淺談癲癇疾病一些常識(shí)性知識(shí)

1、淺談癲癇疾病一些常識(shí)性知識(shí)l癲癇是大腦神經(jīng)元群過度放電所致的神經(jīng)系統(tǒng)慢性功能性疾病。它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，而是由多種疾病、病因引起的綜合征。l癲癇的發(fā)作有兩個(gè)基本條件，即由各種病因、誘因引起的傾向驚厥發(fā)作的腦電活動(dòng)的變化，以及患者驚厥閾值的減低。離子通道功能和結(jié)構(gòu)異常病因基因神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)元異常放電癲癇發(fā)作l一、離子通道“離子通道病”l1、電壓依賴的鈉離子通道產(chǎn)生動(dòng)作電位的基本離子通道l2、電壓依賴的鉀離子通道由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3組成的M通道，在決定神經(jīng)元閾下電興奮性和對突觸傳入的反應(yīng)性上起至關(guān)重要作用l3、電壓依賴的鈣離子通道不僅調(diào)節(jié)興奮性細(xì)胞的鈣離

2、子內(nèi)流 ，還參與了一系列鈣離子依賴的生理過程（包括肌肉收縮、激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放及基因表達(dá)l4、配體門控氨基丁酸的受體調(diào)節(jié)突觸抑制l二、神經(jīng)遞質(zhì)受體等信號傳導(dǎo)相關(guān)蛋白l1、神經(jīng)元肌醇三磷酸受體l2、尼克酰胺能乙酰膽堿受體l3、胱氨酸蛋白酶抑制劑Bl4、神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活基因1l5、快速激肽（神經(jīng)激肽）l6、腫瘤壞死因子受體2l一 自限性發(fā)作類型l（一)全面性發(fā)作l1強(qiáng)直一陣攣發(fā)作(包括開始為陣攣或肌陣攣的變異型)l2陣攣性發(fā)作 （1）無強(qiáng)直成分（2）有強(qiáng)直成分l3典型失神發(fā)作l4非典型失神發(fā)作l5肌陣攣失神性發(fā)作l6強(qiáng)直性發(fā)作l7痙攣（spasms）l8肌陣攣l9眼瞼肌陣攣 （1）不伴有失神（2）伴

3、有失神l10肌陣攣失張力發(fā)作l11 負(fù)性肌陣攣l12 失張力發(fā)作l13 全面性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作l(二)局灶性發(fā)作l1 局灶性感覺性發(fā)作l具有原始感覺癥狀（如枕葉和頂葉癲癇）l具有經(jīng)驗(yàn)性感覺癥狀(如顳頂枕交界處癲癇)l2 局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作l表現(xiàn)為單純陣攣性運(yùn)動(dòng)發(fā)作l表現(xiàn)為不對稱強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)發(fā)作(例如附加運(yùn)動(dòng)區(qū)發(fā)作)l表現(xiàn)為典型(顳葉)自動(dòng)癥(如顳葉內(nèi)側(cè)發(fā)作)l表現(xiàn)為多動(dòng)性自動(dòng)癥l表現(xiàn)為局灶性負(fù)性肌陣攣l表現(xiàn)為抑制性運(yùn)動(dòng)發(fā)作l3癡笑發(fā)作l4 半側(cè)陣攣發(fā)作l5繼發(fā)為全面發(fā)作l6 局灶性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作l二持續(xù)性發(fā)作類型l(一)全面性癲癇持續(xù)狀態(tài)l1全面性強(qiáng)直 陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)l2陣攣

4、性癲癇持續(xù)狀態(tài)l3 失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)l4 強(qiáng)直性癲癇持續(xù)狀態(tài)l5 肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)l(二)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)l1Kojevnikow部分性持續(xù)性癲癇l2 持續(xù)性先兆l3 邊緣性癲癇持續(xù)狀態(tài)(精神運(yùn)動(dòng)性癲癇持續(xù)狀態(tài))l4 半側(cè)抽搐伴偏癱持續(xù)狀態(tài)l(摘自Epilepsia2001 42：769-803)l藥物治療的基本原則藥物治療的基本原則l1確診后盡早治療。一般癲癇發(fā)作2次即應(yīng)開始用藥。l2合理選擇抗癲癇藥。應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征選用藥物。l3盡量單藥治療，只有單藥治療確實(shí)無效時(shí)，再考慮合理的聯(lián)合治療。l4必要的治療藥物監(jiān)測(TDM)，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和臨床效應(yīng)調(diào)整劑量。l5簡化

