非結核分支桿菌病

1、非結核分支桿菌病寧德市醫(yī)院呼吸內(nèi)科 一、什么是非結核分支桿菌l非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria ，NTM） 指除結核分枝桿菌（MTB）復合群和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌。 lNTM感染 指感染了NTM，但未發(fā)病。 lNTM病指感染了NTM，并引起相關組織、臟器的病變。因臨床、影像表現(xiàn)與其他疾病相似，極易誤診為其他疾病。二、細菌學分類1.伯杰細菌分類系統(tǒng)（生長速度） .快速生長型 .緩慢生長型2.Runyon分類 .光產(chǎn)色菌（eg.堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌） .暗產(chǎn)色菌（eg.瘰疬分枝桿菌） .不產(chǎn)色菌（eg.鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合菌組（MAC）、嗜血

2、分枝桿菌） .快速生長分枝桿菌（eg.膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌）三、NTM 流行病學傳播途徑：自然環(huán)境（主要為水和土壤），潮熱地帶為主，尚未發(fā)現(xiàn)動物人及人人間傳播證據(jù)。臺灣地區(qū) 2000年與2008年對比，發(fā)病率由2.7/10萬上升至10.2/10萬，NTM病占所有分枝桿菌病的比率由32.3%上升至49.8%。在致病的NTM病中，MAC（30%）、膿腫分枝桿菌（17.5%）、偶發(fā)分枝桿菌（13.0%)東亞地區(qū) MAC（67%）、快速生長分枝桿菌（16%）我國NTM發(fā)病率呈上升趨勢 1990年（4.9%） 2010年（22.9%）NTM病患病率增加可能與實驗室技術方法的改進、對NT

3、M病認識提高、人口老齡化、免疫抑制人群增多及環(huán)境暴露的增加有一定關聯(lián)。四、發(fā)病機制（與MTB類似）1.感染途徑：呼吸道、消化道、皮膚等，為條件致病菌。2.致病過程：中性粒滅殺巨噬細胞吞噬、溶酶體酶溶解抗原及菌體成分轉運至局部淋巴結激活效應細胞、釋放細胞因子 CD4+T細胞等介導免疫反應和遲發(fā)型變態(tài)反應（釋放-干擾素和IL-12等激活中性粒細胞和巨噬細胞殺滅NTM）。3.前炎癥細胞因子如 腫瘤壞死因子-（TNF-）：激活其他細胞因子、上調(diào)黏附分子表達、促進巨噬細胞活化、參與肉芽腫形成；導致組織壞死和空洞形成，TNF-拮抗劑英夫利昔和可溶性受體依那西普可能使NTM感染發(fā)展為活動性NTM病。4.NT

4、M肺病常發(fā)生于結構性肺部疾病基礎上（如COPD、支擴、肺TB、囊性纖維化、塵肺等），囊性纖維化基因型及-抗胰蛋白酶表型異 常均可對NTM病易感；。5.具有某些表型特征，如絕經(jīng)期、脊柱側彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關節(jié)伸展過度等，可對NTM易感，其機制尚未明了。五、病理變化菌體成分及抗原與MTB有共性，毒力較MTB弱，干酪樣壞死較少，機體組織反應較弱1.NTM肺病病理反應：滲出性反應：淋巴細胞、巨噬細胞浸潤、干酪樣壞死；增殖性反應：類上皮細胞、朗漢斯巨細胞肉芽腫形成；硬化性反應：細胞萎縮、膠原纖維增生。組織學分型：纖維空洞或類結核型、支氣管擴張型、結節(jié)型及其他（肺纖維化、肺氣腫和肺不張等）。壞死和空

5、洞形成，常多發(fā)或多房性，侵及雙肺，位于胸膜下，薄壁為主，空洞壞死層較厚且稀軟。2.NTM淋巴結病 早期：肉芽腫形成，淋巴結粘連、質韌；晚期：纖維化、鈣化，或迅速干酪樣壞死及軟化、破潰形成慢性竇道。3.皮膚NTM病最易侵犯真皮和皮下脂肪組織，其次為深層肌肉組織；主要病理表現(xiàn)：肉芽腫性病變，非特異性慢性化膿性炎癥 早期：急性炎癥反應、滲出 晚期：硬結、膿腫、竇道形成4.播散性NTM病 最常侵犯肝臟、淋巴結和胃腸道，亦可累及肺、骨髓、心和腎 肉眼觀：肝、脾、淋巴結腫大，其上可有檸檬色肉芽腫鏡下：彌漫性肉芽腫，由特征性紋狀組織細胞組成，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為由纖維化、壞死及類上皮細胞組成的典型肉芽腫結節(jié)。六

