清潔驗證方案

1、文件名稱顆粒劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證方案文件編碼TSY-SCQ-002-01人 員制 定 人審 核 人審 核 人批 準 人部 門質(zhì)量管理部生產(chǎn)車間（一）質(zhì)量管理部質(zhì)量負責人簽 名日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量管理部生效日期 年 月 日頒發(fā)數(shù)量02份分發(fā)部門質(zhì)量管理部、生產(chǎn)車間（一）目 的：通過對顆粒劑生產(chǎn)設(shè)備清潔效果的驗證，證實各設(shè)備按其清潔操作規(guī)程操作能夠有效地除去殘留物，達到預先規(guī)定的限度，從而達到對下批產(chǎn)品無影響。適用范圍：適用生產(chǎn)車間（一）生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法和儲存有效期的確定。制定依據(jù)：依據(jù)中國藥典（2010年版）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）、

2、藥品生產(chǎn)驗證指南（2003年版）、設(shè)備相應清潔規(guī)程操作文件，制訂本驗證方案。內(nèi) 容：1. 驗證組織及職責1.1驗證組織見驗證總規(guī)劃，由清潔驗證小組執(zhí)行本驗證方案。1.2職責分工部門姓名職責工作組組長質(zhì)量負責人陳菊1）負責驗證草案及報告的批準2）負責對驗證中出現(xiàn)問題提出指導意見、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準變更等小組組長生產(chǎn)部牟秀梅1） 起草驗證方案2） 負責對相關(guān)人員進行培訓，確保驗證工作按草案進行3） 負責公用系統(tǒng)保障4） 負責設(shè)備正常運行5） 負責儀器儀表的校驗組員質(zhì)量管理部王建國（驗證協(xié)調(diào)人）1）參與審核驗證方案2）組織協(xié)調(diào)驗證實施3）協(xié)調(diào)驗證中可能出現(xiàn)的偏差的調(diào)查、變更控制組員質(zhì)量管理部楊雪紅（

3、驗證管理員）1）參與起草驗證方案2）負責驗證數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析3）負責編制驗證報告4）負責驗證資料的管理組員制劑車間唐淑玲1）負責安排具有資格的操作人員開展驗證工作2）負責設(shè)備的清潔、安裝、生產(chǎn)等工作并提供原始記錄3）負責向驗證管理小組及時報告驗證中出現(xiàn)的問題4）協(xié)助驗證協(xié)調(diào)人完成驗證報告組員質(zhì)量保證（QA）戴學慧負責驗證現(xiàn)場執(zhí)行的監(jiān)控車間操作人員負責按照草案設(shè)計的要求執(zhí)行驗證，驗證中觀察到的實際工藝參數(shù)和變量記錄在批記錄中完成2. 概述2.1根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認真按清潔規(guī)程，對設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進行清潔，以避免造成不同批號或不同品種產(chǎn)品之間的污染和交

4、叉污染，有效地保證藥品質(zhì)量。2.2設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、環(huán)境污染物質(zhì)、水沖洗殘留物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物。為正確評估清洗程度的效果，需定期對直接接觸藥品的設(shè)備進行清潔驗證。 3. 顆粒劑生產(chǎn)設(shè)備3.1顆粒劑生產(chǎn)設(shè)備清單序號設(shè)備編碼設(shè)備名稱備注1YDLCJSP-5-00130B吸塵粉碎機組2YDLCJSP-5-00240B吸塵粉碎機組3YDLCJSP-5-004YK-160搖擺式制粒機4YDLCJSP-5-005YK-160A搖擺式制粒機5YDLCJSP-5-007PGL-120

5、B流化床噴霧干燥制粒機6YDLCJSP-5-008PGL-120B流化床噴霧干燥制粒機7YDLCJSP-5-009PGL-40C噴霧干燥制粒機8YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合機9YDLCJSP-5-012JSH-800三維運動混合機10YDLCJSP-5-013DXDK40顆粒包裝機11YDLCJSP-5-016JTF-800固定提升轉(zhuǎn)料機12YDLCJSP-5-017JCG-100配液罐13YDLCJSP-5-018JCG-100配液罐14YDLCJSP-5-019100低壓容器配液罐15YDLCJSP-5-020JCT-C-1熱風循環(huán)烘箱16YDLCJSP-5-029D

