頸動脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血關系研究

1、頸動脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血關系研究    【摘要】 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是公認的缺血性腦血管病最重要的獨立危險因素，其發(fā)病機制及病因與動脈粥樣硬化、斑塊形成、動脈狹窄、血流動力學變化等多種因素有關。大量研究表明，TIA的發(fā)生和發(fā)展與動脈粥樣斑塊的發(fā)生及性質密切相關，不穩(wěn)定斑塊則是引起TIA的主要危險因素之一。本文對粥樣斑塊的形成、分類、斑塊在TIA中病理生理學機制及藥物治療斑塊的臨床意義進行了綜述。 【關鍵詞】 粥樣斑塊； 短暫性腦缺血發(fā)作； 綜述 短暫性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack，TIA）是椎-基底動脈系

2、統(tǒng)或頸內動脈系統(tǒng)的病變導致短暫性、可逆性神經功能障礙。其是公認的缺血性腦血管病最重要的獨立危險因素1，近年來有大量臨床研究證實動脈粥樣硬化斑塊與短暫性腦缺血發(fā)作密切相關，尤其以頸動脈系統(tǒng)最為常見，本文就頸動脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血發(fā)作之間的關系作如下綜述。 1 頸動脈粥樣斑塊的定義、形成與分類 1.1 定義 局部IMT（血管內膜中層厚度）1.2 mm，或比鄰近部位厚0.5 mm，或鄰近部位IMT值的1.5倍；或彩色圖像顯示血管某處彩色血流缺損（缺損處面積10 mm2） 2。 1.2 斑塊形成 目前大多學者認為，脂質代謝紊亂是動脈硬化、斑塊形成的重要因素。隨著年齡的增長及疾病導致的血管內皮細

3、胞損傷都會導致血管壁的病理改變，促發(fā)頸動脈硬化及斑塊形成。無論高血壓病、糖尿病或慢性支氣管炎均可引起動脈受累，病變從內膜開始引起內膜的內皮細胞受損，內皮細胞受損時會產生不同類型的前列腺素和血栓素使血小板黏附其上，而嚴重受損的內皮細胞還會脫落，導致?lián)p傷，損傷部位內皮細胞喪失，導致內膜下組織暴露，血小板亦黏附其上，聚集于內膜形成附壁血栓，最終形成斑塊。另外，血小板能釋放出許多生長因子，他們進入動脈壁刺激平滑肌細胞和成纖維細胞增生和游移，結締組織形成，最終形成斑塊。同樣機制，由于平滑肌細胞在動脈的某一部位增生，該部位能增生出許多同樣的細胞，而該細胞則為許多細胞的始祖，就是常說的克隆學說，導致動脈硬化

4、斑塊形成。孟立輝等3通過對548例腦血管病患者進行血流變指標及血脂譜分析得出動脈硬化、斑塊形成與脂質代謝紊亂有關，尤其與高TC（血清膽固醇）、TG（甘油三脂）及高LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、APOB（載脂蛋白B）密切相關。血液中高濃度的膽固醇及三酰甘油可能通過破裂的斑塊表面或通過直接的滲入進入斑塊內部，增加斑塊內部脂質成分的比例，致使斑塊不穩(wěn)定化。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可通過氧化、糖化等損傷內皮細胞及平滑肌細胞，啟動和維持血管壁的炎癥反應使動脈粥樣硬化得以發(fā)展，這些經修飾的LDL-C在進入內膜后接觸巨噬細胞后被吞入，形成泡沫細胞，這一過程使得膽固醇酯的聚集易化，迸一步增加斑塊脂

