第5章手性藥物

1、第五章 手性藥物制備技術(shù)第一節(jié) 概述一、手性藥物與生物活性(一) 手性藥物1.手性和手性藥物n大多數(shù)天然藥物和半合成藥物是手性化合物，以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物，稱為手性藥物(chiral drug)。n在化學合成藥物中具有手性結(jié)構(gòu)的藥物占40%，其中絕大多數(shù)88.5%)以兩種或兩種以上立體異構(gòu)體的混合物形式成為藥物，僅有11.5%的藥物是手性藥物，但這種狀況正在改變。n研究與開發(fā)手性藥物是當今藥物化學的發(fā)展趨勢，隨著合理藥物設計思想的日益深人，化合物結(jié)構(gòu)趨于復雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大;n另一方面，用單一異構(gòu)體代替臨床應用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。2.手

2、性藥物的地位與發(fā)展趨勢 隨著對手性藥物認識的不斷深入，對藥物立體異構(gòu)體的控制愈加嚴格。美國食品和藥品管理局(FDA)在1992年發(fā)布手性藥物指導原則，要求所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。這就是說，如果申請上市的混旋體藥物的化學結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者就得做三組(左旋體、右旋體和外消旋體)藥效學、毒理學和臨床等試驗。這無疑大大增加了新藥以混旋體形式上市的難度。而對于已經(jīng)上市的混旋體藥物，可以單一立體異構(gòu)體形式作為新藥提出申請，并能得到專利保護。n沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應。進一步研究

3、表明，致畸性由其(s)-體所引起，而其(R)-體具有鎮(zhèn)靜作用，即使在高劑量時也無致畸作用。然而在代謝中(R)-體可轉(zhuǎn)變?yōu)?s)-體，所以單獨使用(R)-體也有毒副作用。手性對映體藥物活性差異有四種情況：1）對映體具有相同的活性，且作用強度相近。 如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。2）對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異。n與靶標具有較高親和力的對映體，稱為活性體(eutomer) ;而與靶標親和力較低的對映體是非活性體(distomer) 。n異構(gòu)體活性比( eudsmic ratio, ER)（二）手性藥物的分類 非甾體消炎藥萘普生和布洛芬的ER 分

4、別為35 和28 ，其中布洛芬以混旋體上市。3）異構(gòu)體各有不同的生物活性。 （1）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用。例如左旋多巴（Levodopa）的D-異構(gòu)體就與細胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D-異構(gòu)體與嘔吐的副反應有關(guān)。 故FDA及我國等都要求藥物必需以光學純的對映體上市。 (2) 對映體活性不同，且具有“取長補短、相輔相承”的作用。 利尿藥茚達立酮(Indocrinone) ，其(R) 體才映體具有利尿作用，同時增加血中尿酸，導致尿酸結(jié)晶析出;而(S) -對映體有促進尿酸排泄的作用，可消除(R) - 對映體的副作用。研究表明時映體達到一定配比才能取得最佳療效(3) 對映體存在不

5、同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬（Dravon，4-23)，其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮(zhèn)咳藥，這種情況也比較少見。4）對映體具有相反的作用。利尿藥佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 異構(gòu)體具有利尿作用，而s- 異構(gòu)體具有抗利尿作用。二、手性藥物的制備技術(shù) 手性藥物的制備技術(shù)由化學控制技術(shù)和生物控制技術(shù)兩部分組成。 在手性藥物的制備和生產(chǎn)中，化學制備工藝和生物制備工藝常常交替進行。 拆分、不對稱合成和手性源合成三方面內(nèi)容是本章將要討論的主要內(nèi)容。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素如下：(1)起始原料的成本不同的合成路線

6、、不同的制備技術(shù)，采用的起始原料不同。這是合成路錢設計與選擇時首先遇到的問題。(2) 拆分試劑，化學或生物催化劑的成本，化學或生物催化劑的回收利用是否方便可行，直接影響手性藥物生產(chǎn)的成本。(3) 化學收率和產(chǎn)物的光學純度 總的來說，反應物以較高的濃度參加反應，并以較高的化學收率和光學純度得到產(chǎn)物，那么，這就是一個經(jīng)濟的反應過程。在實際生產(chǎn)中，以犧牲一定的化學收率為代價來提高產(chǎn)物的光學純度的措施有時是可取的。(4) 反應步驟的長短 反應步驟長意味著反應時間長，勞動力消耗多，生產(chǎn)效率低。(5) 拆分或不對稱合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進行。(6) 非目標立體異

