鼻咽癌放化療及分子靶向治療進展

1、鼻咽癌放化療及分子靶向治療進展    鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。在世界上大多數地區(qū)發(fā)病率為1/10 萬以下，但在我國的廣東、廣西、福建等省其發(fā)病率高達33/10 萬。目前鼻咽癌公認和有效的根治性手段為放療，或以放療為主的綜合治療。早期一般采用單純放療，晚期采用同步放化療。其他選擇性病例行放療+分子靶向治療也具有較好的前景。早期病變使用根治性放療局控率可達70%90%，但T34期病變患者局控率僅為50%，遠處轉移及局部復發(fā)是治療失敗的主要原因，也是主要的死亡原因。因

2、此，提高局控率、降低轉移率及進一步提高總生存率的綜合治療模式的探索成為當前研究的熱點。本文就單純放療、放化療綜合治療及放療+分子靶向治療的臨床應用和前景綜述如下：1 單純放療鼻咽部位置隱蔽、深在，癌腫多向顱底、頸動脈鞘區(qū)及咽旁間隙不同程度地浸潤，上頸部淋巴結轉移率較高，手術無法徹底切除原發(fā)灶及頸部淋巴引流區(qū)，又容易包括在照射靶區(qū)內，故放療是鼻咽癌的首選治療手段。1.1 三維適形放療三維適形放療（3-dimension conformal radiotherapy，3D-CRT）是在立體定向聚焦放射治療技術基礎上發(fā)展起來的，采用計算機同步控制的多葉光柵、立體定位和三維TPS，使高劑量區(qū)的劑量分布

3、在三維方向上和靶區(qū)的形態(tài)相一致。馮正富等1對112 例初治鼻咽癌患者進行隨機研究，三維適形放射治療與常規(guī)治療比較，可在不增加放療毒副作用的前提下提高放療劑量，從而提高了局控率。1.2 調強適形放療調強適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）具有高劑量分布在空間三維方向上可與腫瘤形狀一致、劑量強度的分布可以調節(jié)的特點，并且在提高腫瘤劑量的同時最大限度地保護周圍的正常組織，提高患者的生存質量。Kam 等2報道56 例T12N01M0鼻咽癌接受根治性放療，結果IMRT 使腮腺流量由9.5%提高到83.3%，生存質量得到明顯提高。Kwong等3提出76 G

4、y 的IMRT 放療配合化療可提高晚期鼻咽癌患者的局控率和生存率。同樣，大量研究表明，IMRT 在局部復發(fā)鼻咽癌的治療中也具有良好的前景。Lu 等4對49 例局部復發(fā)的鼻咽癌進行全程IMRT，結果顯示，IMRT 可作為常規(guī)放療后復發(fā)鼻咽癌二程放療的選擇。Chua 等5也證實了這一技術在復發(fā)鼻咽癌放療中的重要作用。代寫代發(fā)醫(yī)學論文1.3 外照射+腔內放療腔內近距離放療是通過施源器將放射源直接置于腫瘤表面，其高劑量區(qū)僅限于放射源周圍局部病灶，通常在鼻咽黏膜下10 mm 左右，而周圍劑量迅速衰落。Law 等6報道118 例rT1和rT2a的復發(fā)鼻咽癌行單純后裝治療的5 年總生存率和局控率分別達61.

5、3%和85.0%，但主要并發(fā)癥發(fā)生率達46.9%。羅英等7的研究顯示，T1、T2期鼻咽癌外照射后期聯(lián)合高劑量率腔內后裝治療能提高腫瘤局控率，減少外照射的劑量及降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。1.4 圖像引導放療圖像引導放療（image guided radiotherapy，IGRT）旨在減少放療間靶區(qū)位移誤差和擺位誤差，監(jiān)測和校正放療時腫瘤和正常組織運動引起的誤差，實時監(jiān)測腫瘤或其標志物8。李曄雄9認為IGRT 可以提高腫瘤照射劑量，達到提高局控率和生存率的目的；降低正常組織照射劑量，降低毒副作用，達到保護重要器官的目的；改變鼻咽癌分割照射模式，提高單次照射劑量，進行大分割照射。IGRT 可以減少體積

