磺胺類(lèi)藥物抗菌增效劑

1、磺胺類(lèi)藥物抗菌增效劑磺胺類(lèi)藥物抗菌增效劑磺胺類(lèi)藥物開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)藥物開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元治療感染疾病的新紀(jì)元建立了建立了抗代謝學(xué)說(shuō)抗代謝學(xué)說(shuō)對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)NSNH2OONH2NNH2 1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息對(duì)鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用NSNH2OONSO3NaHNONaO3S可溶性百浪多息可溶性百浪多息百浪多息百浪多息基本結(jié)構(gòu)？NSNH2OONH2NNH2 偶氮基團(tuán)是藥效基團(tuán)？1、沒(méi)有磺酰胺基的偶氮化合物無(wú)效；、沒(méi)有磺酰胺基的偶氮化合物無(wú)效；2、在體外無(wú)效，體內(nèi)有效；、在體外無(wú)效，體內(nèi)有效；NSNH2OONH2NNH2代謝H2

2、NSNH2OO3、病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯磺酰胺H2NSNH2OO 對(duì)氨基苯磺酰胺 在體內(nèi)體外都有抑菌作用 早在1908年就合成發(fā)展(第一階段) 至1946年共合成了5500余種磺胺類(lèi)化合物 20余種應(yīng)用于臨床 磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等 建立了磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制第一階段代表藥物H2NSNHOO磺胺醋酰O磺胺噻唑H2NSNHOOSN磺胺嘧啶H2NSNHOONN發(fā)展（第二階段） 抗生素的出現(xiàn)影響了磺胺類(lèi)藥物的研究 長(zhǎng)效和中效藥物H2NSNHOO磺胺甲噁唑NOSMZ，新諾明半衰期：11h新進(jìn)展 磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大 柳氮磺胺吡啶：慢性、潰瘍性結(jié)腸

3、炎磺胺乙基胞嘧啶磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶發(fā)展 從副作用發(fā)現(xiàn)新藥利尿藥降血糖藥氫氯噻嗪氫氯噻嗪 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲作用機(jī)制* Wood-fields學(xué)說(shuō) 能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾細(xì)菌酶系統(tǒng)對(duì)對(duì)氨基苯甲酸的利用 對(duì)氨基苯甲酸：葉酸的組成部分葉酸 葉酸：微生物生長(zhǎng)中必須的物質(zhì)，構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氫蝶啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的類(lèi)似物二氫蝶啶對(duì)氨基苯甲酸L-谷氨酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸磺胺類(lèi)藥

4、物作用部位競(jìng)爭(zhēng)性拮抗OONHH0.23nm0.67nm Bell-Roblin指出分子大小和電荷分布極為相似SOONHH0.24nm0.69nmRN競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 利用分子軌道法計(jì)算的表觀電荷分布代謝拮抗 設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氫蝶啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的類(lèi)似物二氫蝶啶對(duì)氨基苯甲酸L-谷氨酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫

5、葉酸還原酶四氫葉酸磺胺類(lèi)藥物作用部位基本代謝物基本代謝物抗代謝物的設(shè)計(jì) 已知基本代謝物，如何進(jìn)行抗代謝藥物設(shè)計(jì)？ 多采用生物電子等排原理 在藥物設(shè)計(jì)中廣泛應(yīng)用前面學(xué)習(xí)的哪些藥物是抗代前面學(xué)習(xí)的哪些藥物是抗代謝藥物謝藥物？藥物的選擇性？ 人體葉酸代謝二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶葉酸葉酸還原酶NHSNHOOR2R1氨基與磺酰胺基必須處氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用無(wú)抑菌作用單取代，吸電子基團(tuán)使活性單取代，吸電子基團(tuán)使活性增強(qiáng)?？蔀轷；螂s環(huán)取代，增強(qiáng)?？蔀轷；螂s環(huán)取代，如嘧啶、噻唑等。雙取代喪如嘧啶、噻唑等。雙取代喪失活性失活性其他芳環(huán)或引入其他基團(tuán)，其

6、他芳環(huán)或引入其他基團(tuán)，活性降低或喪失活性降低或喪失氨基游離或潛在的游氨基游離或潛在的游離氨基有活性，否則離氨基有活性，否則無(wú)效無(wú)效構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系抑菌活性與代表藥物：磺胺嘧啶 N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide理化性質(zhì)磺胺嘧啶H2NSNHOONN 弱酸、堿性 芳伯胺的性質(zhì)理化性質(zhì) 弱酸、堿性弱酸性H2NSNHOONNH2NSNOONNNaCO2磺胺嘧啶鹽 磺胺嘧啶銀 具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)綠膿桿菌有抑制作用NSO OH2NNNAgNSO OH2NNNZnNSOONH2NN 磺胺嘧啶鋅 用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染復(fù)方新諾明 復(fù)方制劑磺胺甲噁唑與甲氧芐啶按5:1配伍抗菌作用增至數(shù)倍數(shù)十倍應(yīng)用范圍也擴(kuò)大 抗菌增效劑 與抗菌藥物配伍使用后，能通過(guò)不同的作用機(jī)制增強(qiáng)抗菌藥的抗菌活性 例 克拉維酸:-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素增效劑甲氧芐啶OOONNH2NNH212345 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺作用機(jī)制二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸 可逆性地抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻，影響輔酶F的形成影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制增效機(jī)制甲氧芐啶的應(yīng)用 與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用，使細(xì)菌葉酸代謝受到雙重阻