第八章系統(tǒng)綜述和Meta分析Systematicreviewandmeta-

1、Meta 系統(tǒng)綜述（系統(tǒng)綜述（systematic review） 被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據的最佳手段。題的研究證據的最佳手段。 Meta分析（分析（Meta-analysis） 作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去2020年間在醫(yī)學研究領域也得到了廣泛的應用。年間在醫(yī)學研究領域也得到了廣泛的應用。l文獻查全率不高文獻查全率不高l沒有列出被排除的試驗沒有列出被排除的試驗l病人的特征范圍、診斷標準和治療范圍不明確病人的特征范圍、診斷標準和治療范圍不明確l對資料的可合并性的檢驗較差對資料的可合并

2、性的檢驗較差目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題分析存在問題l對潛在偏倚的控制和檢測不足對潛在偏倚的控制和檢測不足l統(tǒng)計分析不規(guī)范統(tǒng)計分析不規(guī)范l缺少對原始研究的質量評價，未改變方法進行敏缺少對原始研究的質量評價，未改變方法進行敏感度分析感度分析l缺少對發(fā)表偏倚的檢測缺少對發(fā)表偏倚的檢測l缺少對結果應用價值的評估缺少對結果應用價值的評估 u簡簡 史史u基本概念基本概念u為什么要進行系統(tǒng)綜述和為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析分析l系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到1717世紀世紀l瑞利勛爵（瑞利勛爵（Lord Rayleigh，1842184219

3、191919）最早描）最早描述這樣一種方法述這樣一種方法 l18981898年年Gould進一步明確進一步明確l19041904年年Pearson首次提出數據合并的概念首次提出數據合并的概念 l2020世紀世紀2020年代，年代，Fisher介紹了對若干獨立試驗結介紹了對若干獨立試驗結果的果的P P值進行合并的方法值進行合并的方法 一、簡一、簡 史史l19551955年年, ,首次對治療的有效率進行首次對治療的有效率進行Meta分析的文分析的文章發(fā)表章發(fā)表l19761976年年, ,英國心理學家英國心理學家Glass首次將合并統(tǒng)計量的首次將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究稱為文獻綜合研究稱為Meta分

4、析分析 l2020世紀世紀7070年代年代, , Chalmers醫(yī)生經過醫(yī)生經過1010年的努力，年的努力，對產科常規(guī)使用的對產科常規(guī)使用的226226種診療方法進行了系統(tǒng)綜種診療方法進行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學的序幕述，由此開啟了循證醫(yī)學的序幕系統(tǒng)綜述系統(tǒng)綜述p 針對某個主題進行的二次研究針對某個主題進行的二次研究p 在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行的基礎上進行p 綜述過程依照一定的標準化方法綜述過程依照一定的標準化方法p 是循證決策的良好依據是循證決策的良好依據二、基本概念二、基本概念1.清楚地表明題目和目

5、的清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標準明確的研究入選和排除標準4.列出所有入選的研究列出所有入選的研究5.清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學質清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學質量進行分析量進行分析6.闡明所有排除的研究的原因闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用如果可能使用meta 分析合并合格的研究的結果分析合并合格的研究的結果8.如果可能對合成的結果進行敏感性分析如果可能對合成的結果進行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報告研究結果采用統(tǒng)一的格式報告研究結果簡史簡史1.Meta( (after, more comprehen

6、sive, secondary) )希臘詞希臘詞2.19762.1976年年 以綜合研究結果為目的而對不同的研究結果進行以綜合研究結果為目的而對不同的研究結果進行收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法( (Glass )3.19863.1986年年 對先前研究結果進行統(tǒng)計合并和評述的一種新方對先前研究結果進行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法法( (Sack )4.19874.1987年年 用以匯總眾多研究結果的各種定量分析用以匯總眾多研究結果的各種定量分析( (Hedge )5.19915.1991年年 是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針