6、PL-300多功能制粒機新增17YDLCJSP-5-030DPL-300多功能制粒機新增18YDLCJSP-5-031DXDK40自動顆粒包裝機新增19YDLCJSP-5-032DXDK40自動顆粒包裝機新增20YDLCJSP-5-033DXDK40自動顆粒包裝機新增21YDLCJSP-5-034DXDK40自動顆粒包裝機新增22YDLCJSP-5-035DXDK40自動顆粒包裝機新增23YDLCJSP-5-036DXDK40自動顆粒包裝機新增24YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振篩新增3.2本次驗證設(shè)備的主要材質(zhì)為304不銹鋼。3.3本次驗證設(shè)備及與產(chǎn)品接觸面積序號設(shè)備編碼設(shè)

7、備名稱與產(chǎn)品接觸面積（cm2）01YDLCJSP-5-00240B吸塵粉碎機組1800002YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床噴霧干燥制粒機22100003YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合機6860004YDLCJSP-5-013DXDK40顆粒包裝機1579005YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒機22500006YDLCJSP-5-031DXDK40自動顆粒包裝機1579007YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振篩7100與產(chǎn)品接觸面積總和（cm2）5712804. 驗證周期 為了驗證清潔方法的穩(wěn)定性和可靠性，三批生產(chǎn)后，分別進

8、行清潔驗證。5. 清潔驗證準備工作5.1進行生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證前，所有與清潔驗證有關(guān)的儀器、設(shè)備應進行過校驗或確認。儀表、計量器具等應校驗合格，儀器、設(shè)備等應建立相應的操作、維護保養(yǎng)規(guī)程，對清潔驗證的樣品應建立相應的檢驗操作規(guī)程。本次清潔驗證中所使用設(shè)備的確認情況及QC檢驗過程中所使用的儀器、設(shè)備、儀表、計量器具等確認或校驗情況見附表。5.2設(shè)備清潔規(guī)程及文件編號序號文件名稱文件編碼1粉碎機組清潔規(guī)程SOP-SCKQ-002-002XZS800-3旋渦振動式篩分機清潔規(guī)程SOP-SCKQ-009-003DXDK40II型自動顆粒包裝機清潔規(guī)程SOP-SCKQ-010-004PGL-120噴霧制粒

9、機清潔規(guī)程SOP-SCKQ-014-005JPH-4M3三偏心混合機清潔規(guī)程SOP-SCKQ-015-006DPL-300噴霧干燥制粒機清潔操作規(guī)程SOP-SCKQ-017-007DXDK40顆粒包裝機清潔規(guī)程SOP-SCKQ-018-005.3清潔介質(zhì)及用品 清潔介質(zhì)：飲用水、純化水、壓縮空氣、75%乙醇 清潔用品：清潔布、一次性清潔布5.4清潔方式及取樣部位5.4.1清潔方式：生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式為手工清潔方式，由操作工持清潔工具，按預定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測確定清潔的程序，直至清潔完成。清潔后，進行物理外觀檢查，在其最難清潔部位取樣進行微生物殘留檢測、殘留物限度檢測。設(shè)備關(guān)鍵部位清潔部位

10、及取樣方法 設(shè)備清潔的關(guān)鍵部位為設(shè)備的邊角，即最容易為固體殘留物、液體玷污的地方。序號設(shè)備名稱最難清潔部位取樣點編號取樣面積取樣方法0140B粉碎機組加料斗上表面1-125cm2擦拭法加料斗下表面1-225cm2擦拭法齒輪盤內(nèi)表面1-325cm2擦拭法出料口內(nèi)表面1-425cm2擦拭法02PGL-120流化床噴霧干燥制粒機底板篩孔表面2-125cm2擦拭法上蓋內(nèi)表面2-225cm2擦拭法容器室內(nèi)表面2-325cm2擦拭法密封圈內(nèi)表面2-425cm2擦拭法100低壓容器配液罐容器內(nèi)表面2-525cm2淋洗水硅膠管2-6淋洗水噴槍2-7淋洗水03JPH-4M3三偏心混合機混合倉內(nèi)壁3-1淋洗水出料

11、口內(nèi)表面3-225cm2擦拭法加料口邊緣3-325cm2淋洗水04DXDK40II型自動顆粒包裝機料斗內(nèi)壁4-125cm2擦拭法量懷內(nèi)壁4-225cm2擦拭法料盤內(nèi)壁4-325cm2擦拭法制袋導槽內(nèi)壁4-425cm2擦拭法05DPL-300多功能制粒機底板篩孔表面5-125cm2擦拭法上蓋內(nèi)表面5-225cm2擦拭法容器室內(nèi)表面5-325cm2擦拭法密封圈內(nèi)表面5-425cm2擦拭法06DXDK40自動顆粒包裝機料斗內(nèi)壁6-125cm2擦拭法量懷內(nèi)壁6-225cm2擦拭法料盤內(nèi)壁6-325cm2擦拭法制袋導槽內(nèi)壁6-425cm2擦拭法07S49-120型三元旋振篩上蓋內(nèi)表面7-125cm2擦拭

