專家講課幻燈CKD患者PTH達(dá)標(biāo)范圍解讀

1、專家講課幻燈CKD患者PTH達(dá)標(biāo)范圍解讀目錄目錄l CKD患者PTH升高的機(jī)制和危害l 控制CKD患者發(fā)生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范圍探討l 骨化三醇在治療SHPT中的應(yīng)用CKD-MBD患者患者PTH升高機(jī)制升高機(jī)制l繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SPHT）是CKD 患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一高磷和低鈣的聯(lián)合作用持續(xù)刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低導(dǎo)致PTH的合成和分泌的增加。 由于腎1,25(OH)羥化酶的下調(diào)加重了骨化三醇的缺乏，導(dǎo)致FGF-23的表達(dá)升高，也是SHPT誘發(fā)因素。 在SHPT發(fā)生的早期，鈣敏感受體和維生素D受體的下調(diào)所致甲狀旁腺細(xì)胞不能對鈣和/或骨化三醇的缺乏發(fā)生

2、相應(yīng)反應(yīng)綜合作用，這些因素的綜合作用導(dǎo)致PTH的升高和SHPT的發(fā)生受體數(shù)量減少不再有作用正常腎功能：不同PTH調(diào)節(jié)因素間的相關(guān)作用腎衰：不同PTH調(diào)節(jié)因素間的相關(guān)作用Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol .2011;6: 913921FGFR:成纖維細(xì)胞生長因子受體; FGF-23,成纖維細(xì)胞生長因子23； CaSR, 鈣敏感受體; PTH,甲狀旁腺激素Nephrol Nurs J. 2004 Mar-Apr;31(2):185-94PTH過高嚴(yán)重危害多個靶器官過高嚴(yán)重危害多個靶器官SHPT增加透析或死亡風(fēng)險增加透析或死亡風(fēng)險l 與不伴SHPT

3、的CKD患者相比，伴SHPT的CKD患者，透析和死亡風(fēng)險增加4-5倍歷史隊列分析顯示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡風(fēng)險增加4倍（HR=4.19）配對隊列分析顯示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡風(fēng)險增加5倍（HR=5.05）歷史隊列分析配對隊列分析透析或死亡時間（天）透析或死亡時間（天）生存率生存率Schumock GT, et al. Curr Med Res Opin. 2008 Nov;24(11):3037-48.該研究是一項回顧性隊列研究，納入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，評估每年健康費用、疾病進(jìn)展與透析或死亡的相關(guān)指數(shù)。歷史隊列分析中，不伴SHPT的CKD患者為6

4、5352例，伴SHPT的CKD患者為667例；配對隊列分析中，不伴SHPT的CKD患者為2422例，伴SHPT的CKD患者為645例CKD不伴SHPT隊列(n=65352)CKD伴SHPT隊列(n=667)CKD不伴SHPT隊列(n=2422)CKD伴SHPT隊列(n=645)PTH過高增加死亡風(fēng)險過高增加死亡風(fēng)險l SHPT是非透析CKD患者死亡的獨立預(yù)測因素CP Kovesdy et al. ,Kidney International 2008;73:1296-1302.虛線：95%可信區(qū)間對年齡、種族、BMI、吸煙狀態(tài)、查爾森合并癥指數(shù)、糖尿病、活性Vit D和含鈣藥物的使用、估計的GF

5、R和血清鈣、磷、白蛋白和膽固醇等多變量進(jìn)行了校正該研究對515例男性中重度CKD非透析患者評估不同PTH水平與死亡的相關(guān)性PTH (pg/ml)相對死亡風(fēng)險的對數(shù)值PTH水平與相對全因死亡風(fēng)險*呈正相關(guān)相對死亡風(fēng)險的對數(shù)值目錄目錄l CKD患者PTH升高的機(jī)制和危害l 控制CKD患者發(fā)生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范圍探討l 骨化三醇在治療SHPT中的應(yīng)用控制繼發(fā)性甲旁亢措施控制繼發(fā)性甲旁亢措施CKD 3-5期非透析患者期非透析患者高iPTH低iPTH合并藥物治療無效的嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)建議行甲狀旁腺切除術(shù)積極控制可調(diào)節(jié)因素（如高血磷、低血鈣和維生素D 缺乏的基礎(chǔ)上），iPTH進(jìn)行

