風(fēng)濕免疫疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）超藥品說明書用藥專家共識

1、風(fēng)濕免疫疾病（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）超藥品說明書用藥專家共識（廣東省藥學(xué)會2014年8月18日印發(fā)）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種常見的以進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，多見于中年女性，我國患病率為0.32%0.36%。臨床主要表現(xiàn)為對稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，可造成關(guān)節(jié)軟骨、骨及關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，是造成人群勞動力喪失和致殘的主要疾病之一，病情嚴(yán)重者壽命縮短達(dá)1015年。目前研究已證實RA是由于免疫系統(tǒng)活化對關(guān)節(jié)的攻擊所致，早期、積極、正規(guī)的治療可使大部分患者病情控制良好。由于臨床上RA患者的表現(xiàn)、病情輕重不一，治療上應(yīng)

2、強(qiáng)調(diào)個體化治療。臨床上治療RA的常用藥物有五大類，包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制劑、糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和植物藥，此外，國內(nèi)核素藥物锝99Tc亞甲基二膦酸鹽注射液也有治療RA的適應(yīng)證。NSAIDs具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，可控制關(guān)節(jié)腫痛癥狀，但不能控制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。DMARDs具有改善和延緩RA病情進(jìn)展作用，但起效慢。RA一經(jīng)確診，都應(yīng)早期使用DMARDs治療。2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）更新的RA治療推薦1將DMARDs分為合成類化合物（synthetic chemical compounds, sDMARDs）和生物制劑（biologi

3、cal agents, bDMARDs），其中sDMARDs又分為傳統(tǒng)合成類（conventional sDMARDs, csDMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹等，和靶向合成類（target sDMARDs, tsDMARDs），如托法替尼；bDMARDs又分為生物原研藥（biological originator, boDMARDs）和生物類似物（biological similar，bsDMARDs）。已用于臨床的bDMARDs包括腫瘤壞死因子（TNF）-拮抗劑（如依那西普及其生物類似物重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠

4、單抗、戈利木單抗）、白介素-6拮抗劑（如托珠單抗）、抗CD20單抗（如利妥昔單抗）、白介素-1拮抗劑（如阿那白滯素）及阿巴西普等。csDMARDs中，金諾芬、氯喹等因副作用明顯目前國內(nèi)已不再使用或極少用于臨床治療RA，美滿霉素（米諾環(huán)素）國外指南有RA適應(yīng)證2，但國內(nèi)臨床極少使用。本文總結(jié)了國內(nèi)臨床常用于治療RA藥物的藥品說明書外用法，國內(nèi)外指南1-3提到的部分bDMARDs如阿那白滯素、阿巴西普、賽妥珠單抗、戈利木單抗及tsDMARDs托法替尼，因尚未在國內(nèi)上市，故未納入本文的討論中。由于NSAIDs藥物種類眾多，將另文專門進(jìn)行總結(jié)。1 SFDA批準(zhǔn)的說明書中含有RA適應(yīng)證的藥品國內(nèi)有RA適

5、應(yīng)證的藥物成分化學(xué)名及藥品別名見表1。需注意的是，并非所有相同成分的藥品都有RA的適應(yīng)證，如成分同為柳氮磺吡啶的維柳芬、舒腹捷的說明書有RA適應(yīng)證，而柳氮磺吡啶腸溶片、長建寧的說明書則無RA適應(yīng)證；成分同為硫酸羥氯喹的賽能的說明書有RA適應(yīng)證，而紛樂的說明書則無RA適應(yīng)證。表1 國內(nèi)有RA適應(yīng)證的藥品類型成份（化學(xué)名）有RA適應(yīng)證的藥品（別名）無RA適應(yīng)證的藥品（別名）1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松注射用氫化可的松琥珀酸鈉氫化可的松注射液潑尼松龍氫化潑尼松注射液、贛鷹利君、強(qiáng)的松龍甲基潑尼松龍美卓樂、尤金、甲強(qiáng)龍、米樂松曲安奈德醋酸曲安奈德注射液痛息通、康寧克通-A地塞米松地塞米松磷酸鈉注射液地塞米