7、對同一科學問題所取得的研究結果問題所取得的研究結果( (Fleiss和和Gross )定義定義 以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關的多個研究并對這些研究的結果所進行的統(tǒng)計分問題相關的多個研究并對這些研究的結果所進行的統(tǒng)計分析析優(yōu)點優(yōu)點 幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究結果進行整合后所得到的綜合結果（證據）更有說服力究結果進行整合后所得到的綜合結果（證據）更有說服力 區(qū)別區(qū)別 經過統(tǒng)計分析的研究結果經過統(tǒng)計分析的研究結果(Meta分析分析) 分析單位分析單位 原

8、始數據原始數據(一般統(tǒng)計分析一般統(tǒng)計分析)1.1.傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷l 主觀綜合主觀綜合l 缺乏共同遵守的原則和步驟缺乏共同遵守的原則和步驟l 注重統(tǒng)計學是否注重統(tǒng)計學是否“有意義有意義”l 等價對待每篇文獻，無權重等價對待每篇文獻，無權重l 定性而非定量定性而非定量三、為什么要進行系統(tǒng)綜述和三、為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析分析2.2.為什么要進行系統(tǒng)綜述和為什么要進行系統(tǒng)綜述和MetaMeta分析分析l海量信息需要整合海量信息需要整合l避免避免“只見樹木不見森林只見樹木不見森林”l克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷l連接新舊知識的橋梁連接新舊知識的橋梁3.3

9、.系統(tǒng)綜述和系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能分析的功能l定量綜合定量綜合l提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法l通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統(tǒng)計效能，解決研究結合，提高原結果的統(tǒng)計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值果的不一致性，改善效應估計值l回答原各研究未提出的問題回答原各研究未提出的問題第二節(jié)第二節(jié) 步驟和方法步驟和方法l擬定研究計劃擬定研究計劃l收集資料收集資料l根據入選標準選擇合格的研究根據入選標準選擇合格的研究l復習每個研究并進行質量評估復習每個研究并進行質量評估l提取信息，填寫過錄

10、表，建立數據庫提取信息，填寫過錄表，建立數據庫l計算各獨立研究的效應大小計算各獨立研究的效應大小l異質性檢驗異質性檢驗l敏感性分析敏感性分析l總結報告總結報告u 明確研究目的明確研究目的u 提出檢驗假設提出檢驗假設u 特殊注意的亞組特殊注意的亞組u 確定和選擇研究的方法和標準確定和選擇研究的方法和標準u 提取和分析資料的方法和標準提取和分析資料的方法和標準一、擬定研究計劃一、擬定研究計劃 1. 1.原則原則 ：多途徑、多渠道、最大限度：多途徑、多渠道、最大限度 2.2.途徑：途徑：利用多途徑廣泛收集資料利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數據庫多種電子資源數據庫 參考文獻的追溯參考文獻的追溯

11、注意注意 未正式發(fā)表未正式發(fā)表“灰色文獻灰色文獻”（grey literature）這些文獻中可能包含陰性研究結果這些文獻中可能包含陰性研究結果 會議專題論文會議專題論文 未發(fā)表的學位論文未發(fā)表的學位論文二、收集資料二、收集資料 專著內的章節(jié)專著內的章節(jié) 制藥工業(yè)的報告制藥工業(yè)的報告 臨床試驗注冊登記系統(tǒng)臨床試驗注冊登記系統(tǒng) 手工檢索手工檢索l檢索大量的文獻檢索大量的文獻l根據入選和排除標準進行仔細的篩選根據入選和排除標準進行仔細的篩選l挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析分析三、根據入選標準選擇合格的研究三、根據入選標準選擇合格的研究u方法學質量方法學質量研究

12、設計和實施過程中避免或減小偏倚的程度研究設計和實施過程中避免或減小偏倚的程度u精確度（隨機誤差的程度）精確度（隨機誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示一般用可信限的寬度來表示u外部真實性外部真實性研究結果外推的程度研究結果外推的程度四、復習每個研究并進行質量評估四、復習每個研究并進行質量評估 隨機對照試驗隨機對照試驗( (RCT) )的方法學質量考察的方法學質量考察: : l受試者分組是否真正隨機受試者分組是否真正隨機l隨機方案是否隱藏隨機方案是否隱藏l是否詳細說明入選標準是否詳細說明入選標準l組間基線是否可比組間基線是否可比l研究過程中是否使用了盲法研究過程中是否使用了盲法l對失訪、退出及