6、性升高并持續(xù)高于正常值上限建議使用活性維生素活性維生素D 及其類似物治療在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要對這些患者iPTH 水平進(jìn)行早期監(jiān)測和動態(tài)評估iPTH 水平超過目標(biāo)值后首先應(yīng)評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥及維生素D 缺乏控制血磷、維持血鈣達(dá)標(biāo)： 限制磷攝入含鈣磷結(jié)合劑補鈣和/或活性維生素活性維生素D中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年控制繼發(fā)性甲旁亢措施控制繼發(fā)性甲旁亢措施CKD 5D期患者期患者高iPTH低iPTH傳 統(tǒng) 治 療 無 法 將iPTH 控制在目標(biāo)范圍內(nèi)建議使用擬鈣劑iPTH 超過目標(biāo)值上限建議可間斷使

7、用較大劑量的活性維生素活性維生素D 及其類似物治療合并藥物治療無效的嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)，建議行甲狀旁腺切除術(shù)目標(biāo)值范圍內(nèi)iPTH 有明顯上升趨勢者建議開始使用小劑量活活性維生素性維生素D 及其類似物iPTH 升高iPTH 在目標(biāo)范圍內(nèi)快速增加或降低建議開始或調(diào)整活性維生活性維生素素D治療中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年建議根據(jù)iPTH、血鈣、血磷水平對活性維生素D 及其類似物進(jìn)行劑量調(diào)整?；钚跃S生素活性維生素D在治療甲在治療甲旁旁亢亢中中的的用法用量用法用量中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年l 治療慢性腎臟疾病的繼發(fā)性甲狀

8、旁腺功能亢進(jìn)，靜脈和口服骨化三醇兩種給藥途徑均可選擇l 間斷使用骨化三醇的劑量最好不要超過7-8ug/wk CKD患者甲旁亢控制流程圖患者甲旁亢控制流程圖中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年注： iPTH，全段甲狀旁腺激素流程1是指慢性腎臟病患者的血磷控制流程2是指慢性腎臟病患者的血鈣控制CKD患者血磷和血鈣控制流程圖患者血磷和血鈣控制流程圖注：CKD 患者血清校正鈣的目標(biāo)值為 2.102.50mmol/L注：CKD 3 5 期患者血磷的目標(biāo)值為 0.871.45mmol/L，CKD 5D 期患者血磷的目標(biāo)值為1.131.78mmol/L。虛線箭頭表示可選中華醫(yī)

9、學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年目錄目錄l CKD患者PTH升高的機(jī)制和危害l 控制CKD患者發(fā)生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范圍探討l 骨化三醇在治療SHPT中的應(yīng)用CKD-MBD患者患者iPTH目標(biāo)值目標(biāo)值l 在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要對這些患者iPTH 水平進(jìn)行早期監(jiān)測和動態(tài)評估l 建議CKD 5D 期患者的iPTH 水平應(yīng)維持于正常值上限的2-9 倍。iPTH iPTH 觀察必須是個動態(tài)的變化值，而不是單純看觀察必須是個動態(tài)的變化值，而不是單純看2-92-9倍。倍。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物

10、質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S21.F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.KDIGO

11、指南指南(5D期期) iPTH目標(biāo)范圍的依據(jù)目標(biāo)范圍的依據(jù)目標(biāo)范圍目標(biāo)范圍正常上限正常上限*的的2-9倍倍1（約（約130-600 pg/ml2）界定依據(jù) iPTH在150-300 pg/ml范圍內(nèi)不能預(yù)測潛在的骨組織學(xué)改變或骨折1 多項觀察性研究顯示：PTH與患者水平的臨床終點（死亡率、心血管死亡、骨折）間存在相關(guān)性1循證證據(jù) PTH高于某一水平時患者的全因死亡率將顯著增高，不同研究中這一水平不同，可由400波動至6001 在25588例HD患者中進(jìn)行的國際性DOPPS研究發(fā)現(xiàn)：PTH100 pg/ml與心血管死亡增加有關(guān)，PTH大于600 pg/ml與全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)1,4 KDIGO

12、指南考慮到市面上使用的不同iPTH測定方法5，將iPTH目標(biāo)范圍設(shè)定為大約130-600 pg/ml2檢測方法Allegro intact PTH等多種分析法2*指通常US人群正常上限65 pg/mlJSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.JSDT指南指南(5D期期) iPTH目標(biāo)范圍目標(biāo)范圍：60-180 pg/ml目標(biāo)范圍60-180 pg/ml1界定依據(jù)透析

