乙丙肝炎診治方式新觀點(diǎn)

1、乙丙肝炎診治方式新觀點(diǎn)ALT水平和肝組織學(xué)Yang LM, Xu KC, Zhao YL, Wu ZR, Chen TF, Qin ZY. et al. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase. Chinese J Dig Dis. 2002;3:150153.N=452受試者受試者近一半近一半ALT”正常正常” 的慢乙肝患者有中度以上肝組織學(xué)病變的慢乙肝患者有中度以上肝組織學(xué)病變患者百分比(%)分層：ALT 0.5-1

2、 x ULN, ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN, ALT 6 x ULNYuen MF et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B inAsians: therapeutic implicationsGut 2005; 54:1610隨訪月數(shù)隨訪月數(shù)并發(fā)癥危險(xiǎn)率并發(fā)癥危險(xiǎn)率 (%)ALTALT水平和疾病進(jìn)展水平和疾病進(jìn)展3,233 名中國(guó)慢性乙肝患者ALT 2 - 6 X ULNALT 1 - 2 X ULNALT 6 X ULN01020300306090120150180ALT”正常正?！被蜉p度升高的慢

3、乙肝患者有中到高度疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或輕度升高的慢乙肝患者有中到高度疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)多數(shù)出生或童年時(shí)期感染多數(shù)出生或童年時(shí)期感染HBVHBV的亞洲的亞洲人人血清轉(zhuǎn)換后疾病仍在進(jìn)展血清轉(zhuǎn)換后疾病仍在進(jìn)展 對(duì)出生或童年時(shí)期的感染者對(duì)出生或童年時(shí)期的感染者 (多為亞洲人多為亞洲人) 在血清轉(zhuǎn)換后，在血清轉(zhuǎn)換后，HBV DNA 104 copies/mL（未降（未降至不可測(cè)），疾病仍在進(jìn)展至不可測(cè)），疾病仍在進(jìn)展 Yuan HJ, et al. The relationship between HBV-DNA levels and cirrhosis-relatedcomplications in Chines

4、e with chronic hepatitis B;J Viral Hepatitis. 2005;12:373-379.HBVDNA是疾病進(jìn)展的根源研究中基線研究中基線HBV DNAHBV DNA水平與肝硬化累計(jì)發(fā)水平與肝硬化累計(jì)發(fā)生率生率隨訪年數(shù)隨訪年數(shù)累計(jì)肝硬化發(fā)生率累計(jì)肝硬化發(fā)生率 (%)基線病毒載量基線病毒載量, 拷貝拷貝/mLLog rank test of trendp0.0011 106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.

5、9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累計(jì)發(fā)病率肝硬化累計(jì)發(fā)病率所有受試者所有受試者 (n=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.肝癌的累計(jì)發(fā)生率肝癌的累計(jì)發(fā)生率: 所有受試者所有受試者 (n=3,653)14106420012345678910111213肝癌累計(jì)發(fā)生率（肝癌累計(jì)發(fā)生率（%）隨訪年數(shù)隨訪年數(shù)1061051061041053001044 Log4 Log（平均值）（平均值）恩替卡韋快速起效，強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制恩替卡韋快速起效，強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制恩替卡韋具有高耐藥基因屏障恩替卡韋具有高耐藥基因屏障發(fā)生基因型

6、耐藥需同時(shí)存在發(fā)生基因型耐藥需同時(shí)存在3 3個(gè)氨基酸位點(diǎn)置換個(gè)氨基酸位點(diǎn)置換HBV HBV 主要主要 RT RT 區(qū)耐藥置換區(qū)耐藥置換L180ML180MA181VA181VT184T184S202S202M204I/M204I/V VN236TN236TM250VM250V發(fā)生耐藥需要氨發(fā)生耐藥需要氨基酸置換的數(shù)目基酸置換的數(shù)目LVDLVDX XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注: LdT說(shuō)明書報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降

