ALDH及CYPC臨床意義及用藥方案朱濱

1、ALDH及CYPC臨床意義及用藥方案朱濱臨床藥學新領(lǐng)域新治療藥物的開發(fā)老藥功效的提升用藥安全有效個體化用藥基因診斷基因診斷與個體化用藥 顛覆用藥傳統(tǒng)，改變治療導向 -安全、有效、省錢 民生熱點，各國政府支持 同一藥物檢測的基因?qū)⒉粩嘣黾?不同的藥物，檢測不同的基因 藥物選擇和使用日益精準 檢測一次，受益一生藥物種類、劑量選擇原則：有效性與安全性的平衡 能少則少，能小則小，能老則老 能準則準，能多則多ALDH2基因診斷與用藥、飲酒個體化ALDH2基因診斷與硝酸甘油用藥個體化 ALDH2基因的功能、基因型、酶活性基因型乙醛脫氫酶活性硝酸酯酶活性中國人頻率ALDH2 *1/*1100%100%61%

2、ALDH2 *1/*213-14%815%32%ALDH2 *2/*22%67%7%NOALDH2擴血管ALDH2ALDH2* *1/1/* *2 2或或ALDH2ALDH2* *2/2/* *2 2突變基因攜帶者是許多臨床疾病的高危人群突變基因攜帶者是許多臨床疾病的高危人群臨床疾病臨床疾病肝癌肝癌食道癌食道癌口腔癌口腔癌IIII型糖尿病型糖尿病心肌梗死心肌梗死普通個體普通個體HBsAgHBsAg陽性陽性冠心病患者冠心病患者相對風險系數(shù)相對風險系數(shù)3 3倍以上倍以上52.1752.17倍倍12.9512.95倍倍11.7211.72倍倍6.086.08倍倍3.423.42倍倍參考文獻參考文獻3

3、 34 45 56 6 乙醇乙醛乙酸水、二氧化碳 了解基因、關(guān)注健康關(guān)心自己、選擇生活ALDH2基因診斷與飲酒個體化臨床研究結(jié)果樣本樣本ALDH2ALDH2504504位基因型位基因型檢測樣檢測樣本數(shù)本數(shù)獲得檢測獲得檢測結(jié)果數(shù)結(jié)果數(shù)檢出率檢出率（% %）雙向測序和雙向測序和芯片檢測結(jié)芯片檢測結(jié)果均完整數(shù)果均完整數(shù)與測序結(jié)與測序結(jié)果一致數(shù)果一致數(shù)正確率正確率（% %）野生純合子625625623623（62%62%）99.6899.68623623623623100100雜合子319319319319（32%32%）10010031931931731799.3799.37突變純合子6868676

4、7（6.6%6.6%）98.5398.5367676767100100未知（測序失?。?323171773.9173.910 00 0- -合計103510351026102699.1399.13100910091007100799.8099.80CYP2C19基因診斷與用藥個體化國內(nèi)第一個獲批的“藥物基因組學診斷產(chǎn)品”CYP2C19基因診斷與用藥個體化 基因型 代謝型 *1/*1 快代謝，純合快代謝 *2/*1，*3/*1 中等代謝，雜合快代謝 *2/*2，*3/*2，*3/*3 慢代謝注意：*17等位基因，超快代謝型， 在中國人中約4%攜帶率。臨床研究結(jié)果樣本樣本CYP2C19CYP2C1

5、9基因型基因型檢測檢測樣樣本數(shù)本數(shù)獲得檢獲得檢測數(shù)測數(shù)檢出率檢出率（% %）測序和芯測序和芯片結(jié)果均片結(jié)果均完整數(shù)完整數(shù)與測序與測序結(jié)果一結(jié)果一致數(shù)致數(shù)正確率正確率（% %）* *1/1/* *1 1388388387387（38%38%） 99.7499.74387387387387100100* *2/2/* *2 2898989(9%)89(9%)10010089898989100100* *3/3/* *3 37 77(0.7%)7(0.7%)1001007 77 7100100* *1/1/* *2 2444444441(44%)441(44%)99.3299.32441441439

6、43999.5499.54* *1/1/* *3 3525252(5%)52(5%)10010052525252100100* *2/2/* *3 3282828(3%)28(3%)1001002828272796.4296.42未知（測序未知（測序失?。┦。?727161659.2659.260 00 0- -合計合計103510351020102098.5598.55100410041001100199.7099.70質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑抑制劑抗抑郁藥抗抑郁藥 抗癲癇類抗癲癇類其他其他奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英黃體酮泮托拉唑S西酞普蘭曲米帕明 依替唑侖苯

