PMF診治最新共識2015

1、專家共識：原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療近年來原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）的研究進展迅猛，為給我國血液科醫(yī)生提供規(guī)范化的臨床實踐指導(dǎo)，由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭組織國內(nèi)相關(guān)專家，從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，經(jīng)廣泛征求意見并反復(fù)多次修改，在PMF的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面最終達成共識。一、名詞和術(shù)語按骨髓纖維化（MF）研究和治療國際工作組（IWG-MRT）達成的術(shù)語共識，推薦使用PMF、真性紅細胞增多癥后MF（Post-PVMF）和原發(fā)性血小板增多癥（ET）后MF（Post-ETMF）。二、診斷程序1 .病史采集：必須仔細詢問患者年齡、有無栓塞病史、有無心血管高危因素（如

2、高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，有無活動力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無不能解釋的發(fā)熱（>37.8C）或重度盜汗及其持續(xù)時間，家族有無類似患者等。建議采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-SAF-TSS）對患者進行癥狀負荷評估。2 .實驗室檢查：以下實驗室檢查應(yīng)作為疑診PMF患者必檢項目：外周血細胞計數(shù)；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計數(shù)；骨髓活檢病理細胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色；染色體核型分析；JAK2、MPL和CALR基因突變和BCR-ABL融合基因檢測，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2

3、、DNMT3A等基因突變作為備選檢查推薦；血清EPO水平測定；肝臟、脾臟超聲或CT檢查。有條件單位推薦應(yīng)用MRI測定患者脾臟容積。三、診斷標準.MF分級標準:MF的診斷有賴于骨髓活檢，為了保證準確病理分析，活檢組織長度至少應(yīng)1.5cm,采用石蠟包埋，切片厚度為34MF分級標準采用歐洲MF分級共識標準（表1）。分量肅述了年就在城柱哂千維a無五,相當(dāng)于匚常MF-1靛松的網(wǎng)狀殲漁，悻白小¥空見，特刖是血育周圍區(qū)銀«加百儺M岬干綢S要，伴旬I次乂博桃嗜局出就座千朝口（郝司i掛骨靴r/F-3作強且沱而沖訐；年南專,伴百廣滓空甲,吉相腌屎千維誄，雷#四顯著的后勒.PMF的診斷標準：采用

4、2014年修訂的WHO（2008）診斷標準（表2）。由于80%90%的PMF患者有JAK2V617F、CALR或MPL基因突變，因此，修訂標準中將WHO（2008）PMF主要診斷標準中第3條修訂為"有JAK2、CALR或MPL突變"，在次要診斷標準增加"有克隆性標志（如異常染色體核型）或無反應(yīng)性骨髓纖維化證據(jù)”。要仁育巨期甄胞增生和舁型巨棒劃胞，常定伴有網(wǎng)狀纖觸胺J電彈,或無顯用的網(wǎng)粒例靜T巨核細胞改變必物伴有以國鈿腮嵯且常有紅系運血瓊低為籽證的骨城三荏度增高j君不能滿足再雇工物胞描爭癥、齒性腌性白血病【因R4EL理合基因圖標性八骨液塔主易沖維含fiEf無粒和西系

5、麻灌血】我K他品系腫底的IVHO的曝準JJAK2V617F.CALR、廿咤因蟠悔次S有T克隆性標志f扣而墨性染色體耗型異常）或形片發(fā)性冒通纖乾I證據(jù)I黃血或可觸及的彈腳中尢竭俐的血象或由清乳際酷肥§«中、半蟠高準生：,淺憶白瑾三去驚L或比ix星空王里椎工中胖白層:要外工表2導(dǎo)致反應(yīng)性骨髓纖維化的常見原因有感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛細胞白血病或其他淋系腫瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）、轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。纖維化前期（prefibrotic）PMF應(yīng)與ET進行鑒別，二者的鑒別主要是依靠骨髓活檢病理細胞學(xué)形態(tài)分析："真正"ET