6、松鈉注射液利美達(dá)松、息洛安倍他米松得寶松川欣2、csDMARDs甲氨蝶呤來氟米特密都愛若華、妥抒、關(guān)平注射用甲氨蝶呤甲氨蝶呤注射液柳氮磺吡啶硫酸羥氯喹環(huán)孢素艾拉莫德環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤維柳芬、舒腹捷賽能 新山地明、環(huán)孢素膠囊新賽斯平（膠囊）艾得辛安道生依木蘭、硫唑嘌呤片柳氮磺吡啶腸溶片、長建寧紛樂強(qiáng)盛、新賽斯平（口服溶液）注射用環(huán)磷酰胺青霉胺青霉胺片3、bDMARDs依那西普恩利英夫利西單抗類克阿達(dá)木單抗修美樂托珠單抗雅美羅4、bsDMARDsTNF受體-抗體融合蛋白益賽普強(qiáng)克5、植物藥制劑雷公藤雷公藤多苷片雷公藤片昆明山海棠片、昆仙膠囊白芍總苷帕夫林青藤堿鹽酸青藤堿腸溶片6、核素藥物锝99Tc亞

7、甲基二膦酸鹽云克2 國內(nèi)說明書外用法治療RA的藥品目前國內(nèi)臨床治療RA屬說明書外用法的風(fēng)濕免疫科藥品主要有潑尼松、甲氨蝶呤片、復(fù)方環(huán)磷酰胺片和利妥昔單抗（見表2）。2.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。2010年國內(nèi)RA診斷及治療指南3推薦激素治療RA的指征主要包括： 伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA； 不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋梁”治療； 其他治療方法效果不佳的RA患者； 伴局部激素治療指征（如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）。目前已證實激素聯(lián)合DMARDs可提高RA患者臨床、功能及結(jié)構(gòu)的療效4，包括起始高劑量而后快速減量，或較低劑量維持12年。然而，考慮到

8、長期使用低劑量激素治療的安全性問題（如骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化等），目前已不主張長期使用小激素治療RA。2010年EULAR/美國風(fēng)濕病學(xué)年會（ACR）關(guān)于RA治療推薦5建議小-中劑量激素聯(lián)合sDMARD(s)治療作為初始短期治療可取得良好療效。2013年EULAR更新的RA治療推薦1，4進(jìn)一步明確，小劑量激素（潑尼松7.5mg/d或其它等效劑量的激素）可作為RA起始治療方案的一部分，療程最長不超過6個月，并應(yīng)采取補(bǔ)充鈣劑、維生素D等減少激素副作用的措施；對于伴有血管炎、心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的重癥RA患者，可使用中-高劑量激素。目前國內(nèi)臨床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸潑尼松、甲潑尼龍及醋

9、酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、療效較差且不良反應(yīng)較大，很少用于自身免疫病的抗炎治療；地塞米松片因長期口服對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響較大，也很少長期口服。甲潑尼龍（美卓樂、尤金）有RA適應(yīng)證，而臨床最常用的口服激素潑尼松片盡管國外有RA適應(yīng)證，但國內(nèi)無RA適應(yīng)證（見表2）。注射用激素絕大多數(shù)藥品說明書均有RA適應(yīng)證，除了氫化可的松注射液和川欣（倍他米松磷酸鈉注射液）。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀。國內(nèi)可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、潑尼松龍及氫化可的松等，說明書均有RA適應(yīng)證。需要注意的是，不是所有的有國內(nèi)RA適應(yīng)證的注射用激素都可以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，如國

