探討鐵過(guò)負(fù)荷與CVD之間的研究

1、探討鐵過(guò)負(fù)荷與CVD之間的研究        探討鐵過(guò)負(fù)荷與CVD之間的研究    目錄1心臟鐵代謝相關(guān)蛋白及功能1.1鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1.2鐵儲(chǔ)存蛋白1.3鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs)2鐵在自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化(LP)形成中的作用3鐵過(guò)負(fù)荷與CVD3.1鐵與AS3.2鐵與CHD3.3鐵與心肌I/R損傷3.4鐵與心力衰竭4展望參考文獻(xiàn)關(guān)鍵詞          鐵是人體代謝所必需的微量元

2、素。它不僅在細(xì)胞生成中具有重要作用,還通過(guò)催化氧化-還原反應(yīng)參與機(jī)體所有組織的能量代謝、解毒等生理過(guò)程。近來(lái)的研究表明,鐵在心肌缺血再灌注(I/R)、冠心病(CHD)和動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等狀態(tài)下的心肌損傷中起重要作用1。高鐵膳食、高鐵補(bǔ)品、臨床上長(zhǎng)期輸血或使用治療性含鐵制劑等,造成機(jī)體鐵的吸收增加,使機(jī)體鐵過(guò)負(fù)荷。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查2,3表明體內(nèi)鐵過(guò)負(fù)荷與AS和心血管疾病(CVD)顯著相關(guān)。目前認(rèn)為鐵過(guò)負(fù)荷是導(dǎo)致AS、CHD等CVD的一種重要因素。有關(guān)鐵過(guò)負(fù)荷與CVD之間的研究已有許多新的進(jìn)展,本文作一綜述。       &

3、#160;  1心臟鐵代謝相關(guān)蛋白及功能1.1鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR):在正常生理情況下,心肌細(xì)胞通過(guò)Tf-(Fe3+)2和細(xì)胞膜上特異的受體TfR結(jié)合,從血液中攝取鐵。細(xì)胞鐵攝取的多少與細(xì)胞表面的TfR數(shù)目有關(guān)4。細(xì)胞表面的TfR密度越高,攝取的鐵就越多,細(xì)胞增殖速度越快。TfR基因表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)節(jié)。亞鐵氧化酶:包括銅藍(lán)蛋白(CP)和腸鐵釋放蛋白(HP)。在心臟上有CP的受體,血漿中CP的親和力高于肝臟的CP,可將CP攝取進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)5。而心臟本身,亦有CP基因的表達(dá),其新合成的CP主要存在于高爾基復(fù)合體膜上。CP的主要生理作用是為細(xì)

4、胞色素氧化酶提供Cu2+;催化鐵的氧化作用,使鐵與鐵蛋白和Tf結(jié)合,調(diào)節(jié)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存,維持細(xì)胞鐵效應(yīng)。CP在心臟上存在著雙面效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),CP具有抗氧化作用,可對(duì)抗心肌缺血損傷。CP還可通過(guò)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間,對(duì)抗再灌注性心律失常。但血清CP過(guò)度增高可能是心肌梗死等CVD的一個(gè)危險(xiǎn)因素;離體實(shí)驗(yàn)證明CP引起低密度脂蛋白(LDL)的氧化,可能是導(dǎo)致AS的主要原因。HP也具有鐵氧化酶的活性,最新研究顯示HP在心臟中表達(dá)極高6,說(shuō)明HP可能在心臟鐵代謝中起著重要作用。1.2鐵儲(chǔ)存蛋白心臟的鐵主要以鐵蛋白(FR)和含鐵黃素的形式儲(chǔ)存。FR在控制細(xì)胞內(nèi)鐵的分布和儲(chǔ)存起了重要的作用。鐵在

