于逢春：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓病的相關(guān)性

1、于逢春：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓病的相關(guān)性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是睡眠期間上呼吸道頻繁的完全或部分塌陷導(dǎo)致的夜間打鼾、呼吸暫停、頻繁覺醒和睡眠片段化，白天過度嗜睡等的一種綜合征。多導(dǎo)睡眠圖（polysomanography，PSG）是診斷此病的金標(biāo)準(zhǔn)，量化指標(biāo)是呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI及夜間最低血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2），以AHI大于5次/小時為標(biāo)準(zhǔn)中年人群的患病率是2%7%。OSAS患者心腦血管病的發(fā)病率及死亡率

2、明顯增加，盡管患者多同時合并脂代謝異常、糖代謝異常、高血壓等危險因素，但是過去20年的研究發(fā)現(xiàn)OSAS可能通過某些病理機制導(dǎo)致多器官損害和（或）發(fā)生高血壓、心血管病、卒中等，其中證據(jù)最充分的是OSAS與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。1、OSAS與高血壓相關(guān)流行病學(xué)及臨床研究證實OSAS與高血壓之間存在密切關(guān)系。有關(guān)OSAS與高血壓病的早期流行病學(xué)調(diào)查研究顯示約25%30%的高血壓患者存在不同程度的OSAS，約40%60%的OSAS患者合并有高血壓。兩項大規(guī)模針對社區(qū)人群研究-睡眠心臟健康研究（Sleep Heart Health Study, SHHS及美國威斯康辛睡眠隊列研究（Wisconsin S

3、leep Cohort Study, WSCS均提示OSAS與高血壓的密切關(guān)系。且證實OSAS與高血壓之間存在量/效關(guān)系。Pedrosa對125例難治性高血壓患者進行包括PSG在內(nèi)的病因?qū)W檢查,發(fā)現(xiàn)64%的患者合并OSAS。李南方通過對1999-2008年間住院的高血壓患者分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓明顯減少,繼發(fā)性高血壓明顯增高,OSAS及醛固酮增多癥是繼發(fā)性高血壓的主要危險因素。由此可見，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以往被認(rèn)為是原發(fā)性高血壓也會逐漸找到了相關(guān)的原因，并找到針對病因的治療方法。2、OSAS與血壓變異性相關(guān)早在20世紀(jì)90年代末期，有研究顯示合并OSAS的原發(fā)性高血壓患者血壓成非“杓型”，且血壓變

4、異性與AHI相關(guān)。Hla等對WSCS中的328例OSAS患者在基線及隨訪時進行2h或24h的動態(tài)血壓監(jiān)測，隨訪7.2年后發(fā)現(xiàn)，OSAS患者中呈現(xiàn)非“杓型”收縮壓風(fēng)險與OSAS嚴(yán)重程度相關(guān)。Lloberes等通過對62例難治性高血壓患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測亦發(fā)現(xiàn)，合并OSAS的高血壓患者存在夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓升高,呈非“杓型”血壓比例增加的特點。本人通過對178例急性腦梗死進行研究發(fā)現(xiàn)合并OSAS患者的夜間收縮壓變異性及白天收縮壓分別高于非OSAS患者。而臨床研究研究證實血壓變異性增加對靶器官的損害不遜于高血壓。3、OSAS引起高血壓的機制關(guān)于OSAS引起高血壓的機制研究很多，主

5、要包括：（1） 交感神經(jīng)興奮性增強臨床研究發(fā)現(xiàn)OSAS可通過興奮交感神經(jīng)導(dǎo)致血壓增高。最早Fletcher等對重度OSAS患者及正常對照組進行尿液中兒茶酚胺監(jiān)測，結(jié)果顯示OSAS組術(shù)前去甲腎上腺素及去甲變腎上腺素明顯高于術(shù)后及正常對照組，并且OSAS患者術(shù)前及術(shù)后去甲腎上腺素水平無晝夜變化，而對照組去甲腎上腺素晝夜變化明顯。外進一步動物實驗證實間斷低血氧可導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強及血壓增高，而在切除實驗小鼠的外周化學(xué)感受器及腎上腺髓質(zhì)后，低血氧所致的升血壓作用消失。說明間斷低血氧可興奮交感神經(jīng)，且與外周化學(xué)感受器及腎上腺髓質(zhì)密切相關(guān)。除了間斷低血氧外，OSAS所致的心血管控制系統(tǒng)功能失調(diào)也是交感神