5、質含量，從而促進其不穩(wěn)定性。值得注意的是在某些血脂水平（尤其是LDL-C和APOB）雖處于正常范圍內，但相對偏高時，上述過程仍可進行。亦有其他學者對粥樣斑塊形成提出不同觀點，如田作軍等4在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)年齡及SBP（動脈收縮壓）是頸動脈粥樣硬化及斑塊形成的主要危險因素，LDL、TC、TG是相對次要危險因素。Michaela等5通過對1012位中青年健康體檢者指標分析發(fā)現(xiàn)高血壓、年齡、FLI（Fatty Liver Index）、高低密度脂蛋白、高血糖等因素與斑塊形成密切相關，差異有統(tǒng)計學意義。而孔祥鋒等6在其研究中發(fā)現(xiàn)血清高敏C-反應蛋白升高對短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊有顯

6、著臨床意義。 國外其他學者研究表明，人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）亦參與動脈硬化及斑塊形成7-9。人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2是磷脂酶超家族中的一員，分子量為45 000。主要由成熟的巨噬細胞合成和分泌，肥大細胞受炎癥刺激時少量分泌，并受炎性介質的調節(jié)。人血漿中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒相結合的形式存在，其中2/3與LDL結合，1/3與HDL（高密度脂蛋白）、VLDL（極低密度脂蛋白）結合。Lp-PLA2能水解血小板活化因子使之失去活性，又能水解LDL上的氧化卵磷脂，氧化卵磷脂生成溶血卵磷脂（1ysophosphatidyl choline，Lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（

7、oxidized free fatty acids，OX.FFA），后兩者是促炎介質，具有促進動脈粥樣硬化的作用。國內學者李青芳等10認為其促進動脈硬化及斑塊形成機制可能與如下方面有關：（1） Lyso-PC和OX-FFA兩者能刺激黏附因子和細胞因子的產生，從而促進單核細胞由管腔向內膜聚集。單核細胞在內膜聚集后衍生為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬OX-LDL變成泡沫細胞。泡沫細胞聚集成動脈粥樣硬化性斑塊。（2）介導局部炎癥反應，Lp-PLA2反應性產物經代謝產生眾多的炎癥介質，如血小板源生長因子、白細胞介素及白三烯類炎癥因子.它們之間相互聯(lián)系、相互促進，從而形成一個由Lp-PLA2介導的炎癥信號傳導通

8、路。（3）損傷血管內皮.由于Lp-PLA2對氧化脂蛋白代謝增強，局部氧化壓力升高，引起血管內皮細胞受損、功能失調，使其保護性機制破壞，并且為進一步加強局部炎癥反應及促進新斑塊形成創(chuàng)造條件。（4）導致斑塊不穩(wěn)定，Lp-PLA2介導的細胞因子可引起斑塊表達基質金屬蛋白酶，后者可以降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，使斑塊變得脆弱、破裂.導致血栓形成和缺血性卒中事件的發(fā)生。 總之，動脈粥樣硬化、斑塊形成與多種因素相關，是多種因素共同作用的結果，是否還有其他決定性因素，尚需將來進一步研究。 1.3 斑塊分類 目前國內外對斑塊的分類標準不一，秦茜淼等11運用高頻超聲將頸動脈斑塊分為七型：型為扁平型：內中膜

9、不均勻性、不連續(xù)性偏心性增厚1.5 mm，并向腔內突起，內膜較光滑，呈均勻低回聲，但斑塊厚度目前公認的頸動脈粥樣硬化引起TIA的機制有兩個：血栓栓塞學說和血流動力學末梢低灌注學說12。血栓栓塞學說認為：來源于頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定斑塊或附壁微血栓的破碎脫落，微栓子隨血流運行至顱內小動脈遠端致其供血區(qū)域腦組織缺血，當栓子破碎或溶解移向遠端時，血流恢復，癥狀緩解，此型TIA臨床癥狀多變，發(fā)作頻率不高，數(shù)周或數(shù)月發(fā)作一次，每次發(fā)作持續(xù)時間較長，可達數(shù)十分鐘至兩小時。血流動力學學說認為：頸動脈粥樣硬化致動脈嚴重狹窄，在此基礎上血壓的急劇波動導致原來靠側枝循環(huán)維持的腦組織發(fā)生一過性缺血。當血壓回升后

