楊冰冰 制藥0932 吉非替尼

1、編號： 臺州職業(yè)技術學院 畢業(yè)設計課題名稱： 吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算 專 業(yè)： 生化制藥技術 班 級： 制藥0932 學生姓名： 楊冰冰 指導教師： 蔣軍榮 2010 /2011學年度第二學期吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算(生化系 制藥專業(yè) 作者姓名：楊冰冰)摘要：本文在查閱大量文獻資料基礎上對吉非替尼合成的工藝方法進行了綜合分析，確定了一條具有經(jīng)濟合理可行性的工藝路線。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，與DMSO、醋酸甲脒反應，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反應，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反應，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、異丙醇、3-氯-4-氟苯胺

2、反應，然后與NaOH、甲醇反應，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、無水、K2CO3、嗎啉、無水DMF反應得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構亞丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)。 本文在確定該工藝路線的基礎上對原料、溶劑等進行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg吉非替尼消耗的原料成本，進而作經(jīng)濟合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關鍵詞： 吉非替尼;合成路線;實驗操作步驟;物料衡算 吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算1.吉非替尼綜述1.1 化學名： 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構亞丙氧基)喹唑啉1.2 結(jié)構式： 1.3介紹藥物：吉非替尼是一種治療非小細胞肺癌的靶向抗癌藥

3、物，2003年最早在美國上市，隨后又獲準包括我國在內(nèi)等30多個國家上市。吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）是阿斯利康公司生產(chǎn)的一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。吉非替尼已被認為主要是通過與三磷酸腺苷競爭結(jié)合至EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶功能域、由此抑制受體自磷酸化而阻止下流信號傳導、最終產(chǎn)生抗腫瘤作用的。更加明確的藥理學原理還需要科研工作者的不斷努力研究，才能根本上了解其抗癌本質(zhì)。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。吉非替尼主要用于肺癌等治療既往接受

4、過化學治療或不適應化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。吉非替尼是一種效果很好的輔助癌癥治療藥物，用于癌癥的手術和放療的輔助治療中使用。從而達到很好的綜合治療的目的。極大的提高患者生活質(zhì)量和延長患者的存活時間。1.4 合成路線：路線一：我們可以看到本路線3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉的氯化物反應，然后進行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進行?；?。合成化合物7在進行環(huán)合，環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應形成吉非替尼。（這條

5、反應路線的收率在12%左右）路線二：該路線以3,4-二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原、關環(huán)、氯化、氨解，然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應步驟長的缺點。硝化時產(chǎn)生副產(chǎn)物，這與苯環(huán)的取代基的定位效應有關，只有很好的控制反應條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險性，高污染的鹵化試劑二氯亞砜，三氯氧磷等，且氯化這一步是副反應較多，收率低。路線三：該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過側(cè)鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經(jīng)硝化，還原，關環(huán)，氯代，芳胺的親核取代等六步反應合成吉非替尼。但由于此合成過程硝化的副產(chǎn)物較多，很難純化，不是環(huán)境友好的合成路線，路線較長。

6、也給其工業(yè)化帶來了困難。路線四：本路線以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過環(huán)合、脫甲基、乙?；⒙然?、胺基化、水解、縮合等反應得到吉非替尼。首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基，用醋酸酐保護，在進行氯化，與3-氯-4-氟苯胺進行胺化，脫去保護基，然后與嗎啉的氯化物反應。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲氧基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，將羥基用醋酐保護后氯化得到4-氯喹唑啉，再經(jīng)芳胺的親核取代，脫保護以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標化合物。此合成路線原料昂貴，區(qū)域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷

7、磺酸，氯化反應用到需要高危險性，高污染的鹵化試劑如二氯亞砜，三氯氧磷等。并且合成過程中，羥基需要保護和去保護，從而使得整個反應路線較長，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點是步驟太多，甲烷磺酸的消耗較大，使得總產(chǎn)率不高，有待工藝優(yōu)化、改進。1.5 課程任務：本課題的主要任務就是通過查閱文獻，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎上，通過對各投入物料的成本計算出生產(chǎn)1kg 吉非替尼 所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟效益。2吉非替尼生產(chǎn)工藝路線選擇及工藝條件2.1 比較工藝路線路線一：該路線的最大的優(yōu)點是選擇性很好，中間副產(chǎn)物很少產(chǎn)生，有利于產(chǎn)物的純化，能得到很高

