中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制研究進(jìn)展(一)

1、中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制研究進(jìn)展(一)    【關(guān)鍵詞】 腫瘤 化療 骨髓抑制 中醫(yī)藥療法手術(shù)、放療、化療是臨床治療腫瘤的主要手段，其中化療殺傷患者體內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞，可提高療效，改善預(yù)后。但其副作用骨髓抑制，往往是造成患者不能按時(shí)足量完成化療，或?qū)е禄颊甙l(fā)生嚴(yán)重感染而死亡的重要原因。中醫(yī)藥從整體出發(fā)調(diào)整機(jī)體全身的功能，調(diào)整機(jī)體陰陽、氣血、臟腑功能平衡，通過辨證論治的個(gè)性化治療，起到治“本”作用。本文就近年中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制現(xiàn)狀綜述如下。1 化療致骨髓抑制的發(fā)生及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療20世紀(jì)60年代，乳腺癌常用的化療方案為CMF，80年代以后開展了以蒽環(huán)類藥

2、物為主的聯(lián)合化療，90年代起紫杉類藥物逐步應(yīng)用于輔助治療，明顯降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。但目前使用的化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性差，其在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺滅人體的正常細(xì)胞，特別是增生活躍的骨髓造血細(xì)胞，引起不同程度的骨髓抑制，蒽環(huán)類、紫杉類極易導(dǎo)致骨髓抑制，尤以紫杉類更為明顯，常表現(xiàn)為III、IV度骨髓抑制。盡管新藥和新的治療方法不斷涌現(xiàn)，但因毒副作用其療效及獲益卻相對(duì)有限。主要從以下幾方面對(duì)其干預(yù)治療。11 造血細(xì)胞集落刺激因子 基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhGCSF)和基因重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGMCSF)：GCSF(商品名包括惠爾血、吉粒芬、瑞白等)對(duì)G0期細(xì)胞有刺激

3、作用，主要作用于粒祖細(xì)胞，促進(jìn)其向成熟的嗜中性粒細(xì)胞增殖、分化，并維持其功能和存活。它可迅速提高骨髓功能，抑制病人外周血中的白細(xì)胞，尤其是嗜中性粒細(xì)胞。但其作用穩(wěn)定性差，皮下注射后，外周血及骨髓象中充滿大量幼稚白細(xì)胞，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈現(xiàn)成倍增長(zhǎng)、成倍下降現(xiàn)象，患者為維持正常療程不得不反復(fù)用藥1。GMCSF(商品名如特爾粒等)能廣泛作用于各系造血祖細(xì)胞，使髓系多向祖細(xì)胞形成粒系、紅系、單核巨噬細(xì)胞系祖細(xì)胞，其作用與IL3類似，但作用時(shí)間短2。GCSF、GMCSF治療化療所致骨髓抑制，雖然近期療效較確切，但價(jià)格昂貴，維持時(shí)間短，作用途徑單一，對(duì)紅細(xì)胞及血小板療效不理想。主要不良反應(yīng)為骨痛，劑量提高，

4、發(fā)生率更高。其他常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛等。此外，有可能刺激某些惡性細(xì)胞生長(zhǎng)，還可能會(huì)導(dǎo)致骨髓儲(chǔ)備不足，使得以后化療出現(xiàn)困難。促紅細(xì)胞生成素：EPO可以提高血紅蛋白水平，提高腫瘤患者對(duì)放療、化療的耐受及敏感性，改善腫瘤患者生活質(zhì)量。12 升白細(xì)胞藥物 此類藥物有鯊肝醇、利血生、肌苷、維生素B4、碳酸鋰、升白安片等，可以促進(jìn)造血功能，刺激白細(xì)胞生成，從而升高白細(xì)胞。但作用均較緩慢，療效欠滿意。13 糖皮質(zhì)激素 因激素藥物本身的副作用，以及其對(duì)某些惡性腫瘤可能有促進(jìn)作用，限制了臨床使用。14 成分輸血、造血干細(xì)胞移植或支持 嚴(yán)重的骨髓抑制因血液學(xué)毒性白細(xì)胞減少和血小板減少，可能導(dǎo)致感染