13、患者理想的iPTH不是由其與骨轉(zhuǎn)換間的關(guān)系所決定，而是定義為其對更佳的預(yù)后帶來的獲益1循證證據(jù) 在27404例日本HD患者中進(jìn)行的為期3年縱向研究發(fā)現(xiàn)：PTH150 pg/ml時患者生存率最高1,2檢測方法1-84 PTH 或Allegro intact PTH，二者轉(zhuǎn)化關(guān)系為1：1.71n=27,404；日本HD患者P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：無統(tǒng)計學(xué)顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-5

14、4.JSDT指南指南 iPTH目標(biāo)水平的界定目標(biāo)水平的界定 (5D期) ：3年縱向年縱向研究研究對來自日本27404例HD患者為期3年的大型、全國性隊列研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項流行病學(xué)研究，旨在描述日本HD患者隨時間推移的礦物質(zhì)代謝情況，并確定鈣、磷、PTH水平與患者死亡風(fēng)險的相關(guān)性。 研究研究死亡風(fēng)險增加的死亡風(fēng)險增加的iPTH測值測值 參照范圍參照范圍（pg/ml）低限（pg/ml）高限（pg/ml）Tentori(DOPPS)600無無Floege600無無Naves-Diaz(CORES) 500無無Kalantar-Zadeh 40042.4Young 48050.9Kimata 5005

15、3Block 51154.2Block 60063.6不同研究與透析患者死亡率增加相關(guān)的不同研究與透析患者死亡率增加相關(guān)的iPTH范圍范圍中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)。2013年透析患者合理透析患者合理PTH范圍范圍 DOPPS研究研究l DOPPS研究是一項隊列研究，共納入25,588例血液透析終末期腎病患者l 該研究分為3期， DOPPS I (1996-2001),17,034 例患者 DOPPS II (2002-2004), 12,839例患者 DOPPS III (2005-2007） 9000例患者l DOPPS隨訪10年，評估血磷、血鈣、PTH與死亡

16、風(fēng)險的相關(guān)性Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-30.透析患者合理透析患者合理PTH范圍范圍DOPPS研究（續(xù)）研究（續(xù)）Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008, 52: 519-530l當(dāng)iPTH為150-300 pg/ml時，死亡風(fēng)險最低l iPTH 低于150 pg/ml 和高于500 pg/ml 時全因死亡率和心血管死亡率均增加l 當(dāng)iPTH為150-300 pg/ml時，死亡風(fēng)險最低Naves-Daz M,et al. Nephrol Dial Transplant (2011)

17、26: 19381947*P0.05與對照組相比全因死亡心血管死亡CORES 研究對拉丁美洲16173 例HD 患者的iPTH 水平與死亡風(fēng)險進(jìn)行相關(guān)分析透析患者合理透析患者合理PTH范圍范圍CORES研究研究PTH理想達(dá)標(biāo)范圍的探討理想達(dá)標(biāo)范圍的探討PTHPTH基礎(chǔ)達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)達(dá)標(biāo)PTH理想達(dá)標(biāo)理想達(dá)標(biāo)PTH不達(dá)標(biāo)不達(dá)標(biāo)PTH不達(dá)標(biāo)不達(dá)標(biāo)130150300600(正常上限的正常上限的2-9倍倍130-600)(150-300)(600)目錄目錄l CKD患者PTH升高的機(jī)制和危害l 控制CKD患者發(fā)生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范圍探討l 骨化三醇在治療SHPT中的應(yīng)用骨化三醇降低骨化

18、三醇降低PTH-國外研究國外研究小劑量骨化三醇治療非透析腎臟病患者的研究小劑量骨化三醇治療非透析腎臟病患者的研究研究設(shè)計研究設(shè)計非透析腎臟病患者30例安慰劑組(n=15)骨化三醇組（n=15）：口服0.25g/d至第14天，隨后 0.5g/d評估生化指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)治療8個月R Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936研究結(jié)果：骨化三醇顯著降低研究結(jié)果：骨化三醇顯著降低PTHl 骨化三醇治療可使PTH 水平下降，抑制甲狀旁腺功能亢進(jìn) Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Met