8、純度的吉非替尼。本合成方案的另一個優(yōu)點就在于吉非替尼全合成過程中很好的避免了高危險的鹵化試劑如氯亞砜，三氯氧磷等的使用，硝基還原使用的是鐵粉、鋅粉、鈀碳或連二亞硫酸鈉，此路線反應選擇性較好。但我們也看到了應其路線過長，原料較貴、不易獲得，造成了其工業(yè)化上的急困難。路線二：該線路收率不理想。且在氯化這一步副反應較多。也因為此路線的反應困難很大，從路線的設計上就是許多困難，所以國內(nèi)外的文獻報道極少，只能作為一種理論上的假象路線來使用，應用的價值很低。路線三：該路線與其他路線的不同之處在于，該路線采用了先連接脂肪側(cè)鏈，避免了后面氯化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，是一種很好的解決氯化中副產(chǎn)物的方法。在這里我們能看到，

9、與路線2相同，同樣的存在硝化副產(chǎn)物過多的問題，反應條件很難控制。不利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。路線四：該路線的缺點關鍵是中間體的產(chǎn)率不理想，但優(yōu)點是所用的原材料相對較易獲得。與一條產(chǎn)率很好，但原料成本過高，實驗要求條件過于苛刻的路線相比，這條路線更容易進行具體的實驗和生產(chǎn)。有更大的優(yōu)化價值，也更具社會實際價值。2.2 選出工藝路線：選工藝路線四，因為此路線是從原料的成本和易得程度上看，都是較易得到的。我們要實現(xiàn)在盡量低得成本條件下，得到最大化的總產(chǎn)率。所以在討論過各路線后，我們能夠得知每一條路線都有其優(yōu)點和缺點。我們選擇路線四為我們的工業(yè)路線，以4,5二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，來進行我們的合成，這

10、里我們更多的是考慮路線的原料的可得性，和原料的成本。根據(jù)具體的生產(chǎn)條件和實驗條件來決定實驗的最終路線。路線四是缺點關鍵中間體的產(chǎn)率不理想，但優(yōu)點是所用的原材料相對較易獲得。與一條產(chǎn)率很好，但原料成本過高，實驗要求條件過于苛刻的路線相比，這條路線更容易進行具體的實驗和生產(chǎn)。有更大的優(yōu)化價值。也更具社會實際價值。2.3 選中工藝路線的工藝條件： 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮的制備實驗操作步驟 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的1升的四頸瓶中，加入4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸（100g，0.51mol）并溶于100mlDMSO中，攪拌，待溶解后再加入醋酸甲脒（80g,0.77mol），緩慢升溫到1

11、40-170,保溫4-6h。將反應混合物冷卻，加水500ml，繼續(xù)攪拌，使其冷卻到室溫，這時可以看見有析出淡黃色固體，用布氏漏斗過濾，并用乙醇100ml分兩次洗滌，在干燥箱中干燥得產(chǎn)物2。產(chǎn)物為淡黃色固體。產(chǎn)率89%。 6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制備實驗操作步驟 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的1升的四頸瓶中，將6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮1（100g，0.48mol）和L-甲硫氨基酸（71.5g，0.48mol）混合均勻，加入DMSO300ml，開始攪拌，用恒壓漏斗緩緩滴加甲烷磺酸100ml，注意在滴加時有放熱現(xiàn)象，緩慢加熱到140，然后進行保溫6h。將反應混合物冷卻到60，加水

