化療相關(guān)性嘔吐CINV防治

1、化療相關(guān)性嘔吐CINV防治胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨髓抑制骨髓抑制心、肺毒性心、肺毒性肝、腎功能損害肝、腎功能損害神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害皮膚粘膜損害過敏及其它的不良反應(yīng)過敏及其它的不良反應(yīng) 癥狀 嚴重程度嘔吐1惡心2脫發(fā)3顧慮將要進行的化療4在門診接受治療 5不得不接受注射6呼吸短促7持續(xù)疲勞8失眠9影響家庭/伴侶10影響工作/家務(wù)11焦慮/緊張12抑郁13體重下降13癌癥患者對化、放療的癌癥患者對化、放療的擔憂擔憂惡心、嘔吐惡心、嘔吐最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷全世界每年至少有全世界每年至少有2828萬癌癥患者需接受抗嘔吐治療！萬癌癥患者需接

2、受抗嘔吐治療！導致：導致： 代謝失衡代謝失衡 體能下降體能下降 營養(yǎng)耗竭營養(yǎng)耗竭 創(chuàng)口愈合延遲創(chuàng)口愈合延遲 嚴重時停止治療嚴重時停止治療化療藥物：化療方案的致吐潛能、劑量、使用方式、使用途徑、輸注速度患者因素：年齡、性別、酒精攝入、暈動病、焦慮、活動水平、體力狀況、化療前食物攝取、化療前睡眠質(zhì)量、妊娠期嚴重嘔吐、既往化療的嘔吐控制、對嚴重不良反應(yīng)的擔憂、同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐其他相關(guān)因素：藥物、前庭機能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)失衡、尿毒癥化療藥的致吐機理及分類化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心抗癌藥惡心/ /嘔吐防治的基石：嘔吐防治的基石：-HT3-HT3受體拮抗劑受體

3、拮抗劑 NK1 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant Aprepitant特殊類型惡心嘔吐的處理特殊類型惡心嘔吐的處理遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識預(yù)期性嘔吐的處理預(yù)期性嘔吐的處理爆發(fā)性嘔吐的處理爆發(fā)性嘔吐的處理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 化療放療化療放療腸細胞受損傷腸細胞受損傷5HT釋放釋放肝門靜脈肝門靜脈(5HT3受體受體) 迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)(5HT3受體受體) CTZ嘔吐中樞嘔吐中樞嘔吐嘔吐外外周周中中樞樞致吐性刺激嘔吐中樞 胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動嘔吐膈肌收縮膈肌收縮肋間肌收縮肋間肌收縮胃收

4、縮胃收縮腹腔內(nèi)壓增加腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌收縮腹肌收縮張口張口張聲門張聲門胃內(nèi)容物噴出胃內(nèi)容物噴出化療相關(guān)嘔吐類型化療相關(guān)嘔吐類型 急性嘔吐急性嘔吐 化療后化療后24h內(nèi)發(fā)生內(nèi)發(fā)生 延遲性嘔吐延遲性嘔吐 化療后化療后24h or 更長時間更長時間 預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐 曾有曾有CINV經(jīng)歷、化療前發(fā)生經(jīng)歷、化療前發(fā)生爆發(fā)性嘔吐爆發(fā)性嘔吐 預(yù)防處理后發(fā)生預(yù)防處理后發(fā)生 難治性嘔吐難治性嘔吐 CINV預(yù)防解救失敗預(yù)防解救失敗預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 Delayed化療化療24 hours具有中

5、高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)應(yīng)至少持續(xù)3天天CINV類型類型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導致的惡心嘔吐化療導致的惡心嘔吐2004年意大利佩魯賈會議達成共識 確立確立4個致吐風險等級個致吐風險等級先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險患者嘔吐發(fā)生風險HIGH (高度致吐風險高度致吐風險)90%MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險)30-90%LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)10- 30%MIN