7、1Chin et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2495-2501. 2Delaney et al. Antivir Chem Chemother 2001; 12:1-35. 3Angus et al. Gastroenterology 2003; 125:292-297. 4Chin et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2495-2501. 5Ono-Nita et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 46:2602-2605. 6Levine e

8、t al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2525-2532. 7Delaney et al. Antivir Chem Chemother 2001; 12:1-35. 8Angus et al. Antivir Ther 2004; 9:145-148.Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Cli

9、nical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.Can J Gastroenterol Vol 21Suppi C June2007 拉米夫定和替比夫定由于耐藥率高，不作為治療的優(yōu)先選擇拉米夫定和替比夫定由于耐藥率高，不作為治療的優(yōu)先選擇 拉米夫定不作為治療一線選擇，因抑制病毒能力不足，不用于高病毒載量患拉米夫定不作為治療一線選擇，因抑制病毒能力不足，不用于高病毒載量患者，且由于耐藥率高，不用于者，且由于耐藥率高，不用于HBeAgHBeAg陰性

10、患者（不適合長(zhǎng)期治療）。陰性患者（不適合長(zhǎng)期治療）。各國(guó)指南對(duì)核苷類藥物的評(píng)價(jià)各國(guó)指南對(duì)核苷類藥物的評(píng)價(jià)目前可供臨床選擇的治療方案目前可供臨床選擇的治療方案 單藥治療單藥治療 各國(guó)指南均明確指出：最大限度和長(zhǎng)期抑制各國(guó)指南均明確指出：最大限度和長(zhǎng)期抑制HBVDNA是慢性乙肝治療的首要目標(biāo)是慢性乙肝治療的首要目標(biāo) 能夠最大限度抑制能夠最大限度抑制HBV復(fù)制的藥物：恩替卡韋、替比夫復(fù)制的藥物：恩替卡韋、替比夫定定 能夠長(zhǎng)期持續(xù)抑制能夠長(zhǎng)期持續(xù)抑制HBV復(fù)制的藥物復(fù)制的藥物: 恩替卡韋恩替卡韋 初始使用恩替卡韋是唯一能夠最大限度和長(zhǎng)期抑制初始使用恩替卡韋是唯一能夠最大限度和長(zhǎng)期抑制HBV DNA，實(shí)

11、現(xiàn)慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒目標(biāo)的單藥治療方，實(shí)現(xiàn)慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒目標(biāo)的單藥治療方案案目前可供臨床選擇的治療方案目前可供臨床選擇的治療方案 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 初始聯(lián)合方案初始聯(lián)合方案 現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)表明，初始聯(lián)合治療的抗病毒療效：現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)表明，初始聯(lián)合治療的抗病毒療效： 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋不優(yōu)于拉米夫定拉米夫定聯(lián)合阿德福韋不優(yōu)于拉米夫定 替比夫定聯(lián)合拉米夫定不優(yōu)于替比夫定替比夫定聯(lián)合拉米夫定不優(yōu)于替比夫定因此，和單藥治療相比，初始聯(lián)合治療不能最大限度地抑制因此，和單藥治療相比，初始聯(lián)合治療不能最大限度地抑制HBV的復(fù)制的復(fù)制 其它聯(lián)合方案其它聯(lián)合方案 耐藥后聯(lián)合耐藥后聯(lián)合 耐藥前聯(lián)合耐藥

12、前聯(lián)合 ？ 長(zhǎng)期抗病毒療效因博路定低耐藥發(fā)生率得以維持長(zhǎng)期抗病毒療效因博路定低耐藥發(fā)生率得以維持由此：由此：專家共識(shí)建議：專家共識(shí)建議：如有可能，選擇最強(qiáng)效且最低基因型耐藥的核苷類藥如有可能，選擇最強(qiáng)效且最低基因型耐藥的核苷類藥物治療，并加強(qiáng)患者的依從性物治療，并加強(qiáng)患者的依從性截至目前，起始博路定單藥治療能夠最大限度的抑制乙肝病截至目前，起始博路定單藥治療能夠最大限度的抑制乙肝病毒復(fù)制毒復(fù)制從而：從而：實(shí)現(xiàn)慢性乙肝治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)慢性乙肝治療目標(biāo)Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.HBV耐藥變異的處理策略耐藥變異的處理策略耐藥類型耐藥類