6、患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度無或輕微增高，髓系和紅系造血無顯著增生，巨核細胞胞質(zhì)和細胞核同步增大，體積大至巨大，細胞核高度分葉（鹿角狀），嗜銀染色纖維化分級常為MF-0;纖維化前期PMF患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度顯著增高，髓系造血顯著增生，紅系造血減低，巨核細胞細胞核體積的增大超過胞質(zhì)，體積小至巨大，成簇分布，細胞核低分葉呈云朵狀，嗜銀染色纖維化分級常為MF-0或MF-1。有血細胞減少的纖維化前期和纖維化期PMF應(yīng)與MDS合并MF進行鑒另1J診斷8:近50%的MDS患者骨髓中有輕中度網(wǎng)狀纖維增多（MF-0或MF-1）,其中10%15%的患者有明顯纖維化（MF-2或MF-3）,與PMF不同的是

7、，MDS合并MF常為全血細胞減少，異形和破碎紅細胞較少見，骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝脾腫大。四、預(yù)后判斷標準PMF患者確診后應(yīng)根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）或DIPSS-Plus預(yù)后積分系統(tǒng)（表3）對患者進行預(yù)后分組。IPSS適合初診患者，而DIPSS和DIPSS-Plus則適合患者病程中任一時間的預(yù)后判定。IPSS和DIPSS均不適合Post-PVMF和Post-ETMF患者的預(yù)后判定，國際上迄今尚無適合Post-PVMF和Post-ETMF患者預(yù)后判定的積分系統(tǒng)。小片因克IFSSUli?DIPSSIM口I口號S出心出介年

8、齡沖力11-體質(zhì)性巨狀11-HGEdOD印L12-vreo25«1質(zhì)JL11-仲周Ci昂混雌1%11-PLT<100>10L1震毒工到捌徜4=-1件后不自染色體梭里自1PSS用推引-D用5中危-22匚PSS高值-3注；-7/7q-iK17qJ、11，E就1J取旃|解個弟班薪*喝；曲曲】中年-式1枷中總-式物小高自g粉：1*DlP5S3；fl：抵印叱J、中&乂述*：1、中年一g柒劫J，高危（諫砌WP的41朔珥：網(wǎng)針對中國PMF患者特征修訂的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）積分如下：IPSS或DIPSS低危組積0分；IPS

9、S或DIPSS中危-1、觸診脾臟腫大或PLT<100X10%積1分；IPSS或DIPSS中危-2積2分；IPSS或DIPSS高危積3分。依據(jù)積分分為低危（01分）、中危（23分）和高危（45分）三組。五、治療PMF患者面臨一系列臨床問題，如貧血、脾臟腫大、體質(zhì)性癥狀、癥狀性髓外造血等，應(yīng)盡早確認這些臨床問題并給予適當(dāng)處理。1 .如何治療貧血：HGB<100g/L時應(yīng)開始貧血治療?，F(xiàn)今已證實對PMF貧血有效的藥物有糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO和免疫調(diào)節(jié)劑，但所有這些藥物均有不足之處，目前尚未進行臨床對照試驗。雄激素可使1/31/2患者的貧血得到改善，糖皮質(zhì)激素可使1/3嚴重貧血或血小板

10、減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時可聯(lián)合雄激素（司坦哇醇6mg/d或達那口坐200mg每日3次口服）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松30mg/d）,至少3個月。如果療效好，雄激素繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。EPO治療PMF的觀點尚不統(tǒng)一。有作者對已發(fā)表文獻進行Meta分析的結(jié)論是EPO治療PMF貧血的有效率為30%40%。主要適用于血清EPO<100U/L的貧血患者，常用劑量為每周3000050000U。沙利度胺單藥用量為100400mg/d。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5mgkg-1d-1）較單用沙利度胺能提高療效并減少不良反應(yīng)。來那度胺單藥治療MF