6、IMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險)90%蒽環(huán)類+環(huán)磷酰(AC/EC)，順鉑 50 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2，環(huán)磷酰胺 1500 mg/m2， 異環(huán)磷酰胺 10 g/m2 ，達卡巴嗪，氮芥，卡莫司汀 250 mg/m2，鏈佐星中致吐性：30%- 90%順鉑 300mg/m2，,三氧化二砷，卡鉑, 阿糖胞苷1g/m2，環(huán)磷酰胺 1.5g/m2，更生霉素，異環(huán)磷酰胺 10g/m2， 伊立替康，卡莫司汀 250 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康，足葉乙甙，甲

7、氨蝶呤，絲裂霉素，阿糖胞苷100mg/ m2 ，氟尿嘧啶,西妥昔單抗（C225，Cetuximab)，吉西他賓，曲妥珠單抗（herceptin），絲裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/ m2 很低致吐性：10%博來霉素,馬利蘭，氟達拉賓，長春花堿，長春新堿，去甲長春花堿，貝伐單抗（avastin, bevacizumab)，門冬酰氨酶，甲氨喋呤90%甲基芐肼，六甲嘧胺中致吐性：30%- 90%環(huán)磷酰胺，足葉乙甙，替莫唑胺，去甲長春花堿，格列衛(wèi)低致吐性：10%-30%卡培他賓，氟達拉賓很低致吐性：10%瘤可寧，羥基尿，米爾法蘭，巰鳥嘌呤，吉非替尼(gefitinib, irresa），厄羅替尼

8、（erlotinib, tarceva)化療藥的致吐機理及分類化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心抗癌藥惡心/ /嘔吐防治的基石：嘔吐防治的基石：-HT3-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 NK1 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant Aprepitant特殊類型惡心嘔吐的處理特殊類型惡心嘔吐的處理遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識預(yù)期性嘔吐的處理預(yù)期性嘔吐的處理突破性嘔吐的處理突破性嘔吐的處理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 多巴胺多巴胺組胺組胺乙酰膽堿乙酰膽堿阿片類物質(zhì)：阿片類物質(zhì)：、受體受

9、體5-HT5-HTP P物質(zhì)：物質(zhì)：NK1NK1神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型5HT 急性急性CINV、RINVP物質(zhì)物質(zhì)急性、延遲性急性、延遲性CINV炎癥因子炎癥因子延遲性延遲性CINV多巴胺多巴胺急性急性CINV 、阿片類、阿片類通過阻斷導致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：通過阻斷導致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯類：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪類：氯丙嗪HTHT3 3受體拮抗劑受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類苯二氮卓類抗膽堿能藥和抗組胺藥抗膽堿能藥和抗組胺藥NK-1NK-1（P P物

10、質(zhì)）受體拮抗劑物質(zhì)）受體拮抗劑H2H2阻止劑阻止劑/ /質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑化療藥的致吐機理及分類化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心抗癌藥惡心/ /嘔吐防治的基石：嘔吐防治的基石：-HT3-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 NK1 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant Aprepitant特殊類型惡心嘔吐的處理特殊類型惡心嘔吐的處理遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識預(yù)期性嘔吐的處理預(yù)期性嘔吐的處理突破性嘔吐的處理突破性嘔吐的處理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 5-HT3受體拮抗劑的作用位

11、點腸細胞受損傷腸細胞受損傷化療放療化療放療5HT釋放釋放（5HT3受體）迷走神經(jīng)受體）迷走神經(jīng)肝門靜脈肝門靜脈化學感受區(qū)（化學感受區(qū)（ CTZ 5HT3受體）受體）嘔吐中樞嘔吐中樞嘔吐嘔吐X中中樞樞外外周周化療藥物化療藥物及代謝產(chǎn)及代謝產(chǎn)物物精神、感覺因素臨床常用的臨床常用的5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑: : 第一代第一代5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 昂丹司瓊昂丹司瓊 格拉司瓊格拉司瓊 托烷司瓊托烷司瓊 多拉司瓊多拉司瓊 第二代受體拮抗劑第二代受體拮抗劑 alonosetronalonosetron，帕洛諾司瓊，帕洛諾司瓊英文名半衰期（h)5-HT3受體親和力常用靜脈劑