13、型 “救緩救緩”治療策略治療策略LAM耐藥耐藥加用加用ADV換用換用2倍劑量的倍劑量的ETV(1.0mg/d,但耐藥變異發(fā)生率但耐藥變異發(fā)生率較較LAN初治者高初治者高)加用加用TFV(尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))換用換用Truvada,(TFV+FTC,尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))換用干擾素?fù)Q用干擾素或聚乙二醇化干擾素或聚乙二醇化干擾素(尚需循證依尚需循證依據(jù)據(jù))ADV耐藥耐藥加用加用LAM或或LdT或或ETV(對(duì)未用過對(duì)未用過LAM者好者好)換用換用Truvada 或或TFV(尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))換用干擾素?fù)Q用干擾素或聚乙二醇化干擾素或聚乙二醇化干擾素(尚需循證依據(jù)尚需循證依

14、據(jù))耐藥類型耐藥類型 “救緩救緩”治療策略治療策略ETV耐藥耐藥加用加用ADV 或或TFV(尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))換用干擾素?fù)Q用干擾素或聚乙二醇化干擾素或聚乙二醇化干擾素(尚需循證依據(jù)尚需循證依據(jù))耐藥類型耐藥類型 “救緩救緩”治療策略治療策略LdT耐藥耐藥與與LAM-R處理基本相同處理基本相同耐藥類型耐藥類型 “救緩救緩”治療策略治療策略多藥耐藥多藥耐藥對(duì)對(duì)LAM+ADV的多藥耐藥的多藥耐藥 Truvada或或TFV+ETV(尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))對(duì)對(duì)LAM+ETV的多藥耐藥的多藥耐藥TFV或或Truvada (尚未被尚未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))耐藥類型耐藥類型 “救緩救緩”治療

15、策略治療策略注：注：LAM：拉米夫定；：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯；：阿德福韋酯；TFV：替諾福韋；：替諾福韋；FTC：恩曲他濱；：恩曲他濱； LdT：替比夫定；：替比夫定；SFDA：國(guó)家食品藥品監(jiān)督：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局管理局面對(duì)治療目標(biāo)挑戰(zhàn)，選取最佳治療方案面對(duì)治療目標(biāo)挑戰(zhàn)，選取最佳治療方案在亞洲，乙肝的高流行率對(duì)在亞洲，乙肝的高流行率對(duì)CHBCHB疾病管理構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。當(dāng)前抗病毒藥物耐藥方面的疾病管理構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。當(dāng)前抗病毒藥物耐藥方面的管理策略有管理策略有“挽救挽救”和和“預(yù)防預(yù)防”挽救主要指當(dāng)病毒出現(xiàn)耐藥時(shí)，換用其他藥物或添加第挽救主要指當(dāng)病毒出現(xiàn)耐藥時(shí)，換用其他藥物或添加第二種

16、藥物；預(yù)防主要指在初治時(shí)就采用強(qiáng)效抗病毒藥物，以最大限度減少耐藥發(fā)生二種藥物；預(yù)防主要指在初治時(shí)就采用強(qiáng)效抗病毒藥物，以最大限度減少耐藥發(fā)生 阿德福韋（阿德福韋（ ADV）作為）作為L(zhǎng)VD耐藥的挽救治療方案。是大部分亞洲地區(qū)醫(yī)師耐藥的挽救治療方案。是大部分亞洲地區(qū)醫(yī)師所接受的。但研究顯示，所接受的。但研究顯示，LVD耐藥會(huì)增加換用耐藥會(huì)增加換用ADV后的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，加用后的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，加用ADV療療法可降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，卻不能杜絕法可降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，卻不能杜絕ADV耐藥的出現(xiàn)。耐藥的出現(xiàn)。2007年一項(xiàng)研究顯示，年一項(xiàng)研究顯示，50%的的LVD耐藥患者轉(zhuǎn)為耐藥患者轉(zhuǎn)為ADV單一治療，另單一治療，另5