5、、出血及重度貧血，必要時(shí)可給予濃縮白細(xì)胞或血小板成分輸血等治療措施。但存在感染血源性傳染性疾病的危險(xiǎn)，輸進(jìn)的血細(xì)胞在受者體內(nèi)因排異作用存活時(shí)間較短而且有促進(jìn)癌腫復(fù)發(fā)生長(zhǎng)的可能。15 其他措施 有學(xué)者提出導(dǎo)入多藥耐藥基因，使骨髓細(xì)胞能對(duì)抗腫瘤藥物耐藥的轉(zhuǎn)基因治療骨髓抑制，但現(xiàn)在還在研究階段，尚未應(yīng)用于臨床。2 中醫(yī)藥治療21 病因病機(jī) 中醫(yī)并無骨髓抑制病名，但根據(jù)化療后所表現(xiàn)的癥狀如頭暈、頭痛乏力、腰膝酸軟，惡心嘔吐、納差，或夢(mèng)多、易醒，易外感發(fā)熱及出血等，大多將其歸為中醫(yī)的“血虛”、“虛勞”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，藥物毒邪所傷導(dǎo)致氣血俱虛，陰陽失和，臟腑虧損，其發(fā)病與心、肝、脾、腎等臟有關(guān)，尤其是

6、脾腎之虛最為關(guān)鍵3。統(tǒng)計(jì)1989年以來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為其病位在脾者占8378，病位在腎者占7027，病位在脾腎者占8919。肺、肝亦有相關(guān)性4。氣血陰陽的虧損是本病病機(jī)演變的特點(diǎn)所在。但也有不同觀點(diǎn)，如田衛(wèi)衛(wèi)等5認(rèn)為，以脾腎虧虛為本，毒瘀互結(jié)為主要病理環(huán)節(jié)。22 治療原則 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨髓抑制治療原則以扶正補(bǔ)益為主，即補(bǔ)氣養(yǎng)血，健脾和胃，滋補(bǔ)腎精?；騿斡没蚝嫌茫傄匝a(bǔ)益為要。有學(xué)者提出活血化瘀治療放化療后骨髓抑制的觀點(diǎn)。研究表明，癌細(xì)胞周圍大量纖維蛋白堆積，與血小板凝集有相似之處，且患者血液多處于高凝狀態(tài)，為活血化瘀法提供了理論依據(jù)6。23 方藥運(yùn)用 據(jù)報(bào)道，作用于白細(xì)胞的中藥有黃芪、太子參

7、、黃精、冬蟲夏草、枸杞、女貞子、雞血藤、仙靈脾、夏枯草、人參、西洋參、白術(shù)、生熟地、丹參、阿膠、鹿角膠、山萸肉、補(bǔ)骨脂、靈芝、石韋、三七。作用于紅細(xì)胞、血紅蛋白的中藥有黨參、太子參、紅人參、白人參、鹿茸、當(dāng)歸、生地、熟地、阿膠、龜版、紫河車、雞血藤、枸杞、龍眼肉、鎖陽、巴戟天。作用于血小板的中藥有紫河車、黃芪、鹿角膠、花生衣、黃精、旱蓮草、仙鶴草、沙參、麥冬、五味子。常用的古方有：十全大補(bǔ)湯。該方出自太平惠民和劑局方，為氣血雙補(bǔ)的經(jīng)典名方。該方有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。任志兵7針對(duì)期或期惡性腫瘤單純化療患者，中醫(yī)辨證不論虛證實(shí)證，予十全大補(bǔ)湯防治骨髓抑制，結(jié)果表明，該方可明顯降低骨髓抑制的程度。

8、倪敏等8觀察48例惡性腫瘤患者化療后服用十全大補(bǔ)湯臨床療效，發(fā)現(xiàn)它能明顯改善化療后骨髓抑制癥。當(dāng)歸補(bǔ)血湯，黃芪5倍于當(dāng)歸。補(bǔ)氣重于養(yǎng)血，以無形能生有形，即陽生陰長(zhǎng)之理。毒藥入內(nèi)，首先傷及脾胃。用黃芪乃治氣虛脾弱之人，白術(shù)健脾扶正。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可明顯降低骨髓抑制的發(fā)生率，提高化療的完成率9。龜鹿二仙丹。出自證治準(zhǔn)繩，是典型的陰陽雙補(bǔ)的名方。龜鹿二仙丹加味的服法，選擇在夜晚8、9時(shí)臨睡前口服，療效最佳。此時(shí)陰陽交替，服藥后，能陰陽雙補(bǔ)，與利血生、鯊肝醇對(duì)照組比較，此方對(duì)白細(xì)胞、血小板有較好的保護(hù)作用，且可降低化療期間粒生素的使用率，從而降低治療費(fèi)用10。自擬方劑。楊林等用二仙參芪湯(仙鶴草、仙桃草、