7、巴比妥 丙戊酸利福平氯吡格雷阿米替林氯米帕明氯巴占那非那韋氯胍伏立康唑臨床上常用的經(jīng)由臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19CYP2C19代謝的藥物代謝的藥物藥物代謝物備注奧美拉唑19, 205-羥基奧美拉唑/奧美拉唑砜代謝物失去活性蘭索拉唑215-羥基蘭索拉唑/蘭索拉唑砜代謝物失去活性泮托拉唑22去甲基泮托拉唑代謝物失去活性雷貝拉唑23硫醚復合物主要經(jīng)非酶代謝途徑降解，CYP2C19和CYP3A4參與比例較少氟西汀24N-去甲氟西汀與母體藥理活性相似，半衰期更長西酞普蘭25去甲基西酞普蘭/雙去甲基西酞普蘭代謝物有弱活性艾司西酞普蘭18S- 去甲基西酞普蘭代謝物無臨床效益阿米替林26去甲替林代謝物有活

8、性氯米帕明27去甲氯米帕明代謝物有活性氯巴占15N-去甲基氧異安定原藥主要由3A4代謝，活性代謝產(chǎn)物N-去甲基氧異安定主要由2C19代謝失活丙咪嗪去甲丙咪嗪（地昔帕明）代謝物有活性嗎氯貝胺西咪替丁延長其代謝代謝物有活性但不強曲米帕明去甲基氯丙咪嗪代謝物有活性依替唑侖羥基代謝物/安定283-羥基地西泮 (替馬西泮 )、N-去甲基地西泮、N-去甲羥地西泮 (奧沙西泮 )代謝物均有活性苯妥英鈉29羥基苯妥英代謝物失去活性苯巴比妥30羥基苯巴比妥代謝物失活；母藥是肝藥酶CYP2B6、CYP3A誘導劑，加速其他藥物代謝丙戊酸5-羥基丙戊酸/二丙基戊二酸/環(huán)磷酰胺31P450活化后方具有烷化活力, 4-羥

9、基環(huán)磷酰胺與醛磷酰胺動態(tài)平衡4-羥基環(huán)磷酰胺與醛磷酰胺兩者, 未經(jīng)氧化的醛磷酰胺可自發(fā)生成丙烯醋和磷酰胺氮芥（PM），PM是環(huán)磷酰胺的活性代謝物，具有烷化活性和細胞毒作用。黃體酮32別孕烯醇酮代謝物有活性利福平3325-去乙酰利福平（DIF）代謝物有活性，其水解后無活性氯吡格雷34羧酸代謝物（無活性），2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。代謝物之一具有活性，弱代謝者藥效不好波利維2010年年3月月 波立維主要依賴于波立維主要依賴于CYP2C19CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。發(fā)揮抗血小板療效。 常規(guī)劑量的波立維在常規(guī)劑

10、量的波立維在CYP2C19CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降 弱代謝型的弱代謝型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治療的患者，常規(guī)劑量波治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升 CYP2C19CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準調(diào)整治療策略的參考標準 對于對于CYP2C19CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方

11、法或治療策略或治療策略丙戊酸 治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性 通過CYP2C9、2C19代謝 服藥期間，血濃監(jiān)測、肝功檢查奧美拉唑、伏立康唑重點案例分析CYP2C19基因診斷： 氯吡格雷 慢代謝療效差 劑量增加/換藥 丙戊酸 慢代謝者適用 較小-正常 奧美拉唑 快代謝療效差 劑量增加/換藥 付立康唑 快代謝療效差 劑量增加/換藥ALDH2基因診斷：硝酸甘油 突變型不適用 換藥飲酒 突變型傷害大 限制飲酒關(guān)注點1-認知 但大家忽視了一個現(xiàn)實問題：據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，世界各國住院患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比例為10%-20%，其中5%的患者死于嚴重藥物不良反應(yīng) 藥物副作用引起隱性肝、腎損害 每年因為不合理