6、誤差及擺位誤差，從而提高腫瘤的控制率和保護正常組織。2 放化療綜合治療2.1 新輔助化療+放療新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）又稱為誘導化療（induction chemotherapy）。誘導化療多主張采用23 個周期，不但不良反應可耐受，而且化療時間不長，不影響鼻咽癌最主要的治療手段放療。誘導化療結合放療的有效率為79.0%93.7%。Chua 等10報道了一項前瞻性臨床研究的長期隨訪結果，結果顯示，誘導化療組與單純放療組相比，5 年無復發(fā)生存率為50.9%42.7%（P=0.014），5 年總生存率為61.9%58.1%（P=0.092），遠處轉移率降低13

7、.3%、局控率提高15.3%。Garden11認為，誘導化療可能有效控制遠處微轉移灶，可在暫不適宜行放療的晚期患者中立即使用，誘導化療的有效率是預測患者預后的有效指標。2.2 同期放化療同期放化療（concurrent chemoradiotherapy）的優(yōu)勢在于化療可直接使腫瘤縮小，減輕瘤體負荷，同時化療可增強放療的敏感性，減少遠處轉移，進而提高腫瘤局部消退率，降低局部復發(fā)率及提高無瘤生存率。Lin 等12對284 例AJCC 期患者的隨機研究認為在晚期鼻咽癌中，同期放化療優(yōu)于單純放療。Zhang 等13報道了、期鼻咽癌患者同期放化療和單純放療的3 期臨床隨機對照研究，結果顯示，同期放化療

8、組2 年無進展生存率、無遠處轉移率及總生存率均明顯優(yōu)于單純放療組。Chan 等14分析了香港前瞻性研究期結果，對T3、T4期患者而言，同期放化療組無進展生存率和總生存率明顯提高。Hu 等15的前瞻性研究顯示，對a 期鼻咽癌患者而言，綜合組的5 年生存率、無瘤生存率提高，遠處轉移率降低，且差異均有統(tǒng)計學意義。湛永滋等16的研究也表明同期放化療的療效優(yōu)于單純放療。代寫代發(fā)醫(yī)學論文2.3 放療+輔助化療輔助化療（adjuvant chemotherapy）的目的在于殺滅放療后局部殘留的腫瘤細胞及全身亞臨床灶，提高局控率，減少遠處轉移，提高長期生存率。有學者則認為對、期鼻咽癌患者，輔助化療可提高3 年

9、生存率，降低復發(fā)率和轉移率。3 放療+分子靶向治療分子靶向治療（molecular targeted therapy）是以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點， 選擇針對性的阻斷劑，有效干預受該標志性分子調控、并與腫瘤發(fā)生密切相關的信號轉導通路，從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果。這種療法專門針對在腫瘤發(fā)生中起關鍵作用的靶分子及其調控的信號轉導通路，增強了抗癌治療的特異性和選擇性，能夠更加針對腫瘤細胞發(fā)揮效應，盡量避免對正常組織的損傷，不但可與傳統(tǒng)的化療藥物產生協(xié)同作用，還可減少毒副作用的發(fā)生。目前有多種對鼻咽癌有潛在治療價值的分子靶向藥物正在進行臨床研究，其中幾種已單獨或聯(lián)合應用于放療

10、_中，有的已取得突破性的進展，為鼻咽癌治療帶來新的希望。3.1 表皮生長因子受體抑制劑表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜糖蛋白，其細胞外部分與表皮生長因子（EGF）相結合，可使細胞膜內的酪氨酸激酶活化，從而調節(jié)細胞的生長、分化。EGFR 是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進因素，是不良預后的指標。EGFR 在不同部位腫瘤中的表達不同，在頭頸部鱗癌中的表達可達80%100%。Chua 等17對54 例鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 低表達患者局控率高，無病生存時間長，遠處轉移率低。Bentzen 等18研究304 例頭頸部鱗癌患者EGFR 高表達可降低常規(guī)放射治療控制率。有報道表明，西妥昔單抗聯(lián)合放療或與其他藥物聯(lián)用在治療鉑類耐藥和復發(fā)轉移性鼻咽癌中均有良好療效，且毒副作用小，耐受性好19-21。以上研究表明，EGFR 抑制劑在鼻咽癌的治療中有很好的療效。3.2 血管生成因子抑制劑血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑通過與VEGF 競爭性地結合VEGF 受體，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