10、，局部腦血流恢復，TIA的癥狀消失。此型TIA臨床癥狀多比較刻板，發(fā)作頻度較高，每天或每周可有數(shù)次發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)時間多不超過10 min。 由此可見，頸動脈粥樣硬化在TIA發(fā)病中起著重要的作用。目前對動脈粥樣硬化斑塊的脫落導致TIA的研究越來越引起重視，特別是頸動脈粥樣斑塊的脫落導致頻發(fā)TIA，甚至腦梗死的研究更為關注13。 3 頸動脈系統(tǒng)斑塊與TIA的關系 3.1 頸動脈系統(tǒng)不穩(wěn)定斑塊與TIA 近年來隨著無癥狀頸動脈粥樣硬化研究（ACAS）等大規(guī)模研究的進行14，對頸動脈系統(tǒng)斑塊的穩(wěn)定性在TIA致病機制中的作用正被逐步認識。有學者認為斑塊的不穩(wěn)定性是引起TIA等嚴重神經系統(tǒng)損害的危險因素

11、15，尤其是弱回聲斑塊和非均質性斑塊。不穩(wěn)定斑塊的破裂可直接形成微栓子栓塞下游血管，裸露的含高凝物質的核心與血液接觸，能迅速形成血栓，繼發(fā)腦缺血發(fā)作。形成不穩(wěn)定斑塊的內因主要是纖維帽厚度、偏心脂質核心的大小和斑塊的堅固性。此外，斑塊內有無出血、斑塊表面是否規(guī)則、有無潰瘍及潰瘍的深度以及斑塊的增長速度均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。一般認為，斑塊內脂質核心占斑塊體積的40%以上為軟斑塊。這種脂質核心占的成分越大，纖維帽越薄，就越容易破裂形成血栓，從而引起腦缺血癥狀。劉中杰等16在其研究中對95例TIA患者進行微栓子監(jiān)測發(fā)現(xiàn)伴有頸內動脈斑塊的TIA患者其微栓子的檢出陽性率達33.7%。Luigi等1

12、7在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)： 96例一側頸動脈系統(tǒng)腦缺血患者，其中71例患者合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊，陽性率占74%。而Andreas等18研究表明頸動脈的IMT（內-中膜厚度）和斑塊形態(tài)是腦血管事件的主要獨立危險因素。Ballotta等19在對457例頸動脈斑塊患者的一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)：潰瘍性不穩(wěn)定斑塊與TIA有一定相關性。薛文俊等20通過對79例頸動脈系統(tǒng)TIA患者及新近有TIA而形成腦梗死的患者分析得出：軟斑、混合斑易誘發(fā)腦缺血癥狀的發(fā)生；如果在同時考慮狹窄程度和斑塊形態(tài)學兩因素的情況下，則軟斑、混合斑在中重度狹窄時極易發(fā)生TIA。因此可得出，斑塊形態(tài)性質及硬化狹窄程度是TIA進展為完全性卒中的

13、預示因子。微栓塞或血栓栓塞是TIA發(fā)病的主要機制。還有部分TIA患者并未出現(xiàn)嚴重的動脈狹窄或斑塊，提示含有其他因素存在，如頸動脈顱內段的狹窄及斑塊，主動脈弓的斑塊及某些未探明的因素等。因此，全面查找危險因素，并對已知原因進行防治是防止TIA復發(fā)或發(fā)展成完全性腦卒中的重要措施。因此可得出，斑塊形態(tài)是發(fā)生腦缺血癥狀的重要因素，而動脈硬化狹窄程度與缺血癥狀發(fā)生關系密切。 3.2 頸動脈穩(wěn)定斑塊與TIA 穩(wěn)定性斑塊多為硬斑，斑塊表面及脂質成分多已鈣化，不易破裂、脫落，極少會因斑塊破裂形成微血栓而致急性腦缺血發(fā)作，其致病的主要機制為當斑塊體積增大導致動脈管腔中-重度狹窄時（管腔狹窄>70%）由于頸