19、ab, 1988, 67(5):929-936cb,ca:與治療前相比，P0.01aa治療前后兩組PTH水平變化研究結(jié)果：骨化三醇顯著提高血鈣水平研究結(jié)果：骨化三醇顯著提高血鈣水平l 骨化三醇治療可顯著提高血清鈣和鈣離子水平 Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936aca,bb,ca:與治療前相比，P0.01b:與骨化三醇組相比，P0.01c:與治療前相比，P0.05cb c治療前后兩組血鈣水平變化治療前后兩組鈣離子水平變化研究結(jié)果：骨化三醇顯著改善骨代謝研究結(jié)果：骨化三醇顯著改善骨代謝l 骨化三醇治療可減少骨

20、吸收，調(diào)節(jié)骨礦化，促進(jìn)骨代謝的恢復(fù) Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936cba:與治療前相比，P0.01b:與骨化三醇組相比，P0.01c:與治療前相比，P0.05a治療前后兩組礦化表面變化治療前后兩組礦化沉積率變化研究結(jié)論研究結(jié)論l 小劑量骨化三醇治療，可維持甚至恢復(fù)慢性腎病患者透析前的骨代謝，提高血清鈣水平、控制SHPT Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936骨化三醇顯著降低骨化三醇顯著降低iPTH水平水平l 骨化三醇

21、治療0.5、1、2年時，患者iPTH水平逐漸下降Shoben AB, et al. J Am Soc Nephrol 19: 16131619(n=276)(n=204)(n=102)(n=315)(n=227)(n=121)治療前后兩組PTH水平變化一項前瞻性隨訪觀察研究，入選1418例非透析CKD 3-4期患者，其中骨化三醇組429例，口服0.25g/天，配對對照組（未使用骨化三醇組）989例。平均隨訪1.9年。評估血磷、血鈣、iPTH以及死亡率等骨化三醇顯著降低骨化三醇顯著降低PTH水平，縮小甲狀旁水平，縮小甲狀旁腺體積腺體積l 骨化三醇治療12周顯著降低PTH水平，縮小甲狀旁腺體積*與

22、治療前相比，P0.01該研究前瞻性隨訪觀察9例長期血透伴SHPT患者使用骨化三醇（4 ug，每周2 次）。治療12周，評估生化指標(biāo)、PTH和甲狀旁腺體積的變化Fukagawa M, et al. N Engl J Med, 1990, 323(6):421-422.治療前后PTH水平變化治療前后甲狀旁腺體積變化*骨化三醇降低骨化三醇降低PTH-國內(nèi)研究國內(nèi)研究羅蓋全羅蓋全 用于中國透析患者的臨床用于中國透析患者的臨床研究研究研究研究患者患者例數(shù)例數(shù)羅蓋全羅蓋全 用法用量用法用量治療時間治療時間iPTH值變化（值變化（pg/ml）P值值治療前治療前治療后治療后梅長林等1血透1年的CRF患者300

23、.25g/d，口服3個月363168.32236117.23P0.01陳江華等2維持性血透患者伴SHPT460.5-1g,每周2-3次，口服24周376.241.3254.655.5P0.051-2g,每周2-3次，口服895.546.1462.557.52-4g,每周2-3次，口服1246.554.6874.576.5孫珉丹等3血透患者，透析齡1個月- 5年300.5-4g,每周2次，口服24周581224320153P0.05董海英等4維持性血透患者伴SHPT241-6g,每周2次，口服12周761.98499.7 271.7391.68P0.01許輝等5維持血透伴SHPT患者201-3g

24、,每周2-3次，口服0.5-1.0年原文未提供數(shù)據(jù)P0.0011 梅長林等。腎臟病與透析腎移植雜志。2001；10（3）：251-2522 陳江華等。中華腎臟病雜志。2009；25（1）：62-643 孫珉丹等. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2009, 40(12) :1121-11234 董海英等。中國實用醫(yī)藥。2010；5（30）：150-1515 許輝等。中南大學(xué)學(xué)報 （醫(yī)學(xué)版）。2013；38（9）：920-925口服小劑量口服小劑量羅蓋全羅蓋全 治療早期血透患者繼發(fā)性甲狀旁腺功治療早期血透患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床研究能亢進(jìn)的臨床研究研究設(shè)計研究設(shè)計血透在一年內(nèi)的CRF患者60例常規(guī)治療