12、法篩盤7-225cm2擦拭法出料口內(nèi)表面7-325cm2擦拭法6. 驗證項目及合格標準6.1物理外觀檢查每個生產(chǎn)工序生產(chǎn)結(jié)束后，按每個設(shè)備清潔標準操作規(guī)程進行清潔，目測。取樣：清潔結(jié)束后，在設(shè)備的關(guān)鍵部位用含乙醇的白潔凈布擦拭取樣.檢驗方法：目視檢查法?？山邮軜藴剩耗恳暀z查設(shè)備表面應干凈、無可見污物、無殘留藥粉，無可見污跡，擦拭后的白潔凈布應無可見污跡及殘留物痕跡，表面見本色。6.2微生物限度檢查6.2.1取樣：清潔結(jié)束后，在設(shè)備最難清潔部位等處接觸碟取樣或在設(shè)備管路最下方取最終沖洗水。在設(shè)備最難清潔部位等處用TOC棉簽擦拭取樣。6.2.2檢驗方法：菌落計數(shù)法。6.2.3可接受標準接觸碟取樣：

13、20CFU/25cm2。擦拭取樣：20CFU/TOC棉簽（25cm2）。 最終沖洗水取樣：25CFU/ml。6.3殘留物限度檢查6.3.1取樣：清潔結(jié)束后，在設(shè)備最難清潔部位等處用TOC棉簽擦拭取樣；清潔結(jié)束后，用純化水最終洗出液取樣。6.3.2檢驗方法：TOC檢查法。目標化合物的選擇 我公司顆粒劑生產(chǎn)線生產(chǎn)品種為復方一枝蒿顆粒、祖卡木顆粒、寒喘祖帕顆粒，復方一枝蒿提取物與祖卡木提取物經(jīng)過醇沉，寒喘提取物不經(jīng)過醇沉，浸膏粘性大，制粒過程中浸膏易沾附在捕集袋和設(shè)備容器倉上，為清潔難度最大的品種，所以參照產(chǎn)品為寒喘祖帕顆粒。殘留物限度標準殘留物限度檢測標準制定的原則有二個：濃度限度（10mg/kg

14、，即10ppm）和生物活性限度（最低日治療劑量的1/1000），選擇最嚴格的標準作為清潔驗證合格標準。殘留物濃度限度.1一般水溶性較好，易于清潔的，可取淋洗水樣品進行測定，殘留物限度為小于10ppm。.2用TOC棉簽取樣的樣品 以殘留物最大濃度限度10×10-6（10ppm）計算，則公式為： 式中：B為生產(chǎn)最小批量； S為產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積； F為安全因子（一般為10）例：驗證品種寒喘祖帕顆粒， B為720kg，S為571280cm2 計算結(jié)果： = 1.26ug/25cm2生物活性限度（最低日治療劑量的1/1000）最小日治療劑量計算公式MTDD = 每次給藥片數(shù)×每

15、片有效成分含量×每日最少給藥次數(shù)最低日治療劑量（MTDD）的1/1000百癬夏塔熱片備注每日2次，每次12g；每袋含甘草酸（C42H62O16）不得少于40mg；最低日劑量1/1000計算：40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug最低日劑量：2×40×2=160mg6.3.2.2單位面積殘留物限度計算公式：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2） = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2

16、）其中：MTDD （mg）為最低日劑量； B（kg）為最小生產(chǎn)批量； Uw（g）單個制劑質(zhì)量； Dd為每日最多使用制劑數(shù)； SA （cm2）為設(shè)備內(nèi)表面積 最終，單位面積殘留物限度計算結(jié)果：Ld = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2） = 80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000 = 11.0ug/cm2=275ug/25cm2根據(jù)上述兩個結(jié)果，選擇結(jié)果最嚴格的一項本次清潔驗證殘留物限度標準為濃度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法殘留物限度為6.