5、服藥方法。根據(jù)藥物半衰期給藥， 分配好服藥間隔。l6規(guī)律服藥。合理換藥或停藥，避免自行調(diào)藥、停藥以及濫用藥物。l7定期隨診。注意不良反應(yīng)，給予必要的心理支持。l8新型抗癲癇藥物的合理應(yīng)用。l9停藥后復(fù)發(fā)， 可恢復(fù)原方案重新治療， 多數(shù)仍然有效。l1 0強(qiáng)調(diào)治療的目標(biāo)是使患兒擁有最佳生活質(zhì)量l1 1始終突出治療的個(gè)體化原則。l 抗癲癇治療的主要目標(biāo)是終止發(fā)作， 同時(shí)應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)， 盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量。 l1、1912年至20世紀(jì)70年代 多種一線抗癲癇藥陸續(xù)上市，臨床廣泛使用。l 苯巴比妥最早，以后逐漸出現(xiàn)苯妥英鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉

6、、氯硝西泮等藥物。此階段主要經(jīng)驗(yàn)性用藥，多藥聯(lián)用常見，療效不高，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。l2、20世紀(jì)70年代中期至80年代末期 開展抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測和研究各種抗癲癇藥在不同年齡體內(nèi)藥代。 實(shí)現(xiàn)藥物劑量個(gè)體化，強(qiáng)調(diào)單藥治療l3、20世紀(jì)90年代以后 開發(fā)上市抗癇新藥 藥代動(dòng)力學(xué)過程比較簡單，與傳統(tǒng)抗癲癇藥的相互作用較少，更適合于聯(lián)合用藥，但價(jià)格昂貴。l1、服任何劑量的苯妥英鈉l2、抗癲癇藥已用至一般劑量或超過一般劑量仍不能控制發(fā)作l3、服藥過程中出現(xiàn)特殊的神經(jīng)精神癥狀，難以診斷處理l4、正在服用抗癲癇藥的患者出現(xiàn)肝、腎、消化道疾病或加用其他可能影響抗癲癇藥物代謝與消除的藥物l5、聯(lián)合應(yīng)用兩種

7、或多種抗癲癇藥物l6、從事科學(xué)研究需要l1、發(fā)病年齡小，嬰兒期起病，尤其伴神經(jīng)系統(tǒng)殘疾如腦癱、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯l2、患各種先天遺傳代謝病或神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?nèi)绫奖?、結(jié)節(jié)性硬化等l3、首次發(fā)作成驚厥持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作者l4、某些癲癇綜合征如大田元、West、LennoxGastaut、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作等l5、在睡眠中出現(xiàn)的發(fā)作l6、伴頭顱CT/MRI等神經(jīng)影像學(xué)異常尤其局灶異常l7、腦電圖明顯異常如背景活動(dòng)異常，頻繁出現(xiàn)癇樣放電l1、嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥，只有那些屬于真正難治性癲癇或具有混合性發(fā)作特征的患兒才需要聯(lián)合用藥，對于抗癲癇藥物治療不順利者必要時(shí)應(yīng)重新考慮診斷問題l2、在理解癲癇發(fā)病機(jī)制和

8、抗癲癇藥物作用機(jī)制基礎(chǔ)上，盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用l3、盡可能選擇不良反應(yīng)小的藥物合用，避免將有嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用l4、熟悉所用藥物之間的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)之間的相互作用，根據(jù)血藥濃度及（或）臨床反應(yīng)情況調(diào)整劑量l5、合理配伍應(yīng)以臨床效果最好、患兒經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)l最好 VPA+ESM l ALL+VGAl VPA+PB/PRMl ALL+LTGl ALL+TPMl ALL+GBPl ALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRMl較好 VPA+CBZ l CBZ+PB/PRMl PHT+VPAl VPA+CLBl不好 PHT+CBZ l l1、接受正規(guī)藥物治療前的病程越長、發(fā)作