10、內(nèi)甲強(qiáng)龍只能靜脈注射，不能關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，而國外有專門用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的甲強(qiáng)龍。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素應(yīng)注意2次間隔至少3個月，并且每年不應(yīng)超過3次。過頻的關(guān)節(jié)腔穿刺可能增加感染風(fēng)險，并可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。2.2 DMARDs2.2.1 甲氨蝶呤片MTX是國內(nèi)、美國及歐洲RA治療指南1-3公認(rèn)的首選DMARD，是治療RA的“錨藥物（anchor drug）”。國外MTX的說明書有RA適應(yīng)證，美國FDA批準(zhǔn)MTX用于治療成人嚴(yán)重RA。國內(nèi)MTX藥品有口服片劑和注射液，其中臨床上最常用的MTX口服劑型國內(nèi)說明書無RA適應(yīng)證，注射劑型中MTX注射液（密都）說明書有RA適應(yīng)證。另外， 由于國產(chǎn)MTX說明

11、書的主要適應(yīng)證為各型急性白血病及多種惡性腫瘤，往往容易給RA患者造成誤解及恐慌。MTX可抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑，同時具有抗炎作用。2010年EULAR/ACR關(guān)于RA治療推薦5中明確提出MTX應(yīng)作為活動期RA患者起始治療方案的一部分，2013年EULAR更新的RA治療推薦仍保留了這一條推薦2。EULAR推薦的MTX最佳劑量是2530mg/周（存在限制劑量的副作用時減少劑量）1，6?？紤]到中國人體型及體表面積較外國人相對要小，因此2010年國內(nèi)RA診斷及治療指南3推薦的MTX常用劑量為7.520 mg/周。MTX治療RA可口服或注射給藥。目前國內(nèi)注射用MTX可用于靜脈注射、肌肉

12、注射、鞘內(nèi)注射等，國外說明書尚有皮下注射的用法。皮下注射MTX治療RA的生物利用度顯著高于口服，且胃腸道副作用更低7。國內(nèi)臨床已逐步開始應(yīng)用皮下注射MTX治療RA8-9。MTX常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹和肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，偶見肺間質(zhì)病變。用藥期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，可減少皮膚黏膜損害、胃腸道不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率10-11。一項為期48周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗推薦的補(bǔ)充葉酸用法為：MTX用量15mg/周，服葉酸1mg/d或使用MTX 24 h后服亞葉酸2.5mg/周11。2.2.2 環(huán)磷酰胺（CTX）CTX較少用于RA，對于重癥患者，在多種藥物治療難以緩

13、解時可酌情使用。2010年EULAR/ACR關(guān)于RA治療推薦5建議對于難治性的嚴(yán)重RA患者或現(xiàn)有生物制劑及DMARDs有禁忌的患者，CTX是可考慮使用的藥物之一。然而，2013年EULAR更新的RA治療推薦1刪除了這一條，理由是現(xiàn)有的其他生物和非生物DMARDs可有效地控制RA病情，而CTX用于治療RA的受益/風(fēng)險比并不令人滿意，因此不建議作為一線治療藥物，僅用于少數(shù)特殊情況，如伴有血管炎、心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的重癥RA患者。2010年國內(nèi)RA診斷及治療指南推薦CTX的常用劑量為400mg/24周3。國內(nèi)CTX的劑型有針劑和口服。進(jìn)口CTX針劑（Endoxan，安道生，100 mg/瓶或20

14、0mg/瓶）說明書有RA適應(yīng)證，國產(chǎn)注射用CTX的說明書無RA適應(yīng)證?？诜h(huán)磷酰胺片（50 mg/片）或復(fù)方環(huán)磷酰胺片（每片含CTX成分50 mg，人參莖葉總皂苷50 mg）的國內(nèi)說明書均無RA適應(yīng)證?？诜﨏TX治療RA屬于說明書外用法，具體用法為，每天口服CTX成分12 mgkg-1d-1 3。使用CTX時需注意骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎及其他不良反應(yīng)如脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。2.3 生物制劑利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是抗CD20的嵌合人/鼠單克隆抗體，能清除B細(xì)胞，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)證是TNF-拮抗劑治療不耐受或有禁