12、1000ml，攪拌，冷卻到室溫，40%的NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH到7，析出白色固體，過濾，水洗，干燥得產(chǎn)物，產(chǎn)率52.5%。DMF重結(jié)晶，灰白色固體，HPLC純度：97%。 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制備實驗操作步驟在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的1升的四頸瓶中，將化合物2（50g，0.26mol），懸浮于400ml1,2-二氯乙烷中，加入醋酸酐34ml，加入吡啶60ml，攪拌，加熱到一定溫度保溫6h，減壓蒸干醋酸酐及吡啶（可回收在利用），加熱500ml水，充分攪拌，過濾分離沉淀物，得白色粉末固體，干燥得產(chǎn)物,產(chǎn)率80%。DMF重結(jié)晶，白色固體。 此反應為典型的保護羥基的反應，反

13、應難度不高，收率也較為理想。加入適量的吡啶為催化劑，能使反應更好的進行。 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制備實驗操作步驟將上一步產(chǎn)品（50g，0.21mol）懸浮于1，2-二氯乙烷（500ml）中，加入SOCl2（23ml）,加熱回流6h，減壓蒸干溶劑和剩余SOCl2（可回收再利用），再加入300ml甲苯攪拌冷卻到室溫。過濾，甲苯洗滌兩次，濾物直接用于下一步反應。 將上面得到的濾物加入圓底燒瓶中，加入3-氯-4-氟苯胺（32g，0.22mol），異丙醇（500ml），攪拌，加熱回流6h，冷卻到室溫，過濾，得白色產(chǎn)品4，產(chǎn)率80%。DMF重結(jié)晶，灰白色固體。2.3.

14、5 7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制備實驗操作步驟 將化合物4（50g，0.14mol）懸浮于甲醇（400ml）中，加入300ml水，NaOH(20g,0.5mol),加熱到一定溫度，保溫6h，冷卻到室溫，減壓蒸去甲醇，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH到7-8。過濾，濾物水洗，用有機溶劑重結(jié)晶得產(chǎn)品5，淺白色固體。產(chǎn)率91.8%。 Gefitinib的制備實驗操作步驟 將化合物5（10.0g，0.031mol）和1-氯-3-溴丙烷（6.0g，0.04mol）溶于無水DMF(200ml)中，加入無水K2CO3(20g，0.14mol )，一定溫度攪拌2h，TLC跟蹤直到原料5消失，然后

15、加入嗎啉（5g，0.057mol），KI（2g，0.012mol）升溫到一定溫度反應10h。然后冷卻到室溫，過濾除去無機固體物，50mlDMF洗滌，濾液減壓回收大部分DMF，然后加入飽和300mlNaCl水溶液，攪拌，EtOAc萃?。?00ml×2），合并萃取液，飽和NaCl水溶及水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，殘留物甲苯重結(jié)晶得產(chǎn)品6。產(chǎn)率72.5%。 -195.3。HPLC純度：99.5%。3工藝路線成本核算3.1 單步物料衡算3.1.1 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00g /0.834 kgDMSO1

16、00ml1.1000.834L醋酸甲脒80.00g/0.667 kg乙醇100.00ml0.7890.834L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮收率89% 120g1kg 6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮100.00g /2.156kgL-甲硫氨基酸71.5g/1.541kgDMSO300ml1.1006.466LNaOH水溶液10ml2.1300.216L甲烷磺酸100ml1.4812.156L6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率52.5% 46.4g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量6-羥基-7-

17、甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.926kg1,2-二氯乙烷400ml1.267.408L醋酸酐30ml1.080.556L吡啶60ml0.98271.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率80% 54g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉藥物名稱投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.834kg1，2-二氯乙烷500ml1.268.334LSOCl223ml1.6400.384ml甲苯300ml0.8665L3-氯-4-氟苯胺32g/0.534kg異丙醇500ml0.78638.334L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（

18、4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率80% 60g1kg 7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉藥物名稱投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉50.00g /1.220kg甲醇400ml0.799.757kgNaOH20.00g2.1300.488kg稀鹽酸10ml/0.244L7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率91.8% 41g1kg Gefitinib藥物名稱投入量密度衡算投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉10.00 g / 1.112kg1-氯-3-溴丙烷6.0g1.5920.667kg無

19、水DMF250ml0.944527.778L無水K2CO320g2.4282.23kg嗎啉5g1.000.556kgKI2g3.120.223kgNaCl300ml2.13033.34LEtOAc200ml0.90222.3LNa2SO410ml2.681.112LGefitinib收率72.5% 9.0g1kg3.2 生產(chǎn)1kg吉非替尼所需物料量第六步投入量衡算投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg 1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg0.667kg無水DMF27.778L27.778L無水K2CO32.23kg2.23kg嗎啉0.556kg0.

