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文檔簡介
1、1第十一章 疾病產(chǎn)生的分子基礎2l人類疾病包括各種遺傳病及復雜疾病如白血病、人類疾病包括各種遺傳病及復雜疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關蛋白質管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關蛋白質及其復合物的結構、功能和相互作用異常。及其復合物的結構、功能和相互作用異常。l疾病本質是蛋白質功能紊亂,是各種原因引起疾病本質是蛋白質功能紊亂,是各種原因引起蛋白質質和量的改變。蛋白質質和量的改變。3l基因結構的改變;基因結構的改變;l細胞調(diào)節(jié)因素或其它因素使基因表達細胞調(diào)節(jié)因素或其它因素使基因表達發(fā)生改變;發(fā)生改變;l
2、外源致病基因(如病原微生物);外源致病基因(如病原微生物);l蛋白質翻譯后加工及降解發(fā)生變化。蛋白質翻譯后加工及降解發(fā)生變化。疾病產(chǎn)生的分子機制疾病產(chǎn)生的分子機制4第一部分第一部分 基因結構改變與疾病基因結構改變與疾病 一、基因突變一、基因突變 二、基因突變的遺傳學效應二、基因突變的遺傳學效應 三、結構基因變異導致的疾病三、結構基因變異導致的疾病 四、調(diào)控序列變異導致基因表達水平變化四、調(diào)控序列變異導致基因表達水平變化5基因突變(基因突變(gene mutation) 體內(nèi)外各種因素作用導致基因體內(nèi)外各種因素作用導致基因DNA序列在堿基組成和排列順序上序列在堿基組成和排列順序上發(fā)生變化,即發(fā)生
3、變化,即DNA一級結構的改變。一級結構的改變。6自發(fā)性自發(fā)性復制錯誤復制錯誤堿基脫落或部分脫落堿基脫落或部分脫落活性氧族活性氧族物理因素物理因素紫外線紫外線電離輻射電離輻射化學因素化學因素烷化劑烷化劑堿基類似物堿基類似物修飾劑修飾劑DNADNA損傷突變的原因損傷突變的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合7一、基因突變的類型1.點突變點突變是單個堿基的替換是單個堿基的替換2.缺失缺失是一個或多個核苷酸的丟失是一個或多個核苷酸的丟失3.插入插入是一個或多個核苷酸的增加是一個或多個核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變是一段核苷酸序列染色體位置的改變5.基因突變還分為基因突變還
4、分為配子突變配子突變與與體細胞突變體細胞突變6.動態(tài)突變動態(tài)突變指串聯(lián)重復拷貝數(shù)隨世代的傳遞而指串聯(lián)重復拷貝數(shù)隨世代的傳遞而改變改變8基因突變的類型基因突變的類型l點突變點突變: :單個核苷酸位點的改變單個核苷酸位點的改變l 表現(xiàn)為基因一級結構的某個位點上一表現(xiàn)為基因一級結構的某個位點上一種堿基被另一種堿基所取代。種堿基被另一種堿基所取代。 轉換(轉換(transition) 顛換(顛換(transversion)9基因突變的類型基因突變的類型 插入插入(insertion):一或多個核苷酸的異常一或多個核苷酸的異常 增加,即在基因增加,即在基因DNA一級結構某位點上,一級結構某位點上, 一個
5、核苷酸或一段核苷酸序列增加造成一個核苷酸或一段核苷酸序列增加造成 的基因結構改變。的基因結構改變。 缺失缺失(deletion): 插入突變的相對情形插入突變的相對情形10基因突變的類型基因突變的類型l倒位(重排):倒位(重排):l 反置倒位反置倒位為染色體內(nèi)部一段為染色體內(nèi)部一段DNA序列的方向倒轉。序列的方向倒轉。l 遷移倒位遷移倒位為一段為一段DNA序列在染色序列在染色體內(nèi)部位置的遷移體內(nèi)部位置的遷移11配子突變:配子突變: 發(fā)生在生殖細胞中、可遺傳給子一代發(fā)生在生殖細胞中、可遺傳給子一代的基因突變。的基因突變。體細胞突變:體細胞突變: 發(fā)生在個體發(fā)育期間特定組織細胞中、發(fā)生在個體發(fā)育期