15、忌證的活動期RA患者。2012年ACR推薦2及2013年EULAR更新的RA治療推薦1均建議利妥昔單抗可用于MTX或其它csDMARDs類藥物治療反應(yīng)欠佳的RA患者，而并非一定在使用TNF-拮抗劑治療無效后才可以使用，并且在某些特殊情況下，利妥昔單抗可能作為一線生物制劑，如合并淋巴瘤、潛伏結(jié)核感染而抗結(jié)核藥禁忌，居住在結(jié)核流行區(qū)及脫髓鞘疾病病史的RA患者1；合并5年內(nèi)治療過的實體惡性腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌、治療過的黑色素瘤皮膚癌或淋巴組織惡性腫瘤的RA患者2。利妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，靜脈給予糖皮質(zhì)激素可降低其發(fā)生率和嚴(yán)重度。其他不良反應(yīng)包括高血壓、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，可能

16、增加感染機(jī)率。2013年英國風(fēng)濕病學(xué)會（BSR）/英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會（BHPR）關(guān)于利妥昔單抗治療RA的指南12推薦：利妥昔單抗常規(guī)與MTX聯(lián)用，如果有MTX禁忌癥，可單獨使用利妥昔單抗或聯(lián)合使用來氟米特；在開始使用利妥昔單抗、重復(fù)使用前及使用后46個月時應(yīng)檢查免疫球蛋白水平，重復(fù)使用利妥昔單抗前IgG 6 g/L的患者感染風(fēng)險提高；利妥昔單抗禁用于有活動感染及嚴(yán)重免疫功能不全的患者；有重復(fù)感染或慢性感染病史、容易導(dǎo)致嚴(yán)重感染的患者慎用；未進(jìn)行肺炎鏈球菌疫苗接種的患者需要在開始利妥昔單抗治療46周前進(jìn)行免疫接種；應(yīng)在開始利妥昔單抗治療前及每年進(jìn)行流感疫苗接種；使用利妥昔單抗治療前應(yīng)評估

17、發(fā)生乙型或丙型肝炎病毒感染的風(fēng)險，對于慢性乙型肝炎病毒感染的患者應(yīng)權(quán)衡利弊進(jìn)行抗病毒治療；對于既往或目前有乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，應(yīng)定期檢測肝炎病毒表面抗原情況；出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病時應(yīng)終止利妥昔單抗治療。表2 國內(nèi)藥品說明書外用法用于治療RA的藥品*藥品名稱國內(nèi)已批準(zhǔn)的適應(yīng)證規(guī)格用法用量依據(jù)及其等級*（國外說明書、Thomson有效性、推薦級別和證據(jù)強(qiáng)度）醋酸潑尼松片主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結(jié)締組織病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤以及適用于其他腎上腺皮質(zhì)激素病癥等。5mg/片通常為小劑量（7.5mg/d），

18、口服美國FDA已批準(zhǔn)潑尼松用于治療成人RA、幼年RA。成人RA：有效性等級Class I，推薦級別Class IIa，證據(jù)強(qiáng)度Category B；幼年RA：有效性等級Class I，推薦級別Class IIa，證據(jù)強(qiáng)度Category B。甲氨蝶呤片各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤；頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。2.5mg/片7.525mg口服qw美國FDA已批準(zhǔn)MTX用于治療對一線治療包括足劑量NSAIDs效果欠佳或不耐受的成人嚴(yán)重RA。有效性等級Class I

