOS（月）（月）NCCT 1MCL克拉屈濱單藥 n=2681%42%14個(gè)月-MCL克拉屈濱+利妥昔單抗 n=2966%52%12個(gè)月-復(fù)發(fā)MCL克拉屈濱單藥46%21%5個(gè)月-回顧性研究2MCL克拉屈濱+利妥昔單抗n=3187%61%37.5個(gè)月85個(gè)月前瞻性研究3MALT克拉屈濱單藥 n=27-82%-32月OS率100%回顧性研究4MZL克拉屈濱+利妥昔