6、間特定組織細胞中、通常不會傳遞給子代的突變。通常不會傳遞給子代的突變。 基因突變的類型基因突變的類型12動態(tài)突變動態(tài)突變(dynamic mutation): 串聯(lián)重復串聯(lián)重復拷貝數(shù)隨世代傳遞而改變的拷貝數(shù)隨世代傳遞而改變的情況;是迄今只見于人類的一種非常普遍情況;是迄今只見于人類的一種非常普遍的基因突變現(xiàn)象。的基因突變現(xiàn)象。 基因突變的類型基因突變的類型13強直性肌營養(yǎng)不良強直性肌營養(yǎng)不良 3 非翻譯區(qū)非翻譯區(qū)CTG拷貝拷貝 數(shù)過度增加數(shù)過度增加Huntington舞蹈病舞蹈病 編碼區(qū)編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過拷貝數(shù)過 度增加度增加Friedreich共濟失調(diào)癥共濟失調(diào)癥 內(nèi)含子中內(nèi)含子中CAA拷
7、貝數(shù)過拷貝數(shù)過 度增加度增加CGG拷貝數(shù)過度增加拷貝數(shù)過度增加脆性脆性X綜合癥綜合癥14脆性X綜合征 “CGG”重復發(fā)生在重復發(fā)生在FMR1(脆性(脆性X智力低下基智力低下基因因1)的)的5非翻譯區(qū),拷貝數(shù)不穩(wěn)定。非翻譯區(qū),拷貝數(shù)不穩(wěn)定。 850拷貝拷貝 (正常人正常人) 52200拷貝拷貝 (攜帶者攜帶者) 2001000拷貝拷貝 (患者患者)15(一)遺傳密碼突變(一)遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學效應二、基因突變的遺傳學效應1. 錯義突變錯義突變 (missense mutation)2. 無義突變無義突變 (nonsense mutation)3. 同義突變同義突變 (consens
8、e mutation)4. 移碼突變移碼突變 (frame-shift mutation)161. 錯義突變(錯義突變(missense mutation):突變后):突變后mRNA中相應密碼子發(fā)生改變,編碼另一種中相應密碼子發(fā)生改變,編碼另一種氨基酸,即導致蛋白肽鏈的氨基酸序列變化。氨基酸,即導致蛋白肽鏈的氨基酸序列變化。 有些錯義突變不影響蛋白質生物活性,有些錯義突變不影響蛋白質生物活性,未表現(xiàn)明顯的表型效應,也稱未表現(xiàn)明顯的表型效應,也稱中性突變中性突變(neutral mutation)。)。172. 2. 無義突變無義突變 (nonsense mutation)(nonsense m
9、utation):突:突變使得決定某一氨基酸的密碼子變成變使得決定某一氨基酸的密碼子變成終終止密碼子止密碼子,導致肽鏈翻譯提前終止,導致肽鏈翻譯提前終止l UUA( (亮氨酸亮氨酸) ) UAAl UAC( (酪氨酸酪氨酸) ) UAGUAG、UGA、UAA終止密碼子終止密碼子183. 同義突變同義突變(synonymous mutation):密碼:密碼子發(fā)生改變子發(fā)生改變, 但所編碼氨基酸種類未變。但所編碼氨基酸種類未變。即突變導致同義密碼子之間的互換即突變導致同義密碼子之間的互換例如:例如:CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸194. 移碼突變移碼突變(frame-shift mutat
10、ion)l 指指DNA鏈上插入或丟失單個、數(shù)個堿鏈上插入或丟失單個、數(shù)個堿基甚至基甚至DNA序列片段,導致突變位點后密序列片段,導致突變位點后密碼子閱讀框移位,所編碼的多肽鏈氨基酸碼子閱讀框移位,所編碼的多肽鏈氨基酸序列發(fā)生改變。序列發(fā)生改變。20情形情形1:3個堿基或其整數(shù)倍變化個堿基或其整數(shù)倍變化5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser5- ACT CCT GAG GAG AAG TCT-35- ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Thr Pro Glu Glu Lys Ser215-CT ACT
11、 CCT GAG GAG AAG TCT-35-CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT-3 Leu Leu Leu Arg Arg Ser 5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser情形情形2:非:非3整數(shù)倍個堿基變化整數(shù)倍個堿基變化22情形情形3:插入或缺失堿基導致無義突變:插入或缺失堿基導致無義突變5-TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser23(二)基因突變影響(二