19、，推薦級別Class b，證據(jù)強(qiáng)度Category B。環(huán)磷酰胺片/復(fù)方環(huán)磷酰胺片適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、神母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。每片含環(huán)磷酰胺50mgCTX成分12 mgkg-1d-1 口服 qd美國FDA未批準(zhǔn)CTX用于治療成人RA。有效性等級Class b，推薦級別Class b，證據(jù)強(qiáng)度Category B。利妥昔單抗注射液1.復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤( 國際工作分類B、C 和D 亞型的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤) 的治療；2.先前未經(jīng)治療的CD20 陽性IIIIV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP 化療（CTX、長春新堿和潑尼

20、松）8 個周期聯(lián)合治療；3.CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL) 應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療( CTX、阿霉素、長春新堿、潑尼松)8個周期聯(lián)合治療。100mg/10mL500mg/50mL第一療程予靜脈輸注5001000mg/次，0周和2 周各1 次；根據(jù)病情可在612 個月后接受第二個療程。1.美國FDA未批準(zhǔn)利妥昔單抗用于與MTX聯(lián)合治療對MTX療效欠佳的成人RA。有效性等級Class a，推薦級別Class b，證據(jù)強(qiáng)度Category B。2.美國FDA已批準(zhǔn)利妥昔單抗用于治療對一種或多種TNF拮抗劑療效欠佳的成人中重度RA，需與MTX聯(lián)合治療。有效性等級Class a，

21、推薦級別Class b，證據(jù)強(qiáng)度Category B。注：*臨床提供證據(jù)來源1-3；*證據(jù)等級分級來自美國Thomson Healthcare MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫附：關(guān)于依據(jù)等級的說明已批準(zhǔn)的適應(yīng)證：指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已批準(zhǔn)的，在該藥品說明書中明確列舉的適應(yīng)證。依據(jù)等級：指該“藥品說明書之外的用法”的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)情況，主要包括國內(nèi)的臨床診療指南和國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2部分內(nèi)容。對“說明書之外的用法”在臨床使用中的有效性、是否推薦和證據(jù)等級等3方面信息進(jìn)行了詳細(xì)的描述。Thomson有效性等級包括治療有效、證據(jù)支持有效、有效性具有爭議和治療無效4個等級，有效性等級是依次

22、減弱，具體含義見表3。推薦等級包括推薦使用、大多數(shù)情況下推薦使用、在某些情況下推薦使用、不推薦使用和不明確5個等級，推薦等級是依次減弱，具體含義見表4。證據(jù)等級：包括A類、B類、C類和沒有證據(jù)4類，證據(jù)等級是依次減弱，具體含義見表5。表3 有效性等級等級是否有效含義Class I治療有效（Effective）藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療有效ClassII a證據(jù)支持有效(Evidence Favors Efficacy)藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，但證據(jù)和（或）專家意見傾向有效ClassII b有效性具有爭議(Evidence is I

23、nconclusive)藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，證據(jù)和（或）專家意見對其有效性存在爭議ClassIII治療無效（Ineffective）藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療無效表4 推薦等級等級是否推薦含義Class I推薦（Recommended）藥物治療方案已被證實有效，推薦使用ClassII a大多數(shù)情況下推薦(Recommended，In Most）藥物治療方案通常認(rèn)為是有用的，在大多數(shù)情況下推薦使用ClassII b在某些情況下推薦使用（Recommended，In Some）藥物治療方案可能有效，在某些情況下推薦使用，但大多數(shù)

24、情況下不推薦使用ClassIII在某些情況下推薦使用（Not Recommended）藥物治療方案沒有效果，應(yīng)避免使用Class Indeterminate不明確表5證據(jù)等級分類等級含義Category A證據(jù)基于以下證據(jù)：隨機(jī)對照試驗的薈萃分析；多個、設(shè)計良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗Category B證據(jù)基于以下證據(jù)：結(jié)論沖突的隨機(jī)對照試驗的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機(jī)對照試驗；非隨機(jī)研究Category C證據(jù)基于以下證據(jù)：專家意見或共識；個案報道或系列案例No Evidence沒有證據(jù)參考文獻(xiàn)1 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC

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