原發(fā)性肉堿缺乏癥診療指南

1、原發(fā)性肉堿缺乏癥診療指南概述原發(fā)性肉堿缺乏癥(primary carnit ine deficie ncy, PCD),又稱肉堿轉(zhuǎn)運障礙或肉 堿攝取障礙。是由于細(xì)胞膜上與肉堿高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運蛋白基因突變所致的一種脂 肪酸B氧化代謝病，為常染色體隱性遺傳病。表現(xiàn)為血漿肉堿水平明顯降低及組織細(xì) 胞內(nèi)肉堿缺乏，引起心臟、骨骼肌、肝臟等多系統(tǒng)損害。近10余年來，隨著串聯(lián)質(zhì)譜的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的 PCD患者得到診斷及治療。病因和流行病學(xué)PCD是由于SLC22A5基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞膜上與肉堿高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運蛋白 功能缺陷，細(xì)胞吸收肉堿障礙。此病患病率為(0.82.5) /10萬。不同地區(qū)PCD的

2、患病率存在差異，德國約為0.3/10萬，美國約為0.5/10萬，葡萄牙約為1/10萬，澳 大利亞約0.8/10萬，沙特阿拉伯約為1.2/10萬，日本約2.5/10萬；我國上海地區(qū)為 2.4/10萬，浙江省為3.1/10萬，中國香港患病率約為1.1/10萬，中國臺灣患病率約為 0.8/10 萬。臨床表現(xiàn)PCD可于任何年齡發(fā)病，多數(shù)患兒于1個月至7歲發(fā)病，平均年齡在2歲左右。 不同患者臨床表現(xiàn)有較大差異，主要有急性能量代謝障礙危象， 表現(xiàn)為低酮型低血 糖、高血氨及代謝性酸中毒等；心肌病，表現(xiàn)為心室肥厚、心功能不全、心律失常 及肌酸激酶升高等；肌病，表現(xiàn)為肌無力、肌張力減退、肌痛、運動耐力差、肌肉

3、型肌酸激酶升高、肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積等；肝臟損害，表現(xiàn)為肝腫大、脂肪肝、肝功 能異常等，一些肝損患兒急性起病，表現(xiàn)為抽搐、進行性意識障礙等，常被誤診為 Reye綜合征。此外，反復(fù)腹痛、嘔吐、胃食管反流等消化道癥狀，反復(fù)感染、喘息 等呼吸道表現(xiàn)以及貧血等也有報道。新生兒篩查：確診的患兒可無臨床表現(xiàn)。 PCD是一種潛在的致死性疾病，患兒 可因急性能量代謝障礙危象或急性心衰而猝死。臨床表現(xiàn)多樣，與發(fā)病年齡、發(fā)病時間和病情輕重有關(guān)。最常見的癥狀是嬰幼兒期和兒童期心肌和骨骼肌受損。成年期癥 狀較輕或無癥狀，多為耐力降低或易疲勞。妊娠期，由于能量消耗和血漿生理性的肉 堿水平降低，孕婦可有疲勞和心律失常等不典型

4、表現(xiàn)。輔助檢查1常規(guī)實驗室檢查患者可出現(xiàn)低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代謝性酸 中毒、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、游離脂肪酸升高。2. 血?；鈮A譜檢測血游離肉堿水平降低， 正常參考值為1060mol/L,患者常 低于5mol/L，少部分患者在510mol/L，伴多種?；鈮A水平降低。3心電圖心電圖可示各種心律失常、QT間期延長、T波增高等電生理改變。4心臟彩超心腔擴張、心室壁或室間隔肥厚、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌收縮力減弱、 繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全等心臟結(jié)構(gòu)及功能異常。5. 肌肉活檢肌細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，肉堿含量極低，含有大量脂滴的纖維以I型為主，U型肌纖維可能出現(xiàn)萎縮。6. 基因突變檢測基因突變分析有助于診