11、的n期臨床試驗結(jié)果表明，貧血、脾大和血小板減少的有效率分別為22%、33%和50%。在來那度胺（PLT<100X109/L患者起始劑量為5mg/d,PLT>100Xi/L患者起始劑量為10mg/d,連續(xù)服用21d、停藥7d,28d為1周期）聯(lián)合潑尼松（30mg/d）的n期臨床試驗中，貧血和脾大的有效率分別為30%和42%。2 .如何治療脾大:有癥狀的脾臟腫大患者的首選藥物是羥基月尿，該藥也用于控制有癥狀的血小板增多和（或）白細胞增多。脾區(qū)照射只能暫時獲益。脾切除術(shù)仍為藥物治療無效的脾臟腫大患者可行的治療選擇。羥基月尿縮脾的有效率約為40%。羥基月尿治療無效的患者可改用其他骨髓抑制劑

12、，如靜脈克拉屈濱（5mgm-2d-1，輸注2h,連用5d,1個月為1個療程，重復(fù)46個療程），口服馬法蘭（2.5mg每周3次）或口服白消安（26mg/d,密切監(jiān)測血常規(guī)）。相對而言，在PMF治療中，干擾素-“的耐受性差且療效有限。受累區(qū)放射治療可緩解肝、脾腫大所致的飽脹癥狀，但癥狀緩解時間較短（中位期間36個月）。脾區(qū)照射的總劑量為0.10.5Gy（分為510次照射），可出現(xiàn)因血細胞減少而致的10%以上的死亡率。對于藥物治療無效的有癥狀的脾臟腫大患者可考慮脾切除術(shù)。3 .如何治療體質(zhì)性癥狀：當(dāng)前推斷細胞因子的異常產(chǎn)生與PMF相關(guān)體質(zhì)性癥狀和惡病質(zhì)有因果關(guān)系。PMF患者的體質(zhì)性癥狀可很嚴重，須視

13、為一個重要的治療指征。針對脾臟腫大的治療?？刹糠志徑怏w質(zhì)性癥狀。蘆可替尼（Ruxolitinib）可顯著改善PMF的體質(zhì)性癥狀。4 .如何治療非肝脾內(nèi)的造血：胸椎椎體是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常見部位。其他的部位包括淋巴結(jié)、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，可采用低劑量病灶局部放療（0.11.0Gy,分為510次照射）。目前，低劑量放療是PMF相關(guān)非肝脾EMH的治療選擇。5 .脾切除術(shù)：PMF脾切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率為5%10%,術(shù)后并發(fā)癥見于約50%的患者。并發(fā)癥包括手術(shù)部位出血、血栓形成、膈下膿腫、肝臟加速腫大、血小板極度增多和伴原始細胞過多的白細胞

14、增多?？紤]脾切除的患者須體能狀況良好且無彌漫性血管內(nèi)凝血的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)。脾切除術(shù)的指征包括有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水），藥物難治的顯著脾腫大伴疼痛或合并嚴重惡病質(zhì)，以及依賴輸血的貧血。相反，嚴重的血小板減少是即將發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的標志，切脾對此類患者的總體預(yù)后不會有良好的影響。脾切除術(shù)前推薦的預(yù)防性措施包括給予降細胞藥物和抗凝藥物。應(yīng)維持PLT<400X109/L,因為術(shù)后可能出現(xiàn)極度血小板增多。建議由有經(jīng)驗的外科小組進行手術(shù)。6 .JAK2抑制劑：2010年首次報道蘆可替尼對MF患者有效。2個大系列的出期臨床試驗COMFORT-1和COMFORT-2進一步肯定了蘆可替尼在

15、縮脾和改善MF相關(guān)癥狀的療效，而且證實蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)MF治療藥物相比，可顯著延長患者的總體生存期。2011年11月和2012年8月，美國FDA和歐盟EMA分別批準蘆可替尼用于治療MF患者。中國（63例）、韓國、日本和中國臺灣地區(qū)的國際多中心n期臨床試驗結(jié)果基本與COMFORT-1和COMFORT-2相似。英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014）推薦MF患者在以下情況首選蘆可替尼治療：癥狀性脾臟腫大；影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；MF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓。治療前PLT>200<109/L患者推薦起始劑量為20mg每日2次；PLT（100200）X109/L患者推薦起始劑量為15