12、用藥導致新增的醫(yī)療支出在美國已經(jīng)達到幾千億美金，在中國可能更加嚴重。 每個人都僥幸地認為自己不會是受害者，但悲劇常常在不經(jīng)意間發(fā)生。有時候一盒藥才幾十塊錢，而個體化用藥的檢測可能會達到幾百塊甚至上千塊錢。 個性化醫(yī)療最大的好處就是節(jié)約醫(yī)保費用。對于個體，短期看個體化用藥基因檢測增加了開支，但長期看，由于縮短了治療時間，減少了藥物副作用對健康的損害，健康開支一定是降低的。對于群體來講，短期內(nèi)就可以看到醫(yī)療費用的降低趨勢。因此政府應(yīng)當對個體化用藥基因檢測項目進入醫(yī)保開辟綠色通道。 關(guān)注點2-醫(yī)患糾紛 美國FDA的態(tài)度:警示在先 寧可錯誤的否定1個藥物的使用,也不允許無效治療或毒副反應(yīng)發(fā)生 用藥是一

13、件責任重大, 又極其復雜的事情 政府醫(yī)院患者公眾必須支持醫(yī)生的審慎 開不開單是醫(yī)生的責任, 做不做檢測是患者的責任 保護患者的知情權(quán)關(guān)注點3-產(chǎn)品的有效性 檢測結(jié)果的準確性 優(yōu)良的產(chǎn)品性能、寬泛的使用條件； 高自動化程度、軟件判讀； 詳細的使用說明，操作SOP。 檢測結(jié)果使用的正確性 檢測報告的正確解讀； 醫(yī)生的專業(yè)知識； 企業(yè)的科學態(tài)度和服務(wù)水平。毫無疑問，實施個體化用藥，公眾、醫(yī)院、企業(yè)、保險商、政府都會從中受益。 關(guān)注點4：患者基因型與治療的關(guān)系 臨床研究的前沿熱點 尋找新的基因靶點 建立新的用藥模式 大樣本臨床驗證 行業(yè)專家共識環(huán)境因素環(huán)境因素CURE ACTIV E遺傳學研究：遺傳學

14、研究：8月月29日下午日下午ESC 2010大會揭曉大會揭曉CYP2C9&VKORC1基因診斷與華法林的劑量 華法林的臨床用途、問題及對策 CYP2C9&VKORC1基因診斷的價值：提前預知 根據(jù)基因信息和患者其他信息預測用藥量MTHFR基因診斷與臨床預防、治療策略 MTHFR基因、基因型、酶活型 MTHFR基因型與健康 MTHFR基因型檢測的臨床用途BaiO基因檢測試劑盒特點美國美國FDA批準的部分批準的部分個體化用藥基因型檢測產(chǎn)品一覽表個體化用藥基因型檢測產(chǎn)品一覽表產(chǎn)品名稱臨床用途FDA批準時間申報企業(yè)采用技術(shù)備注P450（2D6，2C19）基因型檢測試劑盒30種藥物的劑量確定2005-0

15、1羅氏Roche基因芯片樣本須PCR擴增UGT1A1基因型檢測試劑盒“依利替康”的適用人群2005-08Third WaveInvader樣本須PCR擴增細胞因子F2、F5及MTHFR基因型檢測試劑盒指導個體化抗凝治療2007-09Nanosphere基因芯片采用信號放大，樣本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型檢測試劑盒指導長效抗凝藥物華發(fā)林的使用劑量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信號放大，樣本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片樣本須PCR擴增2008-04PARAGONDX基因芯片樣本須PCR擴增2008-07OSMETECH 電傳感器樣本須P

16、CR擴增產(chǎn)品的組成產(chǎn)品應(yīng)當包含四部分： 全血DNA抽提單元 （未提供，推薦） PCR擴增單元 基因芯片單元 雜交顯色試劑單元良好的生物安全性 本產(chǎn)品采用重組DNA作為陽性對照，其他組分也不涉及病原性、血源性成分。試劑盒采用安全性良好的硫柳汞作為防腐劑。因此，產(chǎn)品具有良好的生物安全性。寬泛的使用條件 擴增體系配方可以有20%的容差； 可使用不同檔次擴增儀：大和，Bio-Rad，ABI； 雜交溫度可有2差異； 不同試驗室、不同人員操作、不同批號產(chǎn)品，檢測精密度一致； 樣本2-8 可儲存1個月； 試劑盒大部分組分2-8 儲存。良好的產(chǎn)品性能 檢出限： 低限：20ng基因組DNA，2支X5ulX2ng/ul 200ul血樣提取的基因組DNA濃度：20-60ng/ul 高限： 800ng基因組DNA， 2支X5ulX80ng/ul 精密度： 以定性結(jié)果評價：批間、批內(nèi)100% 準確度： 1035份臨床驗證，與金標準符合率9