6、、臨床及影像學表現(xiàn)1.NTM 肺?。ㄗ顬槌Ｒ姡?影像上需要鑒別！ 主要致病菌種：MAC、膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌。 女性患病率高于男性，老年人居多，尤其是絕經(jīng)期婦女最為常見，大多已有基礎肺部疾病。 大多為緩慢起?。ǔ１憩F(xiàn)為慢性肺部疾病的惡化），臨床癥狀表現(xiàn)差別較大。 癥狀和體征：與肺結核相似（可有咳嗽咳痰咯血胸痛氣急盜汗低熱乏力消瘦和萎靡不振等），全身中毒癥狀較肺結核輕。 影像學：胸片：多為炎性病灶及單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞，而纖維硬結灶、球形病變及胸膜滲出相對少見，多累及上葉尖段和前段；胸部CT:通常以多種形態(tài)病變混雜存在，如：結節(jié)影、斑片及小斑片樣實變影、空洞（尤其是薄壁空洞）影、支擴、樹芽征

7、、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、胸膜肥厚粘連等。 肺功能：通氣功能減退較肺結核更為明顯。2.NTM 淋巴結?。▋和凶畛Ｒ姡?影像上需要鑒別 主要致病菌種：MAC、嗜血分枝桿菌。 多見于兒童，1-5歲最常見，10歲以上少見，男：女為1：1.3-2.0。 最常累及上頸部和下頜下淋巴結，其次為耳部、腹股溝和腋下淋巴結，單側多見 多無全身癥狀體征，僅有局部表現(xiàn)，無或輕度壓痛，迅速軟化、破潰形成慢性竇道。 PPD試驗多呈弱陽性，NTM抗原皮試為強陽性。 超聲或CT：非對稱性淋巴結腫大，周圍炎癥反應較輕，對此可酌情選擇MRI檢查評價。3.NTM 皮膚病- 臨床上易忽視的！主要致病菌種：偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分

8、枝桿菌等可引起皮膚及皮下軟組織病變。局部膿腫常見，多位于針刺傷口、開放性傷口或骨折處，往往遷延不愈。亦可為皮膚感染（Buruli潰瘍）、游泳池肉芽腫、類孢子絲菌病、皮膚播散性和多中心結節(jié)灶。4.播散性NTM病- 臨床上易忽視！主要致病菌種：MAC、堪薩斯分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等。見于免疫功能受損者，多見于HIV感染，亦可見于臟器移植、長期應用皮質激素和白血病等?？捎辛馨徒Y病、骨病、肝病、胃腸道疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎和腦膜炎等。臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見為不明原因持續(xù)性或間歇性發(fā)熱，多有進行性體重減輕、夜間盜汗。可有輕度腹痛甚至持續(xù)性腹痛、腹瀉、消化不良、肝脾腫大、皮下多發(fā)性結節(jié)或膿腫等。實驗室檢

9、查：全血細胞減少，CD4+T細胞降低，血清堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，肝功能異常，體液或分泌物涂片、培養(yǎng)抗酸染色多為陽性。 5.其他NTM病- 臨床上易忽視！主要致病菌種：海分枝桿菌、MAC。 可引起手或腕部滑膜慢性病變、化膿性關節(jié)病、牙齦病變、泌尿生殖系、眼、胃腸道疾病等。 八、診斷1.NTM感染的診斷：皮膚試驗陽性，缺乏組織、器官侵犯證據(jù)。2.疑似NTM病 （具備上述7項之一即可考慮為疑似NTM?。?痰抗酸染色陽性，臨床表現(xiàn)與肺結核不相符； 痰液顯微鏡發(fā)現(xiàn)菌體異常分枝桿菌； 痰或其他標本分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌落形態(tài)及生長情況與MTB不相符； 正規(guī)抗結核無效而且反復排菌，肺部病灶以支擴、多發(fā)性

10、小結節(jié)及薄壁空為 主； 支氣管衛(wèi)生凈化處理后痰分枝桿菌未能轉陰； 有免疫功能缺陷，但已除外肺結核者； 醫(yī)源性或非醫(yī)源性軟組織損傷，或外科術后傷口長期不愈而不明原因者。3.NTM病 （無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進行NTM菌種鑒定） NTM肺病：呼吸和（或）全身癥狀+胸部影像+排除其他疾病+NTM培養(yǎng)和（或） 病理學特征改變； 肺外NTM?。壕植亢停ɑ颍┤戆Y狀+排除其他疾病+NTM培養(yǎng)； 播散性NTM?。合嚓P癥狀+肺或肺外病變+血培養(yǎng)NTM陽性和（或）骨髓、肝臟等 穿刺物NTM培養(yǎng)。九、治療1.治療原則 治療前藥敏試驗； 根據(jù)藥敏試驗結果和用藥史，5-6種藥物聯(lián)合治