17、0%接受接受ADV +LVD聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，24個(gè)月后個(gè)月后ADV單一治療組和單一治療組和ADV +LVD聯(lián)合治療組患者的聯(lián)合治療組患者的ADV 耐藥累計(jì)概率分別耐藥累計(jì)概率分別為為18%和和7%。 因此，即使不考慮藥物成本，耐藥管理費(fèi)用也非常高昂。從長(zhǎng)期的成本因此，即使不考慮藥物成本，耐藥管理費(fèi)用也非常高昂。從長(zhǎng)期的成本效益來(lái)分析，在治療最初為患者選擇耐藥發(fā)生率低的藥物進(jìn)行治療，優(yōu)于耐效益來(lái)分析，在治療最初為患者選擇耐藥發(fā)生率低的藥物進(jìn)行治療，優(yōu)于耐藥后的藥后的“挽救挽救”方案。達(dá)到持久病毒抑制的主要治療目標(biāo)，降低病毒載量至方案。達(dá)到持久病毒抑制的主要治療目標(biāo)，降低病

18、毒載量至不可測(cè)，應(yīng)以低耐藥率藥物維持病毒的持續(xù)抑制為最佳方案。不可測(cè)，應(yīng)以低耐藥率藥物維持病毒的持續(xù)抑制為最佳方案。治療丙肝應(yīng)答的新定義治療丙肝應(yīng)答的新定義應(yīng)答應(yīng)答定義定義RVR*治療4周和12周時(shí)HCV RNA陰性（50IU/ml）EVR*完全EVR治療4周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性 但12周時(shí)陰性部分/緩慢EVR治療4周和12周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性 但12周時(shí)HCV RNA較基線下降2log10完全EVR12周時(shí)HCV RNA較基線下降2log10*RVR：快速病毒學(xué)應(yīng)答 * EVR：早期病毒學(xué)應(yīng)答患者比例（100%）59%59%69%69%56%56%29%29%51%51%19%19%224

19、453224453132313ETR：治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答治療中加入利巴韋林可提高治療中加入利巴韋林可提高SVR率率,降低復(fù)發(fā)率降低復(fù)發(fā)率 綜上所述，利巴韋林在慢性丙肝的治療過程中起重要作用。一定范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量增加與療效的提高相關(guān)，但是同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)處理不良反應(yīng)。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)小劑量遞減，盡量避免停藥。28%47%32%36%46474747難治性丙肝患者增加劑量可提高難治性丙肝患者增加劑量可提高SVR率率IDEAL研究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示,佩樂能佩樂能+RBV治療初治的基因治療初治的基因1丙型肝丙型肝炎炎,在治療前、在治療前、4、12、48周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測(cè)：周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)

20、上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測(cè)： 第4周達(dá)到RVR的患者，具有92%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR； 第12周達(dá)到cEVR的患者，具有81%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR；第48周治療結(jié)束時(shí)HCV RNA陰性的患者，具有76%的概率隨訪24周達(dá)到SVR； 如果第12周未達(dá)到EVR，72周后100%不會(huì)達(dá)到SVR，應(yīng)停止治療。 治療前應(yīng)答預(yù)測(cè)，堅(jiān)持888原則的患者，具有70%的概率治療48周、隨訪24周達(dá)到SVR；（干擾素RBV及療程的80%）38.5%51%32%19%HBsAg清除=20%患者發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療治療24周周HBsA水平與治療結(jié)束后水平與治療結(jié)束后1年應(yīng)答相關(guān)年

21、應(yīng)答相關(guān)30%22%24%22%26%21%PEG-IFN:聚乙二醇干擾素 LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯； ETV：恩替卡韋LdT：替比夫定； TDF：替諾福韋各核苷（酸）類似物及干擾素治療各核苷（酸）類似物及干擾素治療HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者1年的結(jié)果年的結(jié)果24%74%67%21%60%39%注：來(lái)自于不同的臨床研究，非頭對(duì)頭研究，且采用不同HBV DNA檢測(cè)方法PEG-IFN:聚乙二醇干擾素 LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯； ETV：恩替卡韋LdT：替比夫定； TDF：替諾福韋各核苷（酸）類似物及干擾素治療各核苷（酸）類似物及干擾素治療HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者1年的結(jié)果