7、構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用 非目標對映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程的經(jīng)濟價值。第二節(jié) 外消旋體拆分 光學異構(gòu)體的拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學拆分和色譜分離三類。1.外消旋體的一般性質(zhì) 在化學藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（）與右旋體（）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。 在晶態(tài)的情況下，對映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。 （）分子對（）分子的關(guān)系 （）分子對（）分子的關(guān)系 （）分子對（）分子的關(guān)系1.1 外消旋混合物 當各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（）分子進行結(jié)晶，

8、則將只有（）分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。 外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（)酒石酸銨鈉鹽010050（）100500（）熔點010050（）100500（）溶解度圖22 外消旋混合物的熔點和溶解度示意圖1.2 外消旋化合物 當一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學意義上的真正的化合物。010050（）100500（）熔點010050（）100500（）溶解度圖23 外消旋化合物的熔點和溶解度示意圖1.3 外消旋固體溶液 在某些情況下，當一個外消旋體的相同構(gòu)型的分

9、子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。區(qū)分方法：加入純的對映體， 1）熔點下降，則為外消旋混合物； 2）熔點上升，則為外消旋化合物； 3）熔點沒有變化，作為外消旋固體溶液. 外消旋混合物為各自獨立存在的對映體，故可以利用對映體溶解度差異采取誘導結(jié)晶拆分法。而外消旋化合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對這兩類消旋體，需要采取先形成非對映異構(gòu)體，再進行拆分。 結(jié)晶法拆分又分為直接結(jié)晶法拆分(direct crystallization resolut

10、ion)和非對映異構(gòu)體拆分(diastereomer crystallization resolution )，分別適用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物(一)外消旋化合物和外消旋混合物 一個外消旋體是不是外消旋混合物非常重要，因為只有外消旋混合物才能利用直接結(jié)晶法進行拆分。(二)直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物 在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當它具有最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的外消旋體混合物。 直接結(jié)晶

11、法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進行直接結(jié)晶法拆分: (1)同時結(jié)晶法(simultaneous crystalization)將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶。n (2)有擇結(jié)晶法(preferential crystalization)又稱為帶走結(jié)晶法(resolution byentrainmeni)是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。 通過與非手性的酸或堿成鹽可以使部分外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔?，擴大直接結(jié)晶法拆分的應用范圍。所有天然存在的-氨基酸，都是直接

12、結(jié)晶法或成鹽后有擇結(jié)晶法拆分得到的。DL-賴氨酸與對氨基苯磺酸成鹽后也可采用有擇結(jié)晶法拆分。（三）具有一定光學純度的立體異構(gòu)體的純化 通過與非手性的酸(或堿)成鹽從而改變相圖的形狀，也能改善分離效果。例如，2-苯基丙酸本身是一個具有不利低共熔點的外消旋化合物，而它的正丙胺鹽具有有利的低共熔點，只要是對映體過量大于37%的混合物，均可通過重結(jié)晶進行純化。二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體 外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過結(jié)晶法進行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑(solving agent）。 最常見的方法是與手性酸(或手性堿)成鹽形成非對

13、映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法(classical resolution)。(一)結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體1.非對映異構(gòu)體混合物的類型 當一個外消旋酸A與一個光學純的堿B發(fā)生反應時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體鹽的混合物。p鹽和n鹽之間的溶解度差異較大，有利于結(jié)晶法拆分。2.相圖與非對映異構(gòu)體拆分n我們再看一下非對映異構(gòu)體混合物相圖的作用，拆分的最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。如圖4-5所示，結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE,當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達到最大理論量50% .圖4-5a所示的非對映異構(gòu)體混合物具有不利的