9、次數(shù)越多應(yīng)堅(jiān)持較長時(shí)間足量服藥l2、患兒存在多種發(fā)作類型，尤其失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型失神發(fā)作，服藥時(shí)間應(yīng)較長l3、癲癇患兒伴腦癱、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和（或）神經(jīng)影像學(xué)異常表現(xiàn)者，屬于癥狀性癲癇，應(yīng)堅(jiān)持長時(shí)間服藥l4、EEG持續(xù)異常，尤其是經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種抗癲癇藥物才獲得完全控制的患兒，如EEG仍有癇樣放電，應(yīng)當(dāng)延長服藥時(shí)間l近年來選擇新型抗癲癇藥治療的患兒漸增多。無論對成人或兒童，抗癲癇新藥的臨床應(yīng)用是癲癇治療方面的一個(gè)重大進(jìn)展，近20年國外已有約10種抗癲癇新藥l陸續(xù)投入臨床應(yīng)用，最初主要針對難治性癲癇的添加治療，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，有些藥物也可作為新發(fā)病例的單藥治療?？傮w上

10、看，新型抗癲瘌藥物大多具有與傳統(tǒng)藥不同的作用機(jī)制，無或少有肝藥物酶誘導(dǎo)作用，聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間相互作用少，除個(gè)別藥物外，嚴(yán)重不良反應(yīng)相對少見。缺點(diǎn)是價(jià)格較昂貴。我國目前正式上市有5種新藥。TPM 為廣譜抗癲癇藥，目前認(rèn)為具有四重作用機(jī)制：1選擇性的阻滯鈉離子通道，限制神經(jīng)元持續(xù)重復(fù)爆發(fā)放電；2直接增加y一氨基丁酸(GABA)活性；3通過阻斷紅藻氨鹽OL一氨基羥甲基異惡唑型(AMPA)氨基酸受體，阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用；4阻滯T型鈣離子通道。TPM口服吸收快速且較完全，生物利用度約80 ，蛋白結(jié)合率低，目前可以用于2歲以上各種類型癲瘌發(fā)作，包括局限性發(fā)作、全面強(qiáng)直一陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、肌

11、陣攣發(fā)作等，對于兒童West綜合征及LennoxGastaut綜合征有較好療效。近幾年國內(nèi)外均有2歲以下小兒應(yīng)用TPM的報(bào)道，國外推薦的兒童一般劑量是48 mr(kgd)，但國內(nèi)近幾年兒科臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)為36 mr(kgd)，West綜合征及LennoxGastaut綜合征患兒劑量可增加至815 me,(kg-d)， 2001年兒科多中心、開放性研究不良反應(yīng)發(fā)生率為27 ，以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀和泌汗障礙為主，嚴(yán)重全身反應(yīng)、肝腎及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲勞、嗜睡或失眠、不安、共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、注意力不集中、思維緩慢、找詞困難等。消化系統(tǒng)癥狀以厭食和(或)體質(zhì)量下降

12、最為突出。我國最先發(fā)現(xiàn)兒童服用TPM后約10患兒出現(xiàn)泌汗障礙lLTG商品名為利必通(1amita1)，由英國葛蘭素史克公司研發(fā)，1991年在歐洲上市，我國于1999年上市。LTG的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他抗癲癇藥，屬于葉酸拮抗劑。主要作用機(jī)制為抑制壓力敏感性鈉通道，通過延長鈉通道失活的時(shí)間而阻滯高頻率癇樣放電，此外還可通過降低鈣內(nèi)流或某些尚未明確的機(jī)制發(fā)揮廣譜抗癲癇作用。LTG口服吸收迅速且完全，生物利用度約98 。在肝藥物酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物無抗癇活性，無肝藥物酶誘導(dǎo)或抑制作用。主要通過與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎臟排泄。LTG蛋白結(jié)合率55 ，LTG單獨(dú)服用時(shí)半壽期為1530 h，與其

