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1、細(xì)菌可以通過直接接種從創(chuàng)傷傷口到達(dá)骨,由受蜂窩組織炎或化膿性關(guān)節(jié)炎感染的鄰近組織傳播,或通過血行播散。在兒童中,急性骨感染最常起源于血。高收入國家急性骨髓炎在兒童中的發(fā)病率大約為 8 /10 萬每年,但其在低收入國家相當(dāng)常見。男孩的發(fā)病率常為女孩的兩倍。急性骨髓炎需要及時(shí)診斷和適當(dāng)治療,否則其可能是致命的,其后遺癥發(fā)生率較高,尤其是在資源貧乏國家中,患者癥狀嚴(yán)重,幸存者往往有嚴(yán)重和長(zhǎng)期的并發(fā)癥。目前,金黃色葡萄球菌是骨髓炎最常見的病原體,其次是呼吸道病原體化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌。對(duì)于一些未知的原因,b 型流感嗜血桿菌更易于感染關(guān)節(jié)而不是骨。沙門氏菌是發(fā)展中國家骨髓炎的常見原因,此類患者之中有
2、鐮狀細(xì)胞病。金格桿菌所致的骨髓炎不斷增加,且其常見于年齡小于 4 歲的兒童。1. 常見的臨床表現(xiàn)當(dāng)骨髓炎確診時(shí),如果病情持續(xù)時(shí)間不到 2 周則其劃分為急性,亞急性的病程為 2 周 -3 個(gè)月,慢性骨髓炎持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。由于任何骨均可受累,患者可出現(xiàn)各種各樣的癥狀和體征。多發(fā)性骨髓炎可發(fā)生于任何年齡,但多見于新生兒。兒童骨髓炎典型的臨床表現(xiàn)為跛行或不能行走,發(fā)熱和局部壓痛,有時(shí)可見皮膚發(fā)紅和長(zhǎng)骨周圍腫脹,腿部比臂部常見。通?;颊咴谂R床表現(xiàn)急性期時(shí)病情惡化。跟骨骨髓炎進(jìn)展隱匿可導(dǎo)致尋求治療的延誤。脊椎骨髓炎的典型表現(xiàn)為腰背痛,而直腸指診的疼痛提示骶骨骨髓炎。任何不明原因起源的發(fā)熱患者應(yīng)予以考慮急性
3、骨髓炎。急性骨髓炎可發(fā)生在任何年齡組,青春期前的男孩可出現(xiàn)發(fā)病的小高峰,大概是因?yàn)閯×业捏w力活動(dòng)和微創(chuàng)?;加心图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎的兒童體溫較高,心動(dòng)過速和跛行疼痛等癥狀往往比那些甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)骨髓炎患兒多見。圖 1. 兒童急性骨髓炎在的骨骼分布(骨髓炎可感染任何骨,其好發(fā)于四肢的管狀骨。圖示為根據(jù) Krogstad,Gillespie 和 Mayo Peltola 等人的所有病例的數(shù)據(jù)所估計(jì)的百分比。暗紅色表示感染更重。)2. 診斷如果體格檢查提示骨受累,應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)。血清 C- 反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原水平作為診斷檢測(cè)較敏感且在隨訪中有用,但降
4、鈣素原的檢測(cè)更加昂貴,并且很少勝過 C 反應(yīng)蛋白,CRP 很容易通過指尖采血的全血樣來確定。CRP 檢測(cè)可以在 10 分鐘內(nèi)得到結(jié)果。即使繼續(xù)發(fā)熱,CRP 水平的下降通常表明治療反應(yīng)良好。由于血沉率增加迅速,但顯著下降要慢于 CRP 水平,因此在監(jiān)測(cè)骨髓炎的過程中不太使用。與其他類型的骨髓炎相比,MRSA 所致的骨髓炎引起 CRP 水平,紅細(xì)胞沉降率和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的幅度更大。骨髓炎出現(xiàn)癥狀和體征后的 2 -3 周,骨 X 線平片可見“鼠咬征”。入院時(shí)正常的 X 光片決不能排除急性骨髓炎,但它對(duì)于排除骨折或尤因肉瘤或另一種類型的惡性狀態(tài)是有用的。X 線平片在資源匱乏的國家很有價(jià)值,因?yàn)闆]有其他