12、)基因突變影響 hnRNA (heterogenous nucleic RNA) 剪接剪接 突變位于突變位于 hnRNA 上特定的剪接供、受上特定的剪接供、受體位點處,導致產(chǎn)生新的剪接位點或使原正體位點處,導致產(chǎn)生新的剪接位點或使原正常位點消失;常位點消失;hnRNA 剪接發(fā)生錯誤,以異剪接發(fā)生錯誤,以異常常mRNA為模板翻譯將得到錯誤的蛋白產(chǎn)物。為模板翻譯將得到錯誤的蛋白產(chǎn)物。24真核基因內(nèi)含子剪切的識別信號真核基因內(nèi)含子剪切的識別信號 由內(nèi)含子由內(nèi)含子5端端“GT”和和3端端“AG”及內(nèi)及內(nèi)含子和外顯子內(nèi)其它調(diào)控元件共同決定。含子和外顯子內(nèi)其它調(diào)控元件共同決定。EXON1INTRON1EX
13、ON2EXON1EXON2EXON1EXON2GT.AG是是否否Splicing ?剪接的剪接的“GT-AG”GT-AG”法則法則25囊性纖維化囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)26 CF為美國白人最常見的常染色體為美國白人最常見的常染色體顯性遺傳??;白人嬰兒發(fā)病率為顯性遺傳病;白人嬰兒發(fā)病率為1/3,300,黑人為黑人為1/15,300,亞洲人中非常罕見。,亞洲人中非常罕見。囊性纖維化囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)27 囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(CFTR) 基因突變是重要的致病分子機制:缺陷基因突變是重要的致病分子機制:缺
14、陷型蛋白使型蛋白使Cl-和和Na+跨膜轉運障礙,黏液在跨膜轉運障礙,黏液在呼吸道黏膜內(nèi)淤滯并形成囊性增生,造成呼呼吸道黏膜內(nèi)淤滯并形成囊性增生,造成呼吸道堵塞;常因反復感染導致患者呼吸衰竭吸道堵塞;常因反復感染導致患者呼吸衰竭而死亡。而死亡。28CFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing29三、結構基因變異導致的疾病 結構基因變異導致蛋白質的一級結構結構基因變異導致蛋白質的一
15、級結構改變,進而改變蛋白質的理化性質。改變,進而改變蛋白質的理化性質。301. 血紅蛋白病血紅蛋白病 (hemoglobinopathy) (一)蛋白質結構變化引起的疾?。ㄒ唬┑鞍踪|結構變化引起的疾病 由血紅蛋白(由血紅蛋白(Hb)遺傳缺陷引起的疾病。遺傳缺陷引起的疾病。l異常血紅蛋白病:珠異常血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y構異常;蛋白肽鏈結構異常;l地中海貧血:珠蛋白地中海貧血:珠蛋白肽鏈合成障礙。肽鏈合成障礙。31例:鐮刀形紅細胞貧血癥例:鐮刀形紅細胞貧血癥322. 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 一種常染色體顯性遺傳病,特征為一種常染色體顯性遺傳病,特征為低密度低密度脂蛋白(脂蛋白(LD
16、L)-膽固醇水平明顯升高,可出膽固醇水平明顯升高,可出現(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥?,F(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥。 病因:肝細胞表面特異性的病因:肝細胞表面特異性的LDL-受體數(shù)受體數(shù)目減少或缺乏,導致肝臟對血循環(huán)中目減少或缺乏,導致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽膽固醇的清除能力下降,進而引起血循環(huán)中固醇的清除能力下降,進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇水平升高。膽固醇水平升高。33l LDL: low density lipoprotein l 低密度脂蛋白低密度脂蛋白l 1)載脂蛋白)載脂蛋白(Apoliporotein, Apo)l Apo E, Apo B100l 2)膽固醇或膽固醇酯)膽固醇或膽固醇酯341.