20、556kgKI0.223kg0.223kgNaCl33.34L33.34LEtOAc22.3L22.3LNa2SO41.112L1.112L第五步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.220kg1.357kg甲醇9.757kg10.850kgNaOH0.488kg0.543kg稀鹽酸0.244L0.272L第四步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.834kg1.132kg1，2-二氯乙烷8.334L11.314LSOCl20.384ml0.521L甲苯5L6.785L3-氯-4-氟苯胺0.534kg0.725kg異丙醇8.334L1

21、1.314L第三步投入量衡算投入量6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.926kg1.048kg1,2-二氯乙烷7.408L8.386L醋酸酐0.556L0.629L吡啶1.112L1.259L第二步投入量衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.156kg2.260kgL-甲硫氨基酸1.541kg 1.615kgDMSO6.466L6.776LNaOH水溶液0.216L0.226L甲烷磺酸2.156L2.260L第一步投入量衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸0.834 kg1.884kgDMSO0.834L1.884L醋酸甲脒0.667 kg1.507kg乙醇0.834L1.884L3

22、.3 生產(chǎn)1kg吉非替尼各所需物料量藥物名稱投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg無水DMF27.778L無水K2CO32.23kg嗎啉0.556kgKI0.223kgNaCl33.34LEtOAc22.3LNa2SO41.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.357kg甲醇10.850kgNaOH0.543kg稀鹽酸0.272L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.132kg1，2-二氯乙烷11.314LSOCl20.521L甲苯6.785L3-氯-4-氟苯胺0.725kg異丙醇11.31

23、4L6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.048kg1,2-二氯乙烷8.386L醋酸酐0.629L吡啶1.259L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.260kgL-甲硫氨基酸 1.615kgDMSO6.776LNaOH水溶液0.226L甲烷磺酸2.260L4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸1.884kgDMSO1.884L醋酸甲脒1.507kg乙醇1.884L3.4 所用生產(chǎn)原料市場價格及產(chǎn)品市場價藥物名稱市場價1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg無水DMF5100.00/t無水K2CO330.00/kg嗎啉25500.00/tKI260.00/kgNaCl850.00/tEtOAc7500.00/

24、tNa2SO4300.00/t甲醇2000.00/tNaOH750.00/t稀鹽酸310.00/t1，2-二氯乙烷3700.00/tSOCl25200.00/t甲苯6200.00/t3-氯-4-氟苯胺120.00/kg異丙醇7.50/kg1,2-二氯乙烷3700.00/t醋酸酐32.50/kg吡啶27000.00/tL-甲硫氨基酸1400/kgDMSO11.00/kgNaOH水溶液750.00/t甲烷磺酸890.00/kg4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00/kgDMSO11.00/kg醋酸甲脒135.00/kg乙醇4150.00/t3.5 計算成本藥物名稱單價用量用量（單位換算、要求與

25、單價單位一致）成本（元）1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg0.667kg0.667kg780.39無水DMF5100.00/t27.778L26.236kg133.81無水K2CO330.00/kg2.23kg2.23kg66.9嗎啉25500.00/t0.556kg0.556kg14.18KI260.00/kg0.223kg0.223kg57.98NaCl850.00/t33.34L71.02kg60.37EtOAc7500.00/t22.3L20.15kg151.13Na2SO4300.00/t1.112L2.980kg0.90甲醇2000.00/t10.850kg10.850kg21.70NaOH750.00/t0.543kg0.543kg0.41稀鹽酸310.00/t0.272L0.272kg0.0