17、8ug/25cm2。7. 取樣程序和取樣方法7.1取樣程序 生產(chǎn)人員清潔結(jié)束后，通知取樣人員取樣。取樣應在清潔完成2小時內(nèi)取樣。取樣時，取樣人員首先對生產(chǎn)設(shè)備進行目檢，可接受標準為：目視無可見殘留，表明見設(shè)備本色。目檢合格 后方可取樣。取樣時先進行微生物殘留取樣，再進行化學殘留取樣。7.2取樣方法微生物殘留檢測樣品取樣7.2.1.1接觸法取樣 若取樣點位置光滑平整，面積大于25cm2，使用表面積為25 cm2的接觸碟以接觸法取樣，取樣方法為：在靠近取樣點的位置打開接觸碟上蓋，輕壓接觸碟使其與取樣表面完全接觸，5s10s后，移開接觸碟，立即蓋上平皿并做好標識。取樣完畢，用一次性清潔布蘸75%的乙

18、醇擦拭被取樣點表面。7.2.1.2擦拭法取樣 若取樣點位置凸凹不平或者面積小于25cm2，可使用取樣棉簽擦拭法取樣，取樣完畢，用一次性清潔布蘸75%的乙醇擦拭被取樣點表面。7.2.2殘留物限度檢測取樣7.2.2.1取樣流程：取一個燒杯，導入適量的超純水，將取樣用TOC棉簽浸濕，在杯壁上擠掉棉簽上多余的超純水，將TOC棉簽按在取樣點表面上，用力使TOC棉簽桿稍彎曲，以使TOC棉簽一面與取樣點表面彎曲接觸，平穩(wěn)而緩慢的按圖一所示方向各均勻擦拭一遍，然后，翻轉(zhuǎn)TOC棉簽，用另一面按圖二所示方向進行第二次擦拭。擦拭完畢，將TOC棉簽置于具塞TOC檢測瓶中。對每個取樣點，用兩根TOC棉簽重復取樣三次，并

19、分別將三個TOC棉簽頭置于具塞TOC檢測瓶中。取樣完畢，用一次性清潔布蘸75%的乙醇擦拭被取樣點表面。7.2.2.2取樣面積：取樣表面積不小于25 cm2圖一 圖二7.3 TOC棉簽取樣方法回收率試驗7.3.1取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。7.3.2可接受標準：平均回收率一般不低于70，多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于20。設(shè)備和物料7.3.3.1設(shè)備：取相同材質(zhì)的不銹鋼板一塊；TOC棉簽；TOC檢測瓶；防護手套；清潔鉗子。7.3.3.2物料：用于TOC檢查的蔗糖標準溶液；清潔劑用75乙醇溶液；產(chǎn)品中殘留成分被清潔驗證。殘留物成分限度取樣方法取表面光滑的不

20、銹鋼平板一塊，劃出25cm2的區(qū)域。用在TOC檢查用水中清洗過的TOC棉簽擦拭25cm2的表面，置100mlTOC檢查用水中，超生處理5分鐘，精密量取10ml，加TOC檢查用水中稀釋至100ml，得擦拭法取樣回收率空白樣品溶液；取1ml含碳量分別5，10，20mg/L的蔗糖標準溶液，均勻涂敷在劃出的25cm2區(qū)域，晾干，用在TOC檢查用水中清洗過的TOC棉簽擦拭該25cm2的區(qū)域，置100mlTOC檢查用水中，超生處理5分鐘，得擦拭法取樣回收率樣品溶液。重復配制3份取樣回收率樣品溶液。取TOC檢查用水中、取樣回收率空白樣品溶液、取樣回收率樣品溶液分別進樣測定。按下式計算回收率：回收率=（TK）

21、/C×100% T：取樣回收率樣品溶液測量值；K：取樣回收率空白樣品溶液測量值；C: 100ml取樣回收率樣品溶液的理論值。8. 樣品處理8.1微生物殘留檢測樣品：取樣人員將取樣后的接觸碟交給QC實驗室微生物檢測員進行培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度為30-35，培養(yǎng)時間不少于3天。8.2化學殘留檢測樣品：將TOC棉簽放于40ml超純水中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進行TOC檢測，同時要做空白試驗校正。9. 清潔規(guī)程適用性和清潔設(shè)備儲存有效期的驗證9.1通過對最難清潔點取樣，檢測殘留物、微生物殘留指標，并根據(jù)檢測結(jié)果判定清潔規(guī)程設(shè)備的清潔，是否能達到預期的清潔效果。9.2根據(jù)本次的驗證活動和檢測結(jié)果