17、配體結合配體結合 結構域結構域2.EGF前體前體 結構域結構域3.含糖基含糖基 結構域結構域4.跨膜結構域跨膜結構域5.胞液結構域胞液結構域LDL 受體受體ABNH2 Cys1 2 3 4 5 6 7CCOOHlLDL受體基因突變(編碼區(qū))受體基因突變(編碼區(qū))35(二二)蛋白質合成量變化引起的疾?。┑鞍踪|合成量變化引起的疾病36 人珠蛋白基因的表達在時空上受人珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控到遺傳因素精確調(diào)控, 表現(xiàn)為以下特點:表現(xiàn)為以下特點:l 組織特異性組織特異性l 發(fā)育階段特異性發(fā)育階段特異性l 協(xié)同性協(xié)同性37-地貧的基因缺失類型地貧的基因缺失類型38-地貧:地貧: 珠蛋
18、白基因突變抑制蛋白合成所致珠蛋白基因突變抑制蛋白合成所致l 17位賴氨酸密碼子位賴氨酸密碼子AAG (Lys) TAG(無義突(無義突 變),引起變),引起0 地貧;地貧;l 編碼區(qū)內(nèi)插入或缺失編碼區(qū)內(nèi)插入或缺失1、2、或個核苷酸的移碼、或個核苷酸的移碼 突變,并致無義突變、造成蛋白肽鏈合成提前終突變,并致無義突變、造成蛋白肽鏈合成提前終 止,止, 引起引起0地貧。地貧。39四、調(diào)控序列變異導致基因表達水平變化四、調(diào)控序列變異導致基因表達水平變化 順式作用元件突變導致順式作用元件突變導致珠蛋白基因轉錄水平降低及珠蛋白基因轉錄水平降低及蛋白合成減少,引起蛋白合成減少,引起+-地貧。地貧。如如TA
19、TA box內(nèi)內(nèi)-32(CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)及及CAAT box內(nèi)內(nèi)-101、-92、-88、-87、-86等位點突變等位點突變CAATTATACAP PolyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS40啟動子和外顯子啟動子和外顯子1 1之間之間l 10kb10kb的缺失的缺失l 6kb6kb的缺失的缺失 均導致均導致LDLLDL受體基因的表達能力完全喪失。受體基因的表達能力完全喪失。除編碼區(qū)外,除編碼區(qū)外,LDL受體啟動子突變?nèi)纾菏荏w啟動子突變?nèi)纾焊吣懝檀佳Y高膽固醇血癥41 一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質的一些內(nèi)含子的變異也會
20、影響蛋白質的合成,使相應蛋白含量減少或缺失。合成,使相應蛋白含量減少或缺失。 Apo B100基因內(nèi)含子第一個堿基發(fā)生基因內(nèi)含子第一個堿基發(fā)生GT突變、影響突變、影響ApoB100 mRNA 的剪切。的剪切。42真核生物基因表達的調(diào)控真核生物基因表達的調(diào)控v 基因組基因組v 轉錄轉錄v 轉錄后轉錄后v 翻譯翻譯v 翻譯后翻譯后甲基化與去甲基化甲基化與去甲基化反式作用因子的激活與否反式作用因子的激活與否蛋白質的加工運輸?shù)鞍踪|的加工運輸?shù)鞍踪|的降解蛋白質的降解基因突基因突變變或或環(huán)環(huán)境因素境因素導導致致靶靶基因表基因表達異達異常常43 此外,人體各細胞間通過激素、神經(jīng)遞此外,人體各細胞間通過激素、
21、神經(jīng)遞質、旁分泌信號等保持相互間的聯(lián)系,調(diào)節(jié)質、旁分泌信號等保持相互間的聯(lián)系,調(diào)節(jié)彼此的代謝;基因表達也受到細胞內(nèi)外信號彼此的代謝;基因表達也受到細胞內(nèi)外信號的調(diào)控。的調(diào)控。44第二部分 其它因素導致基因表達異常nAFP表達異常與肝癌表達異常與肝癌nECM表達異常與矽肺表達異常與矽肺n糖尿病并發(fā)心肌病的產(chǎn)生糖尿病并發(fā)心肌病的產(chǎn)生nhCG的異常甲基化與乳腺癌的異常甲基化與乳腺癌n酪氨酸酶翻譯后異常與酪氨酸酶翻譯后異常與白化病白化病45AFPAFP表達異常與肝癌表達異常與肝癌甲胎蛋白(甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP) AFP在胚胎期表達,保護胎兒免受在胚胎期表達,保護胎兒免受
22、母體免疫攻擊,其基因上的順式作用元母體免疫攻擊,其基因上的順式作用元件可被癌基因產(chǎn)物結合而激活轉錄。件可被癌基因產(chǎn)物結合而激活轉錄。46AFP 接受異常細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的接受異常細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的重要因素重要因素l胚胎發(fā)育過程中胚胎發(fā)育過程中, AFP增強子激活,而沉寂子處于增強子激活,而沉寂子處于抑制狀態(tài)抑制狀態(tài)l胎兒出生后胎兒出生后, AFP沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強子效應子效應l異常細胞增殖信號作用異常細胞增殖信號作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌等癌 基因表達異常增加,表達產(chǎn)物與基因表達異常增加,表達產(chǎn)物與 AFP基因順式作用基