5、的成像方法可提供。核素掃描敏感且有用,特別是如果長(zhǎng)骨受到影響或癥狀未定位。雖然 CT 是非常有用的,但其笨重并有廣泛的輻射暴露。MRI 通常被認(rèn)為是最好的成像方法,尤其是在難以診斷的病例中。CT 和 MRI 昂貴且非始終可獲得,并且年幼兒童需要麻醉。超聲檢查是次要的,但在鄰近關(guān)節(jié)可見液體則提示為化膿性關(guān)節(jié)炎。確定致病微生物是至關(guān)重要的。骨髓炎可以通過以下方式來診斷成像,只要有可能它是必不可少的,獲得抗菌譜的樣品可能提示藥物問題,如 MRSA??赏ㄟ^經(jīng)皮或鉆小切口來獲得有代表性的樣品。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng),即使只在 40的病例中識(shí)別病原體。金格桿菌的產(chǎn)生可增加隨著使用特殊的培養(yǎng)方法或 PCR 檢測(cè)。
6、應(yīng)該積極檢測(cè)金格桿菌,因其難以分離且似乎在兒童中較以前認(rèn)為的常見。 圖 2. 典型的兒童急性骨髓炎病例的診斷和治療的流程(推薦所示來自于作者治療由于甲氧西林敏感金葡菌(MSSA),化膿性鏈球菌或肺炎鏈球菌所致骨髓炎的臨床實(shí)踐,但推薦與其他有所不同。缺乏耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎短期治療數(shù)據(jù),仍推薦延長(zhǎng)療程。 CRP 水平正常范圍的臨界值為 20mg/l,ESR 的臨界值為 20mm/h,無論病人的年齡。CT 是指計(jì)算機(jī)斷層掃描,MRI 為磁共振成像。)3. 治療抗生素治療急性骨髓炎可以在病原體和耐藥已知前憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療。當(dāng)口服給藥時(shí),因用藥劑量非常大,藥物須具有可接受的副作用
7、譜。令人滿意的用藥效果應(yīng)該是藥物吸收并滲透到骨性結(jié)構(gòu)中,循環(huán)半衰期時(shí)間短的依賴性抗生素可能需要頻繁用藥??肆置顾睾偷谝淮^孢菌素滿足這些要求。單藥治療骨髓炎的療效已有報(bào)道,且大劑量時(shí)的副作用譜常可以接受??肆置顾睾苌僖鹦焊篂a,但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹??蛊咸亚蚓嗝顾刂委熞炎C明安全有效,盡管是在非比較或小樣本前瞻性研究中。大多數(shù) MRSA 菌株仍對(duì)克林霉素敏感,但它(以及萬古霉素)不應(yīng)該被用來抗金格桿菌。- 內(nèi)酰胺類為金格桿菌,以及化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致骨髓炎病例的選擇藥物。罕見的由 b 型流感嗜血桿菌所致的骨髓炎病例,如果菌株是- 內(nèi)酰胺酶陰性,則對(duì)氨芐青霉素或阿莫西林敏感,如果菌株是-
8、內(nèi)酰胺酶陽性,則對(duì)第二代或第三代頭孢菌素敏感。該方案應(yīng)該特別考慮用于未接種 b 型流感嗜血桿菌疫苗以及存在骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎的年齡小于 4 歲的兒童。在廣泛耐克林可霉素地區(qū)的病情不穩(wěn)定患者,萬古霉素應(yīng)選擇作為一線用藥,而較昂貴的利奈唑胺應(yīng)保留用于對(duì)萬古霉素?zé)o反應(yīng)患者。使用萬古霉素時(shí),其是否充分滲透到骨組織中是一個(gè)問題,測(cè)量血清谷濃度對(duì)于保證足夠的用藥劑量是必需的。一個(gè)小樣本“傳統(tǒng)的”甲氧芐啶 - 磺胺甲惡唑治療 MRSA 所致骨髓炎的回顧性研究取得了令人鼓舞的結(jié)果,但由于缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),使用這種價(jià)格低廉的在許多方面有利的藥物仍存在爭(zhēng)議。沙門氏菌所致骨髓炎需要第三代頭孢菌素,如頭孢噻
