結(jié)核藥物研究最新進(jìn)展

1、治療結(jié)核病的新藥青海省第四人民醫(yī)院戴景濤一線抗結(jié)核藥（敏感結(jié)核?。┮痪€抗結(jié)核藥（敏感結(jié)核?。┒€抗結(jié)核藥（耐藥結(jié)核?。┒€抗結(jié)核藥（耐藥結(jié)核?。┤蚩菇Y(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)展發(fā)現(xiàn)臨床前研法發(fā)臨床研究先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研發(fā)一期二期三期毒理活動(dòng)性感染潛在感染治愈死亡傳播傳播結(jié)核分枝桿菌氣溶膠復(fù)燃復(fù)發(fā)結(jié)核分枝桿菌在人體宿主的生存1.巨噬細(xì)胞的吞噬作用結(jié)核桿菌抵抗溶酶體的降解 細(xì)胞內(nèi)生存&復(fù)制2. - 逃往細(xì)胞液- 在巨噬細(xì)胞外生存（如肉芽腫干酪樣病變區(qū)域）- 調(diào)節(jié)氮&氧壓力- 控制自體吞噬過程結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌:可能是在不同水平阻礙宿主免疫應(yīng)答最成功的致病菌。結(jié)核桿菌小顆粒異常離子環(huán)

2、境？自噬體異?？贵w表達(dá)？還原型輔酶II白細(xì)胞介素12抗結(jié)核藥物和它們的靶向復(fù)制活躍休眠核糖體RNA 聚合酶DNA 旋轉(zhuǎn)酶葉酸或水楊酸鹽代謝海藻糖二分枝酸酯分枝菌酸阿拉伯半乳聚糖肽聚糖ATP合成酶脂阿拉伯甘糖露未知蛋白合成酶抑制劑ATP合成酶抑制劑DNA合成酶抑制劑細(xì)胞膜及多靶向抑制劑預(yù)期目標(biāo)產(chǎn)品簡介生物學(xué)特性治療MDR-TB和XDR-TB有新作用機(jī)制的新的化學(xué)分類現(xiàn)有的化學(xué)分類覆蓋耐藥菌株毒性低的藥物，如肝毒性縮短治療時(shí)間強(qiáng)大的殺菌作用對(duì)潛伏，休眠或者變異菌群均有作用加入新藥和它的復(fù)合制劑后的方案作用更強(qiáng)大，更安全較不頻繁的給藥劑量好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，包括較長的半衰期和靶器官藥物濃度間斷給藥仍

3、然保持效力（如，每周1-3次給藥）新的固定劑量復(fù)合制劑以及給藥技術(shù)減少服用藥片數(shù)量的負(fù)擔(dān)更多有效藥物的復(fù)合制劑來減少服用藥片的數(shù)量適合兒童的新藥配方藥物的相互作用無細(xì)胞色素P450誘發(fā)傾向最小的藥物相互誘導(dǎo)左右，尤其是與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或者口服降糖藥表1 新抗結(jié)核藥物預(yù)期目標(biāo)產(chǎn)品簡介每個(gè)目標(biāo)產(chǎn)品簡介的特點(diǎn)所要求的生物學(xué)特性需要各自的特點(diǎn)來達(dá)成。Bedaquiline（貝達(dá)喹啉） = TMC 207 = SirturoBedaquiline （貝達(dá)喹啉）= TMC 207 = Sirturo ATP合成酶抑制劑Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo 易感結(jié)核的小鼠模型：

4、TMC207 與HRZ組合的活性一樣 HRZ + TMC 207: 清除細(xì)菌較快 與PZA的協(xié)同作用 與其它抗結(jié)核藥物無交叉耐藥 最初的研究: 耐受性好 與安慰劑組相比惡心發(fā)生的較多Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的天數(shù)培養(yǎng)陽性病人的比例苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺 都是新的抗菌制劑 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果前景不錯(cuò)因?yàn)槊糕g化的原因小鼠模型未成功 苯并噻唑（BTZ）衍生物： 靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶 二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物 ： 與BTZ的機(jī)制相似 與BTZ交叉耐藥 體外實(shí)驗(yàn)的效力仍然好于BTZ硫利達(dá)嗪 精神安定劑（吩噻嗪） 在療養(yǎng)院： 使用精神安定劑的