25、組(n=30)：限磷飲食, 使用碳酸鈣1g, 每日3 次口服羅蓋全組(n=30)：常規(guī)治療+口服羅蓋全 0.25g/d, 每周2次觀察甲狀旁腺體積、血生化指標(biāo)、iPTH的變化，肝腎功能、骨骼X線治療3個月入組前，患者血鋁正常，透析液鈣濃度1.75 mmol/L, 每周透析10 15h; 進(jìn)入本試驗前均停用補鈣、降磷治療2 周以上R 梅長林等。腎臟病與透析腎移植雜志。2001；10（3）：251-252研究結(jié)果：羅蓋全研究結(jié)果：羅蓋全 顯著降低顯著降低PTH水平，減少甲狀旁腺水平，減少甲狀旁腺體積體積l 治療3個月后，羅蓋全在治療前后的PTH測值差異顯著( P 0.01)；羅蓋全組在治療前后的平

26、均甲狀旁腺體積差異顯著( P 0.05)* 梅長林等。腎臟病與透析腎移植雜志。2001；10（3）：251-252治療前后兩組PTH水平變化治療前后兩組甲狀旁腺體積變化 *與試驗前相比，P值均0.01； 與對照組相比，P值均0.01 *與試驗前相比，P值均0.05；與對照組相比，P值均0.05* * 研究結(jié)論研究結(jié)論l 在降磷補鈣的基礎(chǔ)上, 使用小劑量羅蓋全有治療SHPT 作用 梅長林等。腎臟病與透析腎移植雜志。2001；10（3）：251-252生理性鈣透析聯(lián)合羅蓋全生理性鈣透析聯(lián)合羅蓋全 沖擊治療對維持性血液透析患沖擊治療對維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效觀察者繼發(fā)性甲狀旁腺

27、功能亢進(jìn)的療效觀察研究設(shè)計研究設(shè)計陳江華等。中華腎臟病雜志。2009；25（1）：62-64尿毒癥合并SHPT患者46例A組：300iPTH 600 ng /l 羅蓋全 0.5-1. 0 g, 每周2-3次B組：6001000 ng /l 羅蓋全 2. 0- 4. 0 g, 每周2-3次治療前和治療后第4、12、24周血清PTH、堿性磷酸酶(AKP)、Ca、P、白蛋白(ALB)值治療24周低鈣透析( 透析液鈣濃度1.25 mmol/l)。給予碳酸鈣300-600 mg次，3次d，根據(jù)血鈣、血磷調(diào)整+研究結(jié)果：羅蓋全研究結(jié)果：羅蓋全 顯著降低顯著降低PTH水平水平l 3組患者血PTH均較治療前明

28、顯下降，其中A、B組在治療第4周即開始顯著降低，c組在治療第12周開始顯著降低(P005)。*與治療前相比，P0.05陳江華等。中華腎臟病雜志。2009；25（1）：62-64治療前后三組PTH水平變化研究結(jié)論研究結(jié)論l 骨化三醇聯(lián)合低鈣透析、碳酸鈣治療對不同PTH濃度的繼發(fā)性甲旁亢均有效，安全性較高，尤其是對PTH1000 pg /ml 羅蓋全2. 0- 4. 0 g, 每周2次治療期間血鈣10.2mg/ml , 血磷6.0mg/ml停用骨化三醇;血鈣在9.5-10.2mg/ml,減少含鈣的磷結(jié)合劑用量; 血磷5.5-6.0mg/ml,加用碳酸鈣餐中口服, iPTH下降到150 pg/ml停

29、用羅蓋全 iPTH 在150- 300pg/ml之間,羅蓋全可維持劑量、減量或停用根據(jù)iPTH 的水平采用以下治療方案：觀察指標(biāo)：羅蓋全治療前及治療后4、8、12、16、20和24周血鈣、血磷、鈣磷乘積、血iPTH、血清堿性磷酸酶(AKP)、血清白蛋白( ALB) 及藥物用量變化情況,治療24周治療開始前所有患者的iPTH值均大于300 pg/ml,鈣磷乘積小于4.04mmol2/L2孫珉丹等. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2009, 40(12) :1121-1123研究結(jié)果：羅蓋全研究結(jié)果：羅蓋全 顯著降低顯著降低PTH水平水平l 觀察治療6個月后, iPTH 水平較治療前顯著降低(P 0. 05)，其中有21例患者達(dá)到目標(biāo)范圍#30例患者治療開始到觀察結(jié)束