9、肟或頭孢曲松或氟喹諾酮類藥物。如果上述藥物價(jià)格昂貴,目前發(fā)達(dá)國家不容易獲得的老藥物氯霉素也是可用的,其取決于抗菌素譜。其治療獲益價(jià)值大于其潛在的骨髓效應(yīng)的副作用。骨髓炎患者可能還需要其他藥物治療。主治醫(yī)生自由裁量治療時(shí),非甾體類藥(NSAIDs)可被用于降低患者的體溫和緩解惡劣的癥狀,例如疼痛或發(fā)熱。在急性骨髓炎中,缺乏支持使用糖皮質(zhì)激素的數(shù)據(jù),但可能需要抗凝血?jiǎng)┮灶A(yù)防深靜脈血栓形成,感染性肺栓塞,或兩者兼而有之的并發(fā)癥,這些并發(fā)癥是 MRSA 所致骨髓炎的特征。表 1. 兒童急性骨髓炎的抗生素治療(* 表示當(dāng)有關(guān)時(shí),腸外和口服使用相同的劑量。MRSA 表示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,MSSA
10、表示甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。表示每日最高劑量并不總是明確的,但不應(yīng)超過成人的最大劑量。骨滲透為骨濃度與血藥濃度的比值??蛊咸亚蚓嗝顾?,第一代頭孢菌素類和克林霉素的數(shù)據(jù)來自于包括兒童的體內(nèi)研究;其余數(shù)據(jù)均來自包括成年人的研究或?qū)嶒?yàn)?zāi)P?。頭孢噻吩和頭孢唑啉靜脈內(nèi)給藥,頭孢氨芐和頭孢羥氨芐口服給藥,頭孢拉定通過其他途徑給藥。如果沒有可用的胃腸外第一代藥物,頭孢呋辛可用于腸胃外給藥。氯霉素的劑量為 100mg/(kg.d),四個(gè)等劑量通常用于細(xì)菌性腦膜炎。)從靜脈用藥改用口服藥物傳統(tǒng)中,骨髓炎兒童接受幾周靜脈用藥,當(dāng)幾乎完全恢復(fù)時(shí)改為口服用藥。這是可以理解的,因?yàn)楣撬柩自斐稍S多兒童死亡或者給他
11、們留下殘疾。抗菌藥物徹底改變了治療,雖然很少臨床醫(yī)生意識(shí)到 20 世紀(jì) 30 年代末期的第一個(gè)磺胺類藥物方案大多為口服,且僅僅持續(xù)幾天。長(zhǎng)療程靜脈用藥被逐漸采用,并花了數(shù)十年來重新學(xué)習(xí)較早時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)換為口服給藥是無害的。緊迫的問題仍然是多久可以安全地實(shí)現(xiàn)藥物的轉(zhuǎn)換。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究顯示當(dāng)靜脈內(nèi)用藥療程少于一周時(shí)臨床局并無變化。來自英國的綜述總結(jié)了在非復(fù)雜性骨髓炎病例中短期胃腸道用藥是可以接受的。在作者的前瞻性系列研究中,涉及 131 例免疫功能正常的大于 3 個(gè)月的嬰幼兒,作者認(rèn)為其是撰寫本文時(shí)最大樣本量的研究,靜脈注射治療的給藥時(shí)間僅為 2 到 4 天,隨后口服給藥。目前還未見復(fù)發(fā),但沒有遇到
12、 MRSA 病例。在一些國家,如美國,MRSA 是骨髓炎常見的病原體,當(dāng)我們等待足夠效能的前瞻性臨床試驗(yàn)來評(píng)估這一重要問題時(shí),更保守的做法可能有理由的。治療的療程和難治性病原體在 1960 年的一項(xiàng)研究中,初始治療的延誤和抗生素療程少于 3 周的時(shí)間這兩個(gè)因素被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,雖然其他的回顧性研究顯示,延長(zhǎng)療程超過約 21 天沒有任何治療優(yōu)勢(shì)。在英國的一項(xiàng)研究中,氯唑西林在“任意時(shí)段內(nèi)的五周”給藥,而這種做法幾乎成了教條長(zhǎng)達(dá) 40 年。在作者的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,對(duì) MSSA,鏈球菌,或肺炎球菌所致的骨髓炎給予為期 20 天的大劑量克林霉素或第一代頭孢菌素的治療方案的療效與 30 天療