5、FR中心被隔離,阻止鐵催化Haber-Weiss反應(yīng)和自由基的產(chǎn)生。FR受機(jī)體和細(xì)胞內(nèi)鐵的含量的調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)的鐵增加,可促進(jìn)FR的合成。1.3鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs)IRPs是可與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存蛋白的mRNA中的鐵反應(yīng)元件結(jié)合的蛋白質(zhì),目前發(fā)現(xiàn)有兩種形式IRP 1和IRP 2,兩者均受細(xì)胞內(nèi)鐵水平的調(diào)節(jié),但機(jī)制不同。在高鐵情況下,IRP 1由無(wú)活性的3Fe-4S形式轉(zhuǎn)變成有活性的4Fe-4S形式,失去與IREs結(jié)合的活性,而IRP 1本身的含量不變;相反,IRP 2在高鐵情況下降解增加,從而降低與IREs結(jié)合的活性。IRP 1和IRP 2除受細(xì)胞內(nèi)鐵的調(diào)節(jié)外,還可被過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-)和氧自

6、由基所抑制7。          2鐵在自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化(LP)形成中的作用OH·是體內(nèi)最具有損傷性的自由基,機(jī)體的OH·基本上都是由O-2·和H2O2在過(guò)渡態(tài)的金屬鐵存在下通過(guò)Fenton反應(yīng)、Haber-Weiss反應(yīng)所產(chǎn)生。體內(nèi)由Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的OH·是啟動(dòng)LP的最重要的化學(xué)物質(zhì)。OH·產(chǎn)生后與膜脂質(zhì)疏水位點(diǎn)反應(yīng)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生(LOO·),這使自由基損害組織的作用進(jìn)一步擴(kuò)大,一方面脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成改變了脂質(zhì)的

7、特性,影響膜的結(jié)構(gòu)和功能特征,如流動(dòng)性、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、酶活性等;另一方面又增加了細(xì)胞對(duì)鐵催化的Fenton反應(yīng)的易感性,產(chǎn)生細(xì)胞的毒性作用2。最近的研究表明,鐵離子除了參與體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生外,自身在氧化還原過(guò)程中形成的與氧結(jié)合的復(fù)合物也能引起LP、DNA損傷、各種蛋白和非蛋白中巰基的氧化,并改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。上述反應(yīng),鐵是必需的。通常過(guò)剩的鐵以Fe3+的形式在細(xì)胞內(nèi)生成FR以防止鐵介導(dǎo)的氧化損傷。為了完成鐵催化Haber-Weiss反應(yīng)中的重要作用,多數(shù)情況下鐵必須從這些FR中釋放出來(lái)。在氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的O-2·通過(guò)親水通道,進(jìn)入FR內(nèi)核,使Fe3+還原為Fe2+,并從鐵蛋白移走F

8、e3+;H2O2亦具有血紅素釋出鐵的能力。從溶解的紅細(xì)胞釋放出的血紅素能迅速地被內(nèi)皮細(xì)胞攝取并釋放出鐵,因此促進(jìn)氧化損傷。Tf雖然在正常pH時(shí)不能釋放出鐵,但在細(xì)胞內(nèi)pH值下降或血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí),Tf釋放鐵并由此介導(dǎo)LDL的氧化。          3鐵過(guò)負(fù)荷與CVD3.1鐵與AS鐵促進(jìn)AS的確切機(jī)制尚不清楚,已經(jīng)證明鐵催化LP作用,可能是導(dǎo)致AS的一個(gè)重要因素。鐵催化自由基反應(yīng)引起低LDL氧化,生成氧化性LDL(ox-LDL)。而ox-LDL可能是誘導(dǎo)AS巨噬細(xì)胞源的泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜中沉積異常的主要致病因素。Yuan等研究發(fā)現(xiàn):人類(lèi)AS斑塊中存在著低分子量的鐵和FR,沉積表現(xiàn)為蠟樣質(zhì)混合一種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物氧化的終產(chǎn)物;同時(shí)還檢查出溶酶體內(nèi)存在著低分子量的鐵和FR;這種溶酶體內(nèi)的鐵對(duì)氧壓非常敏感可引起巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定或破裂。LDL和LP作用被認(rèn)為在血管系統(tǒng)斑塊的形成上起決定性的作用。推測(cè)鐵介導(dǎo)的氧化作用參與這一過(guò)程。ox-LDL引發(fā)巨噬細(xì)胞將脂質(zhì)大量?jī)?nèi)吞,產(chǎn)生泡沫細(xì)胞,在血管內(nèi)皮下聚集并形成斑塊,引起血管損傷8。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AS的動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞質(zhì)含鐵量明顯高于非AS組織,且鐵沉積量與AS程度直接相關(guān)9,更重要的是,血管壁平滑