9、黃芪、黨參各30g，麥冬10g， 北沙參、天花粉各20g， 白花蛇舌草、薏苡仁各30g)治療化療后外周白細(xì)胞4×104/L的患者56例,總有效率9286，表明二仙參芪湯可提高白細(xì)胞數(shù)量11。張宏等12運(yùn)用增髓湯(竹茹、雞內(nèi)金各10g、骨碎補(bǔ)15g、炙龜版20g、夜交藤、雞血藤各30g，黃芪、浮小麥、天花粉、麥冬各15g)治療乳腺癌化療后白細(xì)胞減少患者67例，與鯊肝醇、利血生對(duì)照，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)，說明增髓湯對(duì)白細(xì)胞、血小板的保護(hù)作用優(yōu)于西藥組，尤其對(duì)白細(xì)胞，大多能維持在正常范圍，從而保證下一次化療的順利進(jìn)行。24 中成藥運(yùn)用 參附注射液。主要有效成分包括人參皂苷及烏頭類生

10、物堿，主要功效為回陽救逆、益氣固脫。參附注射液可減輕惡性腫瘤患者化療后的骨髓抑制，在一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌術(shù)后行CEF方案化療第1程后，骨髓抑制癥的中醫(yī)藥治療研究中，證明參附注射液可顯著減輕骨髓抑制程度13。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)不同的惡性腫瘤及不同的化療方案，參附注射液亦可減輕化療期間的白細(xì)胞下降，增加化療后的白細(xì)胞回升以及血小板、血紅蛋白計(jì)數(shù)14。其對(duì)白細(xì)胞的保護(hù)作用強(qiáng)于粒細(xì)胞生成素，且隨著化療周期的增加表現(xiàn)越明顯，盡管其對(duì)血紅蛋白的保護(hù)作用較芪參片差。參麥注射液。有效成分包括人參皂苷、麥冬黃酮、微量人參多糖和麥冬多糖。其中人參皂苷已被證明可有效減少乳腺癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的(MMP2,MMP9)

11、表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡15,16。對(duì)于化療后的骨髓抑制，參麥注射液不僅能阻止化療藥對(duì)骨髓損害，防止因過度骨髓抑制而導(dǎo)致的化療中斷，而且能促進(jìn)骨髓迅速地恢復(fù)造血功能17,18。地榆升白片是由地榆組成的純中藥制劑，主要有效成分為皂苷、鞣質(zhì)等。藥效試驗(yàn)及臨床應(yīng)用證明地榆升白片能恢復(fù)外周血象，提高白細(xì)胞、血小板水平、升高骨髓有核細(xì)胞，促進(jìn)造血干組細(xì)胞增殖、分化，防護(hù)放、化療對(duì)骨髓造血細(xì)胞的損傷、破壞，且使用安全、方便，無明顯毒副作用，患者身體及經(jīng)濟(jì)條件均易接受。在觀察地榆升白片治療42例非小細(xì)胞肺癌行PC方案化療后骨髓抑制癥的研究中，亦證明地榆升白片可明顯減輕骨髓抑制的發(fā)生及程度，同時(shí)還可促進(jìn)白細(xì)胞較快恢復(fù)正常19。臨床應(yīng)用有效的類似制劑還有黃芪注射液20及丹參注射液21。惡性腫瘤療效和預(yù)后的評(píng)價(jià)正隨著健康觀念的更新和新醫(yī)學(xué)模式的建立而發(fā)生改變，患者生存質(zhì)量的改善和提高已成為臨床治療中需要考慮的問題。腫瘤綜合治療在關(guān)注腫瘤局部的同時(shí)要顧全整體機(jī)能，其中機(jī)體免疫功能和機(jī)體對(duì)治療耐受能力是整體機(jī)能的一個(gè)重要方面。近年來，無論是西醫(yī)還是中醫(yī)，對(duì)骨髓抑制機(jī)制研究及治療都取得了顯著的進(jìn)步，但也還存在