14、低共熔點組成，而圖4-5b所示的混合物具有有利的低共熔點組成。(二)拆分劑1.常用的拆分劑 應用經(jīng)典拆分法拆分非對映異構(gòu)體，首要問題是尋找合適易得的拆分劑。常用的拆分劑包括天然拆分劑和合成拆分劑兩大類。常用拆分劑的結(jié)構(gòu)與名稱: 工業(yè)上利用經(jīng)典拆分法的一個典型例子是抗生素重要中間體D-苯甘氨酸的生產(chǎn)，年生產(chǎn)量在千噸以上。以光學純的（+）樟腦磺酸（CAS）為拆分劑，水作溶劑，拆分過程如圖2.選擇或設計拆分劑的原則在總結(jié)大量實踐經(jīng)驗的基礎上，得出選擇或設計拆分劑的經(jīng)驗性指導原則: (1)在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。 (2)拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有利于相

15、應的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。 (3)一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。 (4)拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團越近越好。 (5)合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。 (6)拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。 (7)同等條件下應優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是因為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高. 3.拆分參數(shù) 一個拆分劑的拆分能力可以用拆分參數(shù)S表示，S等于產(chǎn)物的化學收率K(收率50%時，K=1)和光學純度t(光學純度100%時，t=1）的乘積 式中，Kp和Kn分別是p和n鹽的溶解度，C0是起始濃度。(三)結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術(shù)1.特制的拆分劑 例如手性

16、磷酸類拆分劑 2.相互拆分 早在19世紀末，Marckwald首次提出一種拆分劑的兩個對映異構(gòu)體對同一外消旋體具有相同的作用。如果拆分劑的兩個對映異構(gòu)體均可以得到，那么可以運用Mamkweld原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分劑的另一個對映異構(gòu)體，即可得到另一個異構(gòu)體產(chǎn)物。n 當一種酸的外消旋體能夠被一種手性胺類化合物拆分時，多數(shù)情況下，這種胺的外消旋體也可以被這種手性酸所拆分，這就是相互拆分原理由于兩個系統(tǒng)之間不存在鏡面對稱關(guān)系，也就不能保證相互拆分一定能成功。3.用少于1當量的拆分劑進行拆分 理論上，利用形成非對映異構(gòu)體進行外消旋體的拆分時，只有其中的一個立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因

17、此有可能利用1/2當量的拆分劑來完成經(jīng)典拆分，這種改進稱為半量方法。(四)非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化 若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變,整個過程構(gòu)成了非對映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導的不對稱轉(zhuǎn)化過程,理論收率可能提高到100%。 (1)胺或氨基酸與催化量的羰基化合物反應，通過形成不穩(wěn)定的可逆的Schiff堿發(fā)生外消旋化，這一化學反應廣泛用于設計非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化。 (2)非對映選擇性還原胺化反應三、對映異構(gòu)體的動力學拆分 外消旋體拆分的第三個方法是動力學拆分，利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應速度不同的性質(zhì)而使其分離的過程，稱為

18、動力學拆分(kinetic resolution) 1.當兩個對映體反應速度常數(shù)不等(kRks)時，動力學拆分可以進行，反應的轉(zhuǎn)化率在0-100%之間; 2.兩個對映體反應速度差別越大，拆分效果越好。 3.根據(jù)手性催化劑的來源不同，催化的動力學拆分又分為生物催化和化學催化兩類， 4.生物催化的動力學拆分以酶或微生物為催化劑，而化學催化的動力學拆分以手性酸、堿或配體過渡金屬配合物為催化劑。(一)生物催化的動力學拆分 1.利用酰基轉(zhuǎn)移酶 工業(yè)上將特異性的L-?；D(zhuǎn)移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋體，達到將氨基酸拆分的目的。 2. 利用酯酶催化的手性醇乙酸酯水解或與乙酸乙酯進行酯交換反應可以得到一些手性醇。例如下圖具有光學活性的甘油酯衍生物可利用豬胰腺酯酶(procine pancreas lipase, PPL)的催化水解制備。3. 酯酶催化手性酸的酯的水解反應，用于制備手性酸。 例如念珠菌屬酯酶Candida cylindracea lipase, CCL)催化奈普生甲酯的水解(二)化學催化的動力學拆分 化學催化拆分的一個例子是手性二磷BINAP與銠(I)配合物催化的烯丙醇的異構(gòu)化，在此反應中，S-對映體選擇性地被異構(gòu)化為非手性的1, 3-二酮，R-對映體不參加反應。 (三)對映異構(gòu)體比E與動力學拆分效率