11、療，強化期6-12個月，鞏固期 12-18個月，NTM 培陽陰轉后繼續(xù)治療12個月以上； 不同 NTM 病用藥種類、療程不同； 不建議對疑似 NTM 肺病患者行試驗性治療； NTM 肺病慎用外科手術治療。2.治療藥物新型大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（巨噬細胞和組織內(nèi)濃度較高）、阿奇霉素，對MAC病治療最重要；利福霉素類:利福平、利福他?。ǜ未x酶誘導作用較弱，治療HIV相關性結核病患者優(yōu)越性）；乙胺丁醇：最常用的基本藥物；氨基糖苷類：鏈霉素、阿米卡星（主要針對MAC）、妥布霉素（主要針對龜分枝桿菌）；氟喹諾酮類：DC-159a、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要針對MAC、偶發(fā)分

12、枝桿菌）頭孢西丁：主要針對快速生長分枝桿菌（對99%膿腫分枝桿菌敏感）；其他：主要為針對快速生長分枝桿菌的藥物，如四環(huán)素類（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素）、磺胺類（磺胺甲惡唑、復方磺胺甲惡唑）、碳青霉烯類（伊米培南/西司他丁）、利奈唑胺。NTM感染肺部影像NTM影像表現(xiàn)：小葉中心結節(jié)NTM 影像學表現(xiàn)：樹芽征NTM 影像學表現(xiàn)：肺實變NTM 影像學表現(xiàn)：多中心肺實變NTM 影像學表現(xiàn)：多灶性磨玻璃影鳥胞內(nèi)分枝桿菌（MAC）感染肺部結節(jié)影Jong Woon Song，et al, AJR 2008; 191:W160W166鳥胞內(nèi)分枝桿菌復合體（MAC）支氣管擴張Jong Woon Song，e

13、t al, AJR 2008; 191:W160W166Pulmonary M avium-intracellulare infection in a 70-year-old white woman with a chronic cough, malaise, and weight loss. M avium-intracellulare was cultured from bronchial washings. Thin-section CT scans (1-mm collimation) show atelectasis and bronchiectasis bilaterally, m

14、ore severe in the middle lobe and lingula. Note the small, peripheral, tree-in-bud areas of increased opacity (arrow in a) and the 1.5-cm-diameter nodule in the left lower lobe (arrow in b).女，70歲，慢性咳嗽、不適及體重減輕，支氣管灌洗液培養(yǎng)證實肺MAC感染。薄層CT掃描示雙側肺散在不張及支擴，以右肺中葉及左肺舌葉著。注：外周區(qū)樹芽征（a圖箭）、左下葉1.5cm結節(jié)（b圖箭）。Pulmonary M av

15、ium-intracellulare infection in a 60-year-old asymptomatic woman. (a) Close-up posteroanterior chest radiograph of the right lung shows scattered, small, heterogeneous areas of increased opacity and a thin-walled cavityin the right upper lobe (arrowheads). (b) Close-up thin-section CT scan of the ri

16、ght lung shows the thin-walled cavity in the right upper lobe, as well as a communicating bronchus (arrowheads) and small centrilobular nodules (arrows).60歲，女。肺MAC感染，無癥狀。胸片示右上肺片狀高密度影伴薄壁空洞。薄層CT顯示薄壁空洞及引流支氣管（箭頭）；小葉中心結節(jié)（箭）Pulmonary M aviumintracellulare infection in a 42-yeold woman with a chronic cough

17、. Sputum cultures were negative. M avium-intracellulare infection was diagnosed with transbronchial lung biopsy. Thin-section CT scan (1-mm collimation) shows cylindrical bronchiectasis, bronchial wall thickening, and tree-in-bud areas of increased opacity女，42歲。慢性咳嗽，痰培養(yǎng)陰性，內(nèi)鏡活檢證實MAC感染。薄層CT顯示柱狀支擴、支氣管壁增厚、樹芽征。Disseminated M avium intracellulare infection in a 33-year-old man with AIDS who presented with weight loss, pyrexia, and back pain. (a) Posteroanterior chest radiograph shows diffuse small nodules with basal predominance. There isno hilar or mediastinal adenopathy. (b) Chest CT s