12、量常用口服劑量Ondansetron恩丹西酮 48.074mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不超過32mg4mg/片; 16-24mg/日Granisetron格拉司瓊 8.98.423mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日Tropisetron托烷司瓊 88.815mg/支;5 mg/mg/日日5mg/片; 5mg/日Ramosetron雷莫司瓊 90.3mg/0.3mg/支支;0.3mg/;0.3mg/日日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司瓊 910mg/支; 10 mg/mg/日日Dolasetron多拉司瓊7.5

13、7.620mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg50,100mg/片;100mg/日PalonosetronPalonosetron帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg0.25mg第一代受體拮抗劑特點第一代受體拮抗劑特點與與5-HT35-HT3受體的親和力相似受體的親和力相似, ,半衰期均半衰期均970mg/m2,90% 70mg/m2,90% 以上的患者同時聯(lián)合以上的患者同時聯(lián)合ADMADM和和CTXCTX為主的其它化療藥物為主的其它化療藥物隨機接受以下的止吐方案：隨機接受以

14、下的止吐方案： A A組組(n=516)(n=516)： 昂丹司瓊昂丹司瓊 32mg, d1, 32mg, d1,（對照組）（對照組） 地塞米松地塞米松 20mg, iv,d1, 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 8mg, po,bid, d2-4 B B組組(n=522)(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant Aprepitant組）組） 80mg,d2-4 80mg,d2-4 昂丹司瓊昂丹司瓊 32mg, d1, 32mg, d1, 地塞米松地塞米松 12mg, i

15、v,d1, 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 8 mg, po,qd, d2-4 結(jié)果：對順鉑引起的惡心結(jié)果：對順鉑引起的惡心/ /嘔吐的完全控制率嘔吐的完全控制率n結(jié)論結(jié)論: : 加用加用AprepitantAprepitant后明顯提高對順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐后明顯提高對順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐 控制率（分別提高和）控制率（分別提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 Ondansetron +dexamisonOndansetron +dexamison(n

16、=516)(n=516)Ondansetron +dexamison+ Ondansetron +dexamison+ Aprepitant(n=522)Aprepitant(n=522)急性嘔吐急性嘔吐49%49%71%71%遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐32%32%67%67%5 5天內(nèi)的總天內(nèi)的總CRCR率率46%46%61%61% AprepitantAprepitant對比地塞米松預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷對比地塞米松預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療引起的延遲性惡心酰胺化療引起的延遲性惡心/ /嘔吐嘔吐 1 1個隨機個隨機雙盲雙盲試驗試驗比較地塞米松單藥與比較地塞米松單藥與AprepitantApr

17、epitant單藥治療療效和毒性反應(yīng)單藥治療療效和毒性反應(yīng)化療前：第化療前：第1 1天天551551個患者均接受：帕洛諾司瓊個患者均接受：帕洛諾司瓊 0.25mg0.25mg，iv,D1 iv,D1 地塞米松地塞米松 20mg20mg，iv,D1 iv,D1 AprepitantAprepitant 125mg 125mg ，D1D1 第第2-32-3天天:273:273個患者個患者 地塞米松地塞米松 4mg4mg，iv, Bid iv, Bid 278 278個患者個患者 AprepitantAprepitant 80mg 80mg，p.op.o，QdQd主要終點為化療后第主要終點為化療后第

18、2-52-5天患者完全緩解。天患者完全緩解。 化療后：第化療后：第1 1天地塞米松和天地塞米松和AprepitantAprepitant的完全緩解率為的完全緩解率為87.6%87.6%和和84.9%84.9%（p0.05)p0.05)，第，第2-52-5天的完全緩解率相同均為天的完全緩解率相同均為79.5%n結(jié)論結(jié)論: :地塞米松單藥與地塞米松單藥與AprepitantAprepitant單藥治療療效和毒性反應(yīng)相當單藥治療療效和毒性反應(yīng)相當 JCO.2013. December 9；51：4547;化療藥的致吐機理及分類化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心抗癌藥惡心/

19、/嘔吐防治的基石：嘔吐防治的基石：-HT3-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 NK1 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant Aprepitant特殊類型惡心嘔吐的處理特殊類型惡心嘔吐的處理遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識預(yù)期性嘔吐的處理預(yù)期性嘔吐的處理爆發(fā)性嘔吐的處理爆發(fā)性嘔吐的處理處理多日化療方案的止吐原則處理多日化療方案的止吐原則NCCNNCCN止吐指南止吐指南 遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3 3天天第一代第一代5-HT35-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引