22、年的結(jié)果 1對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)HBsAg消失伴或不伴表面抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)的完全緩解和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善（A1）。 2在HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐炎C實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)（A1） 3未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類藥物治療后，維持HBV DNA在檢測(cè)不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，是下一個(gè)最希望的治療終點(diǎn)（A1）治療終點(diǎn)治療終點(diǎn) 干擾素類藥物療程固定，一般為6個(gè)月至1年，也有延長(zhǎng)至2年。核苷類藥物抑制HBV效果顯著，且較為安全，但其療程較長(zhǎng)，不易停藥。因此，停藥標(biāo)準(zhǔn)主要是針對(duì)核苷

23、類藥物的。AASLD指南中核苷類藥物的治療終點(diǎn) 在AASLD的指南中，如果HBeAg陽(yáng)性患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止核苷類藥物治療，50%90%患者可持續(xù)應(yīng)答。HBeAg陰性患者即使HBV DNA已被抑制至聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR）檢測(cè)不到水平，仍經(jīng)常復(fù)發(fā)，因此其治療終點(diǎn)目前尚不清楚Hepatology2007,45(2):507。乙肝病毒耐藥后果Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.慢乙肝患者類型耐藥后果代償性良好代償性良好 炎癥復(fù)燃炎癥復(fù)燃組織學(xué)進(jìn)展和惡化組織學(xué)進(jìn)展和惡化HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少 ALT正常和正常和

24、HBV DNA抑制減少抑制減少肝硬化肝硬化因治療失敗造成的肝炎嚴(yán)重惡化因治療失敗造成的肝炎嚴(yán)重惡化因?yàn)橐驗(yàn)長(zhǎng)VD耐藥株的持續(xù)感染造成耐藥株的持續(xù)感染造成 增加肝炎復(fù)燃增加肝炎復(fù)燃增加失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)肝移植肝移植 移植失敗和死亡移植失敗和死亡現(xiàn)有核苷類似物耐藥后挽救治療方案藥物耐藥藥物耐藥挽救治療方案挽救治療方案拉米夫定耐藥加阿德福韋換恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))加替諾福韋或換Truvada (TDF + FTC)阿德福韋耐藥加拉米夫定(比換用優(yōu)先推薦)換/加用恩替卡韋 (如果事先沒有拉米夫定耐藥)潛在的未來(lái)治療: 換用FTC/TDF替比夫定耐藥加阿德福韋或者替諾福韋換用恩替卡韋(

25、有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))恩替卡韋耐藥加/換用阿德福韋或替諾福韋換用 TruvadaLok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.多藥耐藥病毒株和單藥耐藥病毒株對(duì)聯(lián)合治療體外敏感度檢測(cè)結(jié)果Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398HBV 變異株對(duì)拉米夫定+阿德福韋聯(lián)合治療敏感度降低L180M+M204V+N236T 58.8倍L180M+M204V11倍N236T1.58倍耐藥基因屏障-核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點(diǎn)數(shù)目HBV 主要

26、 RT 區(qū)耐藥置換L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V發(fā)生耐藥需要置換的數(shù)目LVDLVDX XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注: LdT說(shuō)明書報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.LdT+LAM聯(lián)合治療1年耐藥發(fā)生率Lai CL, et al.Gastroenterology 2005;129:528