5、患者：結(jié)核病的預(yù)后較好 作用方式： 抑制Ca2+ 在巨噬細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移 細(xì)胞內(nèi)的殺菌效果與Ca2+ 濃度相關(guān) 也作用于結(jié)核分枝桿菌外排泵水平硫利達(dá)嗪 抗結(jié)核作用1950: 體外抗菌作用清楚1980: 由于抗菌藥物的發(fā)展而被忽略目前：因?yàn)槟退幍木o迫性又重新產(chǎn)生興趣 不再有專利 非常便宜硫利達(dá)嗪：不良反應(yīng) 初始的吩噻嗪：嚴(yán)重的不良反應(yīng)，新的配方 （如 甲硫哌啶）耐受性更好一些 運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森相似綜合征記憶困難，精神錯(cuò)亂體位性低血壓視網(wǎng)膜病QTc 延長（很少的臨床顯著性） 劑量：每日 75 mg抗生素分類原結(jié)構(gòu)衍生的結(jié)構(gòu)氟喹諾酮類硝基咪唑類惡唑烷酮類1,2 乙二胺萘啶酮酸加替沙星莫西沙星硝基噠唑利奈

6、唑胺乙胺丁醇Sutezolid = PNU100480 與利奈唑胺的結(jié)構(gòu)相似殺菌作用好于利奈唑胺副反應(yīng)可能比利奈唑胺少 機(jī)制：競爭性抑制作用于傳入轉(zhuǎn)運(yùn)RNA與信使RNA互補(bǔ)堿基偶合的酶Posizolid = AZD-5847 對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）與 利奈唑胺 & PNU-100480 相似 小鼠模型： 證明有效 主要的不良反應(yīng)：惡心Delamanid = OPC-67683Delamanid = OPC-67683 新的硝基-二氫-咪唑并惡唑藥物，抑制分枝菌酸的合成 甲硝噠唑的衍生物不良事件不良事件造血系統(tǒng)貧血網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥胃腸道惡心嘔吐上腹疼痛心血管系統(tǒng)心悸心電圖Q

7、T間期延長呼吸系統(tǒng)：咯血神經(jīng)系統(tǒng)頭疼感覺異常震顫失眠全身癥狀耳鳴無力萎靡不振厭食多汗高尿酸血癥低鉀血癥Delamanid, 100mg每日二次（N=161）Delamanid, 200mg每日二次（N=160）安慰劑N=160患者數(shù)（%）表2. 不良事件的發(fā)生率（發(fā)生率10%的在兩個(gè)Delamanid組都比安慰劑組的發(fā)生頻率高）圖2. 第57天痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)患者比例患者患者PA-824 硝基咪唑類 甲硝噠唑衍生物 對(duì)復(fù)制&非復(fù)制結(jié)核核菌均有殺菌作用 抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成NO在結(jié)核桿菌內(nèi)酶的硝基還原過程中產(chǎn)生作用對(duì)呼吸器官有不良影響 時(shí)間依賴殺菌作用 與PZA有協(xié)同作用SQ-109 1,2-乙二胺 EMB 相似物 與EMB無交叉耐藥 抑制細(xì)胞壁的形成 抑制海藻糖磷酸轉(zhuǎn)移酶EMB: 抑制阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶 與RMP, INH & TMC-207有協(xié)同作用; 與PNU100480有疊加效應(yīng) 信息來源于小鼠模型，人體臨床研究正在進(jìn)行耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB） = 人為的疾病新藥： 不是消滅結(jié)核的唯一解決辦法至少同樣重要的是: 規(guī)范的病人管理 需要社會(huì)&政治的承諾新藥治療方案 目標(biāo)： 縮短治療時(shí)間 較不頻繁的劑量 復(fù)合制劑 可能對(duì)治療依從性&治療效果有益短程化