13、他有肝藥物酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉同服時(shí)，其半壽期縮短至820 h，伴LTG血藥質(zhì)量濃度降低，而與丙戊酸鈉合用時(shí)其半壽期延長23倍，可達(dá)3090 h。LTG用于成人與兒童難治性局限性發(fā)作的添加治療，也可用于新發(fā)病例的單藥治療，此外，對各種形式全面性發(fā)作l如LennoxGastaut綜合征、全身強(qiáng)直一陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作等亦有較好療效lLTG常見的不良反應(yīng)有頭痛、乏力、惡心、眩暈、嗜睡等，各種癥狀的發(fā)生率約8 22 。特異性不良反應(yīng)中較為突出的是皮疹，一般發(fā)生于初次服藥4周內(nèi)，多數(shù)為散在的丘疹或斑疹，少數(shù)嚴(yán)重者可發(fā)生StevensJohnson綜合

14、征或進(jìn)一步發(fā)展為中毒性表皮松解，其中部分患者伴發(fā)全面性高敏反應(yīng)。隨著兒科使用LTG病例的增多，近年來發(fā)現(xiàn)兒童皮疹發(fā)生率顯著高于成人 。lOXC由瑞士諾華公司開發(fā)，2000年1月獲美國藥品與食品管理局(FDA)批準(zhǔn)，在我國2003年上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)在第10，11位置上與卡馬西平不同，也稱為10，11-二氫一10-氧代卡馬西平，是卡馬西平的酮基類似物。OXC屬于具有單一作用機(jī)制的抗癲癇藥，通過抑制壓力敏感性鈉離子通道限制神經(jīng)元的高頻率重復(fù)點(diǎn)燃?？诜﨩XC后幾乎完全吸收，在胞漿芳香基酮降解酶作用下去掉一個(gè)酮基，很快轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N具有抗癲癇作用的代謝產(chǎn)物羥基衍生物(MHD)，人類代謝特點(diǎn)是快速轉(zhuǎn)變?yōu)镸HD

15、，主要以這種代謝產(chǎn)物形式發(fā)揮其藥理作用和藥動(dòng)學(xué)特性。OXC 96經(jīng)腎臟排泄，血漿蛋白結(jié)合率40 ，消除半壽期825 h。OXC與卡馬西平的顯著區(qū)別之處在于無肝藥物酶誘導(dǎo)作用，因此連續(xù)服藥后半壽期及血藥質(zhì)量濃度不發(fā)生變化，聯(lián)合用藥時(shí)極少與其他抗癲癇藥發(fā)生相互作用。lOXC可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及原發(fā)性全面性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作，對難治性癲癇有肯定療效，目前主要作為添加治療。近幾年國外已有5歲以下dxJL應(yīng)用OXC的報(bào)道，最小年齡為6個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。國外研究無論采用雙盲對照還是開放性多中心臨床觀察，OXC治療局限性發(fā)作的療效與卡馬西平和苯妥英鈉相似，但皮疹等不良反

16、應(yīng)發(fā)生率較后2種藥物低。對卡馬西平治療無效者，換用OXC治療也可有效。OXC兒童起始劑量10 mr,(kgd)，分2、3次口服，無效時(shí)每周逐漸加量，最高可達(dá)30 mr,(kgd)。更換治療時(shí)OXC可快速取代卡馬西平，可全劑量突然轉(zhuǎn)換。腎臟功能不良時(shí)宜減量服用。OXC較常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛、眩暈、皮疹、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視等癥狀，皮疹發(fā)生率比卡馬西平低，約3 ，但二藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)。成人OXC引起低鈉血癥的報(bào)道相對較多見，兒童則少見。 VGB商品名為喜保寧(sabyil)，1989年在英國上市，1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與GABA類似，為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，通過與GABA轉(zhuǎn)氨酶上的活性部位共價(jià)結(jié)合而不可逆地抑制該酶的活性，使腦內(nèi)GABA水平增加，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)抑制作用。VGB具有理想的藥動(dòng)學(xué)特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不與血漿蛋白結(jié)合，廣泛分布于全身組織器官，不被代謝，無明顯肝藥物酶誘導(dǎo)或抑制作用，也不影響其他藥物與血漿蛋白的結(jié)合及細(xì)胞色素氧化酶p450的活性，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。血漿半壽期雖然較短，為58 h，但生物半壽期較長，與GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制的時(shí)問有關(guān)。VGB很少與其他抗癲癇藥物發(fā)生相互作用。GBP由美國輝瑞公司研發(fā)，1993年上市。其結(jié)構(gòu)