27、536.拉米夫定于替比夫定聯(lián)合治療核苷初治拉米夫定于替比夫定聯(lián)合治療核苷初治HBeAgHBeAg陽(yáng)性患者，耐藥發(fā)生率高于單獨(dú)使用替比陽(yáng)性患者，耐藥發(fā)生率高于單獨(dú)使用替比夫定。夫定。（n=44）（n=41）（n=19）5 5121216160 01010202030304040LdTLdTLdT+LAMLdT+LAMLAMLAM病毒學(xué)反彈的患者比例（病毒學(xué)反彈的患者比例（% %）1 1年年1 log10病毒學(xué)突破耐藥發(fā)生的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前最低點(diǎn)最低點(diǎn)時(shí)間時(shí)間抗病毒藥物抗病毒藥物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)檢測(cè)到基因型耐藥Lok ASF &a

28、mp; McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化學(xué)突破一旦耐藥出現(xiàn)耐藥的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復(fù)制過程中不斷的傳播機(jī)體機(jī)體肝臟肝臟肝細(xì)胞肝細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431現(xiàn)有核苷類藥物短期療效小結(jié) HBeAg(+)患者2年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似：約30 約30%HBeAg(+)患者經(jīng)過2年治療有可能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn) 絕大部分HBeAg(-)患者經(jīng)過2年治療有可能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)約約7

29、070HBeAg(+)HBeAg(+)慢患者需要兩年以上的抗病毒治療慢患者需要兩年以上的抗病毒治療拉米夫定停藥后3年累計(jì)HBeAg血清學(xué)逆轉(zhuǎn)率為54%Van Nunen et al. Gut 2003,52:420-42454%32%23%拉米夫定停藥后3年超過50%患者不能維持病毒學(xué)應(yīng)答*Van Nunen et al. Gut 2003，52：420424*HBV DNA 7x105 copies/mL (bDNA法)阿德福韋治療阿德福韋治療HBeAg(-)患者停藥后患者停藥后79%不能維持生化學(xué)或病毒不能維持生化學(xué)或病毒學(xué)應(yīng)答學(xué)應(yīng)答(-)患者停藥后患者停藥后79%不能維持生不能維持生化學(xué)

30、或病毒學(xué)應(yīng)答化學(xué)或病毒學(xué)應(yīng)答ADV 治療4-5年中保持HBV DNA 1000 copies/mL 的33例HBeAg(-)患者停藥觀察病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 （HBV DNA1000 copies/ml)21/22 患者在停藥后22個(gè)月仍保持生化學(xué)應(yīng)答停藥后停藥后22個(gè)月個(gè)月HBV DNA水平水平0204060801001001,000 c/mL30%70%N=21N=15N=6ALT升高升高22/33 (67%)停藥后第停藥后第1年的生化學(xué)應(yīng)答年的生化學(xué)應(yīng)答ALT正常正常11/33 (33 11/33 (33%)%) 11/33 (33%)生化學(xué)或病毒學(xué)復(fù)發(fā)生化學(xué)或病毒學(xué)復(fù)發(fā): 26/33

31、(79%)21/22 患者在21/22 患者在停藥后22個(gè)月仍保持生化學(xué)應(yīng)答停藥后22個(gè)月仍保持生化學(xué)應(yīng)答222/33 (67%)2/33 (67%)恩替卡韋治療恩替卡韋治療HBeAg(+)患者停藥患者停藥24周內(nèi)周內(nèi)超過超過60%的患者不能維持的患者不能維持HBV DNA300 copies/ml終點(diǎn)為停藥24周的持續(xù)應(yīng)答Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437-44患者比例患者比例 (%)ALT 1.0 x ULN020406080100HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBV DNA 300 copies/mL79%64%77%72%34%3

32、4%37%ETV (n=74)LVD (n=67)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換ALT 1.0 x ULNHBV DNA 300 copies/mL77%77%72%79%79%64%ETV (n=74)LVD (n=67)10080ETV (n=286)LVD (n=253)患者比例患者比例 (%)ALT 1.0 x ULN020406080100HBV DNA 300 copies/mLETVLVDETVLVD2%4%42%25%*患者數(shù)為治療48周和在96周治療中達(dá)到應(yīng)答的患者。不是所有患者在治療停止時(shí)達(dá)到這些治療終點(diǎn)。恩替卡韋治療HBeAg(-)患者停藥24周內(nèi)超過90%的患者不能維持HBV DNA30