13、不良反應病例是否進行了詳細錄，是否報對失訪、退出及不良反應病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因告失訪原因l是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結果）分析結果l患者的依從性（患者的依從性（compliance）如何）如何RCT質量評價的質量評價的Jadad 評分評分條目條目評分標準評分標準隨機化方法隨機化方法恰當如計算機產生的隨機數字或類似的方法恰當如計算機產生的隨機數字或類似的方法(2(2分分) )不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產生的方不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產生的方法法(1(1分分) )不恰當如采用交替

14、分配或類似方法的半隨機化不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0(0分分) )盲法盲法恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2(2分分) )不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1(1分分) )非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0(0分分) )失訪與退出失訪與退出具體描述了撤除與退出的數量和理由具體描述了撤除與退出的數量和理由(1(1分分) )未報告撤除或退出的數目或理由未報告撤除或退出的數目或理由(0(0分分) )u按事先制定的資料摘錄表內容提取相應變量并填表按事先制定的資料摘

15、錄表內容提取相應變量并填表u用用meta分析軟件分析軟件MetaView或或SPSS、SAS、EXCEL等建立數據庫等建立數據庫u注意注意對計量資料必須注明單位對計量資料必須注明單位u比較的兩組有比較的兩組有 x 和和S；計數資料要使用相同的率來；計數資料要使用相同的率來表示表示u雙重錄入雙重錄入五、提取信息，填寫過錄表，建立數據庫五、提取信息，填寫過錄表，建立數據庫通常兩組間比較時通常兩組間比較時l 連續(xù)變量連續(xù)變量 平均差值平均差值 率差率差（rate difference）l 二分變量二分變量 比值比比值比（OR） 相對危險度相對危險度（RR）六、計算各獨立研究的效應大小六、計算各獨立研

16、究的效應大小u重要性重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)分析重要的環(huán)節(jié)u目目 的的檢查各個獨立研究的結果是否具有可合并性檢查各個獨立研究的結果是否具有可合并性 u產生異質性的原因產生異質性的原因 研究設計不同研究設計不同 試驗條件不同試驗條件不同 試驗所定義的暴露、結局及其測量方法不同試驗所定義的暴露、結局及其測量方法不同 協變量的存在協變量的存在u注注 意意 資料的資料的“可合并性可合并性”七、異質性檢驗七、異質性檢驗 （heterogeneity）異質性的處理忽略異質性檢驗異質性合并解釋固定效應模型有異質性不合并隨機效應模型亞組分析Meta回歸Meta分析中異質性資料處理的方法分析中異質性資料處

17、理的方法u檢查一定假設條件下結果穩(wěn)定性的方法檢查一定假設條件下結果穩(wěn)定性的方法u目的目的 u發(fā)現影響發(fā)現影響meta分析研究結果的主要因素分析研究結果的主要因素u解決不同研究結果的矛盾性解決不同研究結果的矛盾性u發(fā)現產生不同結論的原因發(fā)現產生不同結論的原因u分層分析分層分析u按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組u按按Mental-Haenszel法進行合并分析法進行合并分析u比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異八、敏感性分析八、敏感性分析 可以用直觀的圖示方法表示可以用直觀的圖示方法表示 九、總結報告九、總結報告研

18、究結果研究結果(線寬線寬表示其表示其95%CI)研究結果點估計值研究結果點估計值,其大小代表該研究在其大小代表該研究在Meta分析中的權重分析中的權重無效應線無效應線各個研究合并各個研究合并后的效應估計后的效應估計) ) ) 觀察性研究的觀察性研究的Meta分析分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 隨機對照試驗的隨機對照試驗的Meta分析報告質量分析報告質量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trial