16、mg每日2次；PLT（50<100）X109/L患者推薦起始劑量為5mg每日2次。前4周不應(yīng)增加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2周，最大用量為25mg每日2次。治療過程中PLT<100X109/L應(yīng)考慮減量；PLT<50X109/L或中性粒細胞絕對值<0,5X109/L應(yīng)停藥。蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或達那哇。停藥應(yīng)在710d內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，推薦停藥過程中加用潑尼松2030mg/d。7 .異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）:allo-HSCT是目前唯

17、一可能治愈PMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率。常規(guī)強度預(yù)處理的allo-HSCT患者的1年治療相關(guān)死亡率約30%，總體生存率為50%。減低強度預(yù)處理者，5年中位生存率約為45%,與治療相關(guān)和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率相近。與之相比，最近的一項研究顯示，符合移植條件（IPSS高?；蛑形?2患者，<60歲）但未行HSCT的PMF患者，1年和3年生存率分別為71%95%和55%77%。對于預(yù)計中位生存期短于5年且符合移植條件者，應(yīng)權(quán)衡allo-HSCT相關(guān)合并癥的風(fēng)險。這將包括IPSS高危（中位生存期約27個月）或中危-2（中位生存期約48個月）患者，以及輸血依賴（中位生存期約20個月）

18、或有不良細胞遺傳學(xué)異常（中位生存期約40個月）的患者。還必須考慮其他可導(dǎo)致allo-HSCT失敗的不良因素：紅細胞輸注負荷，重度脾大，使用非HLA相合的同胞供者，HSCT合并疾病指數(shù)（HCT-CI）評分高，高齡，疾病晚期和非HLA完全相合的無關(guān)供者。如選擇allo-HSCT,應(yīng)咨詢有豐富HSCT經(jīng)驗的醫(yī)生。8 .急變期的治療：該期患者的任何治療效果都很差，應(yīng)考慮試驗性或姑息性治療。應(yīng)考慮對有選擇的患者進行強烈誘導(dǎo)化療，然后行allo-HSCT進行鞏固。對于擬行HSCT的患者，HSCT前只要疾病逆轉(zhuǎn)至慢性期，也許不需達完全緩解。六、療效判斷標準2005年歐洲骨髓纖維化網(wǎng)（EUMNET）提出了一項

19、療效判斷標準，將療效分為臨床血液學(xué)療效、骨髓組織學(xué)療效和細胞遺傳學(xué)療效3個層面進行判斷。2006年IWG-MRT針對該療效判斷標準的不足，又提出了一個療效判斷標準。本共識療效標準采用2013年的EUMNET和IWG-MRT共識標準（表4）。完令口片加聲蘭年齡校名的正書等通網(wǎng)加和8”目群什燈也海依豌小諭幫游市），二舛周加日出18譏.展醒PLT?1OT10M_ANC>1*1EL目上述指標均不高于正常值上唱;期稚倍累細胞酬哧癥狀，像征f包括肝，腹腫大）完全消去，硒外造血的證據(jù)部分君撲JffiflilHGBmlOOM，PL710010M_SANC51*1OWL,上限需均TS子正軸上限不成腕系細胞狀、緩解體征（包括肝，臟腫大完全酒失，兀跋、造血的道坂，受白黑符合年的校準的正常型生等魄，師始卿骨微打罐化分解£1粱f外周血：HGB（85-<100>第L,PLTy100）-109/L,4時三1。斷_回低于正常值上明j不成兼轆系司粗2%j他電電佛林法包括麗地鐘丈）完全渭失，無旗舛造1H的證據(jù)骨床毫血J姑酶優(yōu)政香,王演硒展或苴血.HM嘴耳少、中性粒如跑辰51唾黃曲行淅血依賴走者儂陽離建口理，改善瑞血住期愚看脫血輸血在偌帷闿連續(xù)12砒t未冷注紅班海目HGfessanc雷星線時腹腫大為朋拿