14、動脈狹窄，導致頸動脈遠端血流緩慢，造成一過性灌注壓下降而致TIA發(fā)作，持續(xù)低灌注甚至腦梗死形成。 4 他汀類藥物治療頸動脈斑塊的臨床意義 國外多項臨床研究表明頸動脈內-中膜厚度與頸動脈粥樣硬化及斑塊形成密切相關21-24，是腦缺血的重要危險因素。他汀類藥物的問世，尤其近10年通過大量的臨床觀察，其可以有效地控制動脈硬化進展，穩(wěn)定斑塊，減小斑塊體積。目前認為他汀類藥物不僅可以降脂，而且可以延緩IMT的進展。隋志新25對42例高血壓或糖尿病伴有頸動脈內膜-中層厚度（IMT）增厚及斑塊形成的患者經阿托伐他汀治2年后的療效進行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用常規(guī)量的他汀1年，即可明顯減少IMT厚度，2年后頸動脈斑塊

15、體積明顯縮小。臨床試驗顯示他汀類藥物是通過抑制肝細胞內的膽固醇合成，降低血漿膽固醇和低密度脂蛋白水平，同時通過刺激一氧化氮合成酶活性、抗氧化、改善血管內皮功能而達到抗動脈粥樣硬化作用26?？虏┪醯?7在對瑞舒伐他汀治療缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊的療效觀察中發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能夠顯著降低頸動脈內膜中層厚度及減小斑塊面積。其機制可能是能夠抑制血管內膜脂質沉積，減輕斑塊局部炎癥反應。美國心臟病學會2006年在其年會上報告其在一項大規(guī)模臨床試驗中證實他汀類藥物降脂治療能夠縮小和逆轉動脈粥樣斑塊28。而亦有其他研究表明，通過B型超聲和MRI發(fā)現(xiàn)，他汀類調脂藥物雖然幾乎不改變頸動脈斑塊的大小，但臨床急性缺血性

16、卒中的發(fā)生率卻明顯下降?？傊ㄟ^他汀類藥物治療使斑塊的穩(wěn)定性增強，從而減少TIA的發(fā)生。 5 結語 隨著對頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)病機制的深入了解，已認識到頸動脈粥樣硬化斑塊結構、組成和不穩(wěn)定性在短暫性腦缺血發(fā)病中的重要作用。動脈狹窄程度不再是單一預測卒中事件發(fā)生的指標。炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，炎性細胞在斑塊纖維帽的浸潤是造成斑塊破裂關鍵步驟。目前的資料表明，無論動脈管腔狹窄程度如何，斑塊表面不規(guī)則都是缺血性卒中獨立的危險因素?？傊?，導致急性腦血管病事件的主要原因是動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，而后者取決于斑塊的穩(wěn)定性。內皮功能的嚴重受損、斑塊內的氧化應激和炎癥反應、斑

17、塊切應力的變化是導致斑塊易損的重要因素。如何早期識別頸動脈粥樣硬化斑塊易損性，探索新的穩(wěn)定和消退動脈粥樣硬化斑塊的方法，進而減少TIA的發(fā)生是今后研究的重要課題。 參考文獻 1王維治，羅祖明.神經病學M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：131-133. 2王紅霞，牛小媛.頸動脈斑塊的穩(wěn)定性與青中年腦梗死J.中風與神經疾病雜志，2005，22（2）：163-164. 3孟立輝，李景平，王宣.腦血管性疾病血流變指標及血脂譜的測定分析J.中國醫(yī)藥指南，2012，10（11）：262-263. 4田作軍，劉磊，董亞賢，等.影響頸動脈斑塊形成因素的臨床分析J.中華神經醫(yī)學雜志，2008，7（11）：11

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