23、因順式作用元件結合,激活元件結合,激活AFP基因表達?;虮磉_。47肝細胞癌變、癌基因表達肝細胞癌變、癌基因表達AFP表達異常表達異常抑制淋巴細胞等表面抑制淋巴細胞等表面TNF及其受體表達及其受體表達肝癌細胞逃避機體免疫監(jiān)視而大量增生肝癌細胞逃避機體免疫監(jiān)視而大量增生48ECM(extracellular matrix)細胞外基質蛋白細胞外基質蛋白ECM表達異常與矽(塵)肺表達異常與矽(塵)肺49粉塵刺激粉塵刺激 肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞活肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞活化化 分泌分泌TGF-1 刺激成纖維細胞刺激成纖維細胞 促細促細胞分裂和胞分裂和ECM蛋白基因表達蛋白基因表達 ECM 增加增
24、加 ECM在肺組織中的病理性累積,最終形成在肺組織中的病理性累積,最終形成矽矽肺肺 長期吸入大量含游離長期吸入大量含游離SiO2粉塵引起粉塵引起以肺纖維化為主要病變的疾病以肺纖維化為主要病變的疾病50l持續(xù)高血糖為細胞內(nèi)異常信號持續(xù)高血糖為細胞內(nèi)異常信號 高血糖高血糖 DAG(diacyl glycerol) 糖尿病并發(fā)心肌病的發(fā)生糖尿病并發(fā)心肌病的發(fā)生PKC(protein kinase C)激活激活 ACE(angiotensin converting enzyme)活化活化 Ang(angiotensin type ) 心肌重塑、心肌肥大心肌重塑、心肌肥大51 hCG甲基化異常與乳腺癌甲
25、基化異常與乳腺癌lhCG(human chorionic gonadotrophin):l 人絨毛膜促性腺激素人絨毛膜促性腺激素l在胚胎滋養(yǎng)層細胞表達,維持妊娠,促進在胚胎滋養(yǎng)層細胞表達,維持妊娠,促進胎兒發(fā)育分化胎兒發(fā)育分化l在一些腫瘤組織中發(fā)生低甲基化在一些腫瘤組織中發(fā)生低甲基化- -異位表達異位表達52 DNA甲基化甲基化l在在DNA甲基轉移酶(甲基轉移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)作用下使)作用下使CpG島中的島中的C轉變?yōu)檗D變?yōu)?-甲基甲基胞嘧啶胞嘧啶lCpG島:通常位于轉錄起始位點上游島:通常位于轉錄起始位點上游100-1000 bp左右,富含左右
26、,富含CpG 序列序列53甲基化程度越高,基因表達活性甲基化程度越高,基因表達活性越低越低DNA甲基化三種常見模式甲基化三種常見模式持續(xù)的低甲基化狀態(tài),如管家基因;持續(xù)的低甲基化狀態(tài),如管家基因;去甲基化狀態(tài),如發(fā)育階段中的一些基因;去甲基化狀態(tài),如發(fā)育階段中的一些基因;高度甲基化狀態(tài),如女性的一條失活高度甲基化狀態(tài),如女性的一條失活X X染色體染色體54lDNA甲基化異常甲基化異常 非滋養(yǎng)層中癌變細胞非滋養(yǎng)層中癌變細胞hCG 5 轉錄起始轉錄起始區(qū)區(qū)低甲基化低甲基化hCG與受體結合與受體結合激活激活cAMP(cyclic adenosine monophosphate)信信號轉導途徑號轉導途
27、徑 多多種生長因子、細胞因子產(chǎn)種生長因子、細胞因子產(chǎn)生生惡性腫瘤發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生55 白化病白化病 Albinism 翻譯后加工運輸障礙與疾病翻譯后加工運輸障礙與疾病56酪氨酸酶與泛發(fā)性白化病酪氨酸酶與泛發(fā)性白化病l 酪氨酸酶催化結構域點突變可以使酪氨酸酶酪氨酸酶催化結構域點突變可以使酪氨酸酶 活性降低甚至消失活性降低甚至消失, ,黑色素合成減少或不能合成黑色素合成減少或不能合成, ,導致導致型泛發(fā)性白化病型泛發(fā)性白化病; ;l 酪氨酸酶催化結構域以外的點突變導致色素酪氨酸酶催化結構域以外的點突變導致色素缺失缺失, ,蛋白質不能正確折疊,不能從內(nèi)質網(wǎng)輸出蛋白質不能正確折疊,不能從內(nèi)質網(wǎng)輸出而滯留而滯留, ,無法完成其成熟及運輸過程。無法完成其成熟及運輸過程。57蛋白轉運異常蛋白轉運異常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高爾基體高爾基體 黑色素體黑色素體P蛋白基因突變蛋白基因突變黑色素合成障礙黑色素合成障礙引起引起型泛發(fā)性型泛發(fā)性白化病白化病內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)質網(wǎng)酪氨酸酶催化結酪氨酸酶催化結構域外突變也引構域外突變也引發(fā)發(fā)型泛發(fā)性白型泛發(fā)性白化病化病58蛋白質降解途徑蛋白質降解途徑 l 溶酶
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