22、來確定設(shè)備的清潔儲存有效期，設(shè)備的清潔有效期暫定120小時，每24個小時按照規(guī)定的取樣和檢測方案進行微生物殘留限度的檢測，溶液劑（外用）和散劑的專用設(shè)備因為年度生產(chǎn)批量較少，所以不考察清潔儲存有效期，生產(chǎn)設(shè)備使用前進行清潔。10. 方案的執(zhí)行10.1質(zhì)量管理部組織清潔驗證相關(guān)部門進行清潔驗證方案的培訓并記錄。10.1記錄填寫要求10.1.1所有清潔驗證取樣記錄、檢驗結(jié)果應記錄在批準過的方案和相應的記錄表格內(nèi)。10.1.2記錄、數(shù)據(jù)的填寫、計算應有審核并簽字。10.1.3 QA應該檢查清潔驗證數(shù)據(jù)記錄是否完整，是否符合規(guī)定。10.2偏差處理和OOS/OOT調(diào)查在驗證過程中應嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)

23、容進行，在執(zhí)行本方案的過程中發(fā)生任何偏差均應有文件記錄，并將所有偏差情況描述清楚，并列出偏差糾正結(jié)果，說明引起偏差的原因。實施責任人應保證結(jié)論正確無誤。驗證工作組應對本系統(tǒng)中所有偏差與糾正予以審核、認可。10.2.2當檢測結(jié)果異常時，按照OOS/OOT分析調(diào)查管理規(guī)程進行調(diào)查并填寫相應記錄。10.3方案改變的控制程序 當方案在執(zhí)行的過程中，出現(xiàn)既定的內(nèi)容或要求與實際執(zhí)行情況或清潔驗證的目的不一致，需要對原批準方案進行改變，執(zhí)行部門應按照公司文件修訂標準流程進行修訂。11. 驗證的結(jié)果評價及建議11.1驗證工作領(lǐng)導小組對驗證結(jié)果進行綜合評價，做出驗證結(jié)論。11.2對驗證結(jié)果的評審應包括11.2.

24、1驗證測試是否有遺漏；11.2.2驗證實施過程中對驗證方案有無修改，修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準；11.2.3驗證記錄是否完整；11.2.4驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求，偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進一步補充試驗。12. 驗證文件歸檔 驗證工作結(jié)束后10天內(nèi)，驗證小組將整套驗證文件交質(zhì)量管理部驗證管理員處存檔。13. 附表 附表1：廠房與公用設(shè)施驗證的確認和檢查情況表附表2：空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證的確認和檢查情況表附表3：檢驗儀器設(shè)備檢查情況表附表4：清潔設(shè)備目測檢查記錄表附表5：殘留物限度檢查記錄表附表6：微生物殘留檢測記錄表附表7：清潔設(shè)備儲存有效期確認記錄表附表8：TO

25、C棉簽取樣回收率實驗記錄表附表1：廠房與公用設(shè)施驗證的確認和檢查情況表檢查內(nèi)容接受標準檢查結(jié)果水、電、汽沒有特殊情況，能保證在驗證期間正常供應合格 不合格車間廠房廠房設(shè)施完整、整潔、無裂縫合格 不合格結(jié) 論符合規(guī)定 不符合規(guī)定檢 查 人日 期 年 月 日復 核 人日 期 年 月 日附表2：空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證的確認和檢查情況表檢查項目最后一次驗證時間是否在驗證有效期內(nèi)下次驗證時間目前狀態(tài)檢查結(jié)果空氣凈化系統(tǒng) 年 月是 否 年 月設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格純化水系統(tǒng) 年 月是 否 年 月設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格結(jié) 論符合

26、規(guī)定 不符合規(guī)定檢 查 人日 期 年 月 日復 核 人日 期 年 月 日附表3：檢驗儀器檢查情況表儀器名稱型號安裝地點最后一次驗證/校驗時間是否在驗證/校驗有效期內(nèi)目前狀態(tài)檢查結(jié)果電子天平BSA224S-CW天平室 年 月是 否設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格霉菌培養(yǎng)箱MJ-150A微生物室 年 月是 否設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格生化培養(yǎng)箱SPX-250微生物室 年 月是 否設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格生化培養(yǎng)箱LRH-150B微生物室 年 月是 否設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格滅菌鍋LDZX-35BI微生物室 年 月是 否設(shè)備完好，能正常運行 設(shè)備不完好，不能正常運行 合格不合格超聲儀AS724