20、起的遲發(fā)性反應(yīng)無明顯療效受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性反應(yīng)無明顯療效第二代第二代-HT3-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑palonosetronpalonosetron對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效有效地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效, , 完全控制率完全控制率45%45%左右左右 地塞米松地塞米松+5-HT3+5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 單一單一5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 格拉司瓊或昂丹司瓊格拉司瓊或昂丹司瓊+ +地塞米松地塞米松地塞米松單藥地塞米松單藥Aprepitant+Aprepitant+地塞米

21、松提高療效地塞米松提高療效, ,完全控制率完全控制率在具體情況下可采用地塞米松在具體情況下可采用地塞米松+ +胃復安或苯海拉明胃復安或苯海拉明15-60%預(yù)期性嘔吐的發(fā)生率關(guān)鍵在于預(yù)防關(guān)鍵在于預(yù)防預(yù)期性嘔吐的預(yù)防預(yù)期性嘔吐的預(yù)防各類止吐藥療效均不理想各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少爆發(fā)性嘔吐關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少爆發(fā)性嘔吐 的發(fā)生的發(fā)生行為干預(yù)療法：行為干預(yù)療法： 放松放松/ /系統(tǒng)脫敏療法系統(tǒng)脫敏療法 催眠催眠/ /誘導聯(lián)想誘導聯(lián)想 音樂音樂 針灸針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam Alprazola

22、m（阿普唑侖）：（阿普唑侖）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，口服，tid tid ，從治療前一天晚，從治療前一天晚 上開始上開始 Lorazepam Lorazepam（氯普唑侖）：（氯普唑侖）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，治療前一天晚上和治療當口服，治療前一天晚上和治療當 天早上天早上爆發(fā)性嘔吐的治療爆發(fā)性嘔吐的治療預(yù)防比治療更重要預(yù)防比治療更重要根據(jù)病人的需要給予解救治療根據(jù)病人的需要給予解救治療 與化療前不同類型的止吐藥物，可以聯(lián)合用藥。如化療前已用與化療前不同類型的止吐藥物，可以聯(lián)合用藥。如化療前已用5-HT35-HT3受體拮抗劑，則可選用胃受體拮抗劑，則可選

23、用胃復安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、復安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奧氮平和和氯普唑侖等和氯普唑侖等一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時盡可能及時糾正。保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時盡可能及時糾正。注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥或其它胃腸道異常、其它合并癥強調(diào)按預(yù)期的時間點給藥，而不是按需（強調(diào)按預(yù)期的時間點給藥，而不是按需（）給藥）給藥下一

24、周期化療前應(yīng)重新調(diào)整止吐方案下一周期化療前應(yīng)重新調(diào)整止吐方案處理多日化療的止吐原則處理多日化療的止吐原則推薦的總原則如下：推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天化療前都應(yīng)給予第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天化療前都應(yīng)給予5-HT35-HT3受體拮抗劑。受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM 1DXM 1次次; ; 對有可能引起嚴重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予對有可能引起嚴重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-32-3天的天的DXMDXM。 化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時就可不再使用化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時就可不再使用DX

25、M DXM 對持續(xù)對持續(xù)3 3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT35-HT3受體拮受體拮抗劑?？箘０⑷疬撂雇扑]用于具有高度致吐或延遲性嘔吐風險的多日化療阿瑞吡坦推薦用于具有高度致吐或延遲性嘔吐風險的多日化療, ,可以和可以和5-HT35-HT3受體拮抗劑、地受體拮抗劑、地塞米松合用。塞米松合用。NCCNNCCN止吐指南止吐指南高致吐風險靜脈化療高致吐風險靜脈化療預(yù)防嘔吐預(yù)防嘔吐n化療開始前Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3DXM 12mg d1 8mg d2-45-HT3受體拮抗劑 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羥安定/羅拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4d1化療前 DXM 12mg 5-HT3受體拮抗劑 氯羥安定/羅拉西泮 部分Aprepitantd2-4 DXM 8mg or 5-HT3受體