13、程方案療效一樣。就需要住院治療,使用抗生素以及不良事件的風(fēng)險(xiǎn)而言,縮短主要口服抗生素的方案似乎簡(jiǎn)化整個(gè)治療過程;此外,細(xì)菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn)降低。除了極少數(shù)例外,口服抗生素比腸外制劑便宜很多,在門診基礎(chǔ)上口服用藥降低了治療費(fèi)用。美國感染病學(xué)會(huì)現(xiàn)行的臨床實(shí)踐指南推薦的個(gè)性化的治療,MRSA 所致兒童急性骨髓炎通常至少給予 4 至 6 周的藥物。由于缺乏 MRSA 所致骨髓炎短期治療或金色葡萄球菌殺白細(xì)胞毒素基因表達(dá)的數(shù)據(jù),該推薦是合理的。它也適用于病情嚴(yán)重者和常見沙門氏菌所致骨髓炎地區(qū)的患者。病理性骨折與類型為單脈沖場(chǎng)模式(USA300 -0114 菌株)為特征的 MRSA 相關(guān),但即使是骨折也不一定必
14、須手術(shù)干預(yù)。與 MSSA 比較,MRSA 更常見與深靜脈血栓形成,感染性肺栓塞,或兩者兼之的并發(fā)癥相關(guān)。而耐甲氧西林是與葡萄球菌病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),肺炎球菌耐青霉素與肺炎球菌骨關(guān)節(jié)病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加尚未關(guān)聯(lián)。還有一些其他的與短程治療有關(guān)的注意事項(xiàng)。雖然缺乏對(duì)新生兒,免疫功能低下者或營養(yǎng)不良患者或鐮狀細(xì)胞疾病患者使用更短的療程的數(shù)據(jù),這些患者可能需要一個(gè)較長(zhǎng)的用藥過程。當(dāng)急性骨髓炎并發(fā)化膿性關(guān)節(jié)炎時(shí),可能轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎,且 CRP 水平恢復(fù)正常較慢,較長(zhǎng)的療程當(dāng)然可能也有意義。4. 外科的治療作用由于缺乏手術(shù)治療兒童骨髓炎的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù),關(guān)于手術(shù)的時(shí)機(jī)和程度的問題,以及除活檢外手術(shù)干預(yù)的總體
15、需求仍不確定。如果急性骨髓炎早期得到診斷,保守治療病例的有效性高達(dá) 90。在積極手術(shù)治療的 68 例患者中,17的患者治療后轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎。在前抗生素時(shí)代做出一個(gè)重要的觀察是骨髓炎立即手術(shù)與死亡率增加相關(guān),而后遺癥是相當(dāng)少見,反之亦然:如果手術(shù)被推遲了一個(gè)星期左右,死亡率降低,但后遺癥增加??梢韵胂蟮氖窃谥委煹某跗谶M(jìn)行廣泛的干預(yù),關(guān)鍵時(shí)刻治療弊大于利,或許只需采取環(huán)鋸術(shù)或引流。一旦患者的病情穩(wěn)定,如果用藥幾天無反應(yīng),干預(yù)措施如膿腫引流可能加快愈合過程。還需要前瞻性研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步探討這些問題。對(duì)于難治性 MRSA 骨髓炎病例,推薦積極的清創(chuàng)治療,但其還是缺乏相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。亞急性或慢性骨髓炎(