6、經(jīng)過度興奮的原因之一。OSAS患者夜間呼吸暫停通過刺激位于頸動脈竇和主動脈體的壓力感受器，使胸腔內(nèi)壓力波動導(dǎo)致回心血流出現(xiàn)劇烈變化，從而興奮交感神經(jīng)。因此，OSAS夜間呼吸暫?？墒菇桓猩窠?jīng)興奮，而交感神經(jīng)會作用于腎上腺素受體，使心肌收縮力增強，心率加快，心輸出量增加；交感神經(jīng)興奮還可致血液中兒茶酚胺濃度增高，從而使阻力小動脈收縮增強，甚至血管重構(gòu)，外周血管阻力隨之升高，最終導(dǎo)致OSAS患者夜間及白天血壓增高。（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活OSAS導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活是另外一

7、個潛在機制。RAAS直接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素可刺激醛固酮分泌，而醛固酮控制水及鹽的代謝，致使水鹽潴留,血壓增高。Møller等研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者血漿腎上腺素、血管緊張素水平較正常對照組明顯升高,且經(jīng)持續(xù)正壓通氣（Continuos Positive Airway Pressure , CPAP）治療可以有效降低OSAS患者血管緊張素水平。一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示間斷缺氧可導(dǎo)致血壓增高，且血壓增高可被氯紗坦阻斷，間接證明了缺氧通過興奮血管緊張素受體導(dǎo)致血壓增高的機制。以上研究提示反復(fù)缺氧可導(dǎo)致兒茶酚胺增加、RAAS系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致血壓增高。（3）內(nèi)皮功能障礙、炎性介質(zhì)及氧

8、化應(yīng)激OSAS患者由于反復(fù)、短暫的缺氧-復(fù)氧，誘發(fā)炎性介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激、血管活性物質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。OSAS導(dǎo)致血壓增高可能與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙有關(guān)，而其中間媒介可能是一氧化氮（nitric oxide，NO）及氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)長期間斷缺氧，內(nèi)源性血管內(nèi)皮一氧化氮合成酶活性降低，循環(huán)中NO水平下降，而循環(huán)中NO水平下降可減弱血管舒張能力，從而使血壓升高。另外，小樣本研究顯示OSAS患者中性粒細(xì)胞中反映氧化應(yīng)激的標(biāo)志物（如過氧化物）較對照組明顯增高，經(jīng)過CPAP治療后這些物質(zhì)可以顯著改善。更多有關(guān)OSAS患者內(nèi)皮功能障礙、炎性介質(zhì)及氧化應(yīng)激與高血壓之間的關(guān)系尚需大樣本研究

9、。（4）胰島素抵抗OSAS還可誘導(dǎo)胰島素抵抗等機制導(dǎo)致血壓增高。Punjabi等通過對2656名社區(qū)居民進行PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、BMI、腰圍等混雜因素后,AHI和胰島素抵抗呈正相關(guān),經(jīng)CPAP治療后胰島素抵抗有所改善。胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮收縮與舒張功能減弱，刺激中樞交感神經(jīng)活性或鈉潴留，同時血脂紊亂引起炎癥、氧化應(yīng)激損傷，從而引起血壓升高。4.合并OSAS高血壓患者的治療OSAS與高血壓密切相關(guān)，甚至是高血壓獨立的危險因素，因此對于合并OSAS患者的高血壓治療不同于非OASA患者的治療。近十年來有關(guān)這方面研究很多：（2）積極治療OSAS可使合并重度OSAS的高血

10、壓患者獲益。有關(guān)OSAS合并高血壓患者治療的隨機對照研究至少有19項，其中1600例高血壓患者通過治療OSAS而獲益，對照組包括假CPAP治療、安慰劑對照及不治療組。說明高血壓的發(fā)生與CPAP治療密切相關(guān)。然而也有些研究存在相反的結(jié)果，這種差異可能是由于樣本量、試驗設(shè)計、種族、OSAS嚴(yán)重程度、CPAP治療持續(xù)時間、是否存在白天嗜睡、合并服用降壓藥等因素的影響。但總體結(jié)果是CPAP治療獲益最大者是同時存在高血壓和重度OSAS，并且夜間應(yīng)用CPAP超過5h。（3）聯(lián)合治療對合并OSAS的高血壓患者更獲益。對合并OSAS的高血壓患者，CPAP聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療好，CPAP可以作為該類患者單獨或輔助降壓治療措施。（4）某些藥物可能有利于減輕OSAS及高血壓的程度。目前這方面研究較少，小樣本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（安體舒通）可以降低血壓及OSAS的嚴(yán)重程度，推測安體舒通通過減輕水鈉潴留降低血壓，同時減輕上氣道水腫減輕OSAS，尚需大樣本隨機對照研究證實?？傊琌SAS與高血壓密切相關(guān)，OSAS通過多種機制導(dǎo)致高血壓，甚至是某些頑固性或“原發(fā)性”高血壓的主要病因之一。對合并OSAS的高血壓患者治療措施是：藥物與CPAP聯(lián)合治療,且較任何單一治療方法更有效。作者簡介于逢春主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。北京市海淀醫(yī)院