5、斷及產(chǎn)前診斷。7新生兒篩查許多國家已經(jīng)將 PCD列為新生兒篩查的常規(guī)項目，新生兒生后數(shù) 天采血，送至當(dāng)?shù)匦律鷥汉Y查中心檢測，達到早診斷、早治療的目的。診斷患者表現(xiàn)出肌無力、肝臟腫大、抽搐、嗜睡、智力及運動發(fā)育落后等提示脂肪酸 氧化代謝病的臨床癥狀。實驗室檢查有低酮性低血糖、高血氨、代謝性酸中毒、脂質(zhì) 沉積性肌病、脂肪肝等，結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜檢測顯示血漿游離肉堿及各種?；鈮A降低， 即可診斷。由于繼發(fā)性肉堿缺乏癥更常見，故確診PCD需要檢測母親血的?；鈮A譜，并進行基因突變檢測。鑒別診斷PCD需要與其他因素引起的繼發(fā)性肉堿缺乏癥相鑒別。1.遺傳代謝病 脂肪酸氧化代謝病、有機酸血癥、線粒體病。2肉堿攝入

6、或合成不足 如喂養(yǎng)困難、素食者、合成低下（如肝硬化）、丟失過多（如范科尼綜合征、血透）、吸收異常（如短腸綜合征）、應(yīng)用某些藥物（如丙戊 酸）、發(fā)育尚未成熟（如早產(chǎn)）等。3母源性肉堿缺乏母親為PCD患者或母親為素食者。治療1治療原則避免饑餓及長時間高強度運動。需終身應(yīng)用肉堿替代治療，維持血漿 游離肉堿水平正?；蚪咏?。2急癥處理當(dāng)出現(xiàn)急性能量代謝障礙危象時， 立即靜脈輸注足量葡萄糖以維持血 糖水平 5mmol/L，并調(diào)整左卡尼汀劑量為每天 100400mg/kg，靜脈或口服給藥。 當(dāng)出現(xiàn)急性心衰時，靜脈輸注左卡尼汀的同時，聯(lián)合洋地黃、利尿劑等藥物對癥治療， 并限制鈉鹽攝入；對有心律失常者，同時

7、給予抗心律失常藥物治療。3. 長期治療臨床上根據(jù)隨訪患者血漿游離肉堿和?；鈮A水平、結(jié)合具體病情變化，進行個體化給予左卡尼汀治療，推薦維持劑量為100200mg/ （kg d），分34次服用，需終身補充。左卡尼汀副作用較少，大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，通常減少劑量待癥狀改善后再逐步增至治療劑量。若伴有乙酰肉堿降低，可同時補充乙酰肉堿治療，劑量為 50100mg/ （kg d）。4. 監(jiān)測與評估定期檢測血游離肉堿及?；鈮A水平，根據(jù)血游離肉堿及?；鈮A 水平變化調(diào)整左卡尼汀劑量。伴有心肌病患者，定期進行超聲心動圖和心電圖檢查，當(dāng)患者出現(xiàn)心肌損傷時，及時給予治療。診療流程（圖15-1）臨

8、床疑似患者、新生兒篩查I血串聯(lián)質(zhì)譜檢測 結(jié)果正常排除PCD游離肉堿降低ISLC22A5基因檢測到變異確診PCDI治療圖15-1先天性高胰島素性低血糖血癥診療流程參考文獻1 Magoulas PL,EI-Hattab AW. Systemic primary earn it ine deficie ncy: an overview ofcli ni cal mani festati on s,diag no sis, and man ageme nt. Orpha net Jour nal of Rare Diseases, 2012, 7(9):68.2 韓連書，葉軍，邱文娟，等.原發(fā)性肉堿缺

9、乏癥17例診治與隨訪.中華兒科雜志， 2012,50(6):405-409.3 Rose EC, di San Filippo CA, NdukweErli ngss on UC, et al. Geno type-phe no type correlation in primary carnitine deficiency. Hum Mutat, 2012, 33(1):118-123.4 Longo N.Primary earn it ine deficie ncy and n ewborn scree ning for disorders of the carnitine cycle. Ann NutrMetab, 2016, 68 Suppl 3:5-9.5 Sun Y, Wang YY, Jia ng T.Cli nical features and ge