16、布羅迪膿腫)病例的骨內(nèi)膿腫往往被認(rèn)為需要手術(shù)治療。5. 病例報(bào)告患者,男,8 歲,發(fā)熱,紅點(diǎn)(圖 3A),左肱二頭肌區(qū)疼痛,既往無創(chuàng)傷史。2 天后的 X 光片正常(7 月 10 日,圖 3B),白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 10,000/mm3,血清 CRP 水平明顯增加為 106mg/l(正常水平為 20mg/l)。該患者住院治療。3 天后,白細(xì)胞計(jì)數(shù)只有 4100/mm3,而 CRP 水平已上升到 384mg/l,紅細(xì)胞沉降率(ESR)為 66mm/h(正常水平 20mm/h)。MRI 表現(xiàn)為肱骨近端周圍大片的水腫。對(duì)鉆骨取得細(xì)菌學(xué)樣本進(jìn)行血培養(yǎng);診斷為急性骨髓炎。靜脈注射克林霉素給藥,以頭孢呋辛治療伴發(fā)
17、的肺炎。孩子的病情惡化 2 天,然后開始恢復(fù)。從骨和血培養(yǎng)獲得 MSSA。第 2 天克林霉素治療轉(zhuǎn)換為口服給藥,頭孢呋辛在第 7 天停藥。第 11 天患者出院,此時(shí) CRP 水平為 113mg/l,ESR 為 117mm/h。第 20 天,恢復(fù)進(jìn)展順利,因 CRP 水平已正?;?,克林霉素停藥?;颊邿o發(fā)熱,但 ESR 仍較高,為 100mm/h。在隨訪 1 個(gè)月后,患者的父母反饋恢復(fù)很好,只是爬梯子時(shí)會(huì)引起上臂的疼痛。普通的 X 線攝片(9 月 2 日,圖 3B)提示病理性骨折,除了骨痂的形成和其他癥狀的愈合。由于骨是穩(wěn)定的且 CRP 水平和 ESR 已經(jīng)恢復(fù)正常,不需要重新開始抗菌治療。恢復(fù)較
18、順利。2 年后,男孩情況良好,骨折愈合,無骨或關(guān)節(jié)感染。患病 7 年后,患者仍無癥狀。圖 3B 示潛在的威脅生命的金黃色葡萄球菌敗血癥感染期間和感染之后的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。圖 3. 急性骨髓炎兒童的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)(圖 A 顯示了一個(gè) 8 歲男孩肱骨近端的急性骨髓炎。圖 B 顯示了 2004 年 7 月 10 日至 2005 年 1 月 25 日患者左肱骨系列影像學(xué)表現(xiàn)。藍(lán)色箭頭表示克林霉素治療 20 天,紅色箭頭指示頭孢呋辛治療 7 天。“無抗微生物”應(yīng)用的圖像為 9 月 2 日,9 月 24 日和 1 月 25 日拍攝。)臨床醫(yī)生趨向于延長(zhǎng)或重新開始抗生素的治療,對(duì)于病理性骨折患者通常建議手術(shù)。但是應(yīng)該區(qū)分細(xì)菌仍然活著的活動(dòng)性感染和與冗長(zhǎng)的炎癥過程。自然愈合出院 1 個(gè)月后正在順利進(jìn)行,并未進(jìn)展為瘺。CRP 水平和 ESR 恢復(fù)正常幾乎排除了正在進(jìn)行的活動(dòng)性感染。在骨關(guān)節(jié)感染中發(fā)熱的特異性的警示比 C 反應(yīng)蛋白差,退熱時(shí),孩子的一般情況良好。此外,X 線片顯示骨痂形成良好是另一個(gè)有利的特征。最終,我們發(fā)現(xiàn)無重新開始抗生素任何指征;在恢復(fù)階段只需要止痛和密切觀察等待。6. 治療反應(yīng)和臨床結(jié)局與發(fā)展中國家的急性骨髓炎病例不同,其在發(fā)達(dá)國家很少是致命的。在法國的全國的流行病學(xué)研究中,
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