19、s, QUOROM）進行進行總結總結報告報告 異質性檢驗異質性檢驗 是對各研究結果進行的是對各研究結果進行的 加權合并加權合并 是根據檢驗結果選用固定效應模型或是根據檢驗結果選用固定效應模型或隨機效應模型對各研究的統(tǒng)計量進行的隨機效應模型對各研究的統(tǒng)計量進行的（一）加權合并（一）加權合并 i = 1, 2, , k （k2） 為處理的效應大小為處理的效應大小 為第為第i i項研究對照組和實驗組的均數項研究對照組和實驗組的均數 為第為第i i項研究對照組和實驗組的方差項研究對照組和實驗組的方差 為兩組的合并方差為兩組的合并方差21/iiiidxxsid1ix2ix21is22is2is一、兩均數

20、之差的合并和一致性檢驗一、兩均數之差的合并和一致性檢驗假定第假定第i i項研究的總體效應為項研究的總體效應為 ，其他隨機效應為，其他隨機效應為 , ,可寫成隨機效應模型：可寫成隨機效應模型： i = 1,2,i = 1,2,k,k 其加權均數為其加權均數為: :其估計方差分別為：其估計方差分別為：其中其中 為權數，可以是合計例數，也可以是合并為權數，可以是合計例數，也可以是合并方差的倒數方差的倒數 , ,表示研究質量的評分。表示研究質量的評分。 iieidiiideiiidw dw2222iiiiidiiw ddwddwswwiw1212iiiin nnn檢驗的零假設為檢驗的零假設為 當當 成

21、立時，統(tǒng)計量為成立時，統(tǒng)計量為 ， ； 計算計算 值后，可以查值后，可以查 值表得到相應的值表得到相應的P P值，值，若若 ，則拒絕，則拒絕 ，支持隨機效應模型的假定；，支持隨機效應模型的假定； 若若 ，則支持固定效應模型的假定，則支持固定效應模型的假定 。012: .kH 0H222dek ss1kv22P0HP（二）一致性檢驗（二）一致性檢驗（一）（一）加權合并加權合并設設k k（ 2 2）項研究報告中，第項研究報告中，第i i項研究結果的兩個率項研究結果的兩個率分別為分別為 ， ，其中，其中r r為事件發(fā)生數，為事件發(fā)生數，n n為為觀察人數，合并率為觀察人數，合并率為 ，率差，率差 ，

22、其加權均數為其加權均數為: :估計方差分別為：估計方差分別為： 其中其中111iiiprn222iiiprn 1212iiiiiprrnn12iiidppiiiwddw221iiidiw ppsw1212iiiiin nwnn二、兩率之差的合并和一致性檢驗二、兩率之差的合并和一致性檢驗（二）一致性檢驗（二）一致性檢驗 公式同兩均數之差的合并和一致性檢驗中一公式同兩均數之差的合并和一致性檢驗中一致性檢驗公式致性檢驗公式：222dekss（一）加權合并（一）加權合并 設各個研究暴露組病例和對照人數分別為設各個研究暴露組病例和對照人數分別為 和和 ，非暴露組分別為非暴露組分別為 和和 。令。令 ，寫

23、成隨機，寫成隨機效應模型有效應模型有 ， 其加權均數其加權均數: : 均數的估計方差分別為：均數的估計方差分別為： 其中其中 iaibicidlniiyORiiiye*iiiw yyw12*yisw1*12iiwws三、病例對照研究三、病例對照研究OR值的合并和一致性檢驗值的合并和一致性檢驗合并合并OR及其及其95%95%CI分別為分別為： expcORy95%exp1.96yCIys各研究間差異的估計方差為：各研究間差異的估計方差為：其中其中2 2221s00 s0iiiQKwwws2iwQwyyiiwiw yyw11111iiiiiwabcd（二）一致性檢驗（二）一致性檢驗檢驗的零假設為檢

24、驗的零假設為 ； 成立，成立，Q Q 值服從自由度值服從自由度 的的 分布分布 ；若若 ，則拒絕，則拒絕 ，支持隨機效應模型的假定，必須，支持隨機效應模型的假定，必須用用 計算計算 及其及其95%CI；若若 ，則支持固定效應模型的假定，即使，則支持固定效應模型的假定，即使 ，也可令也可令 ，計算平均效應大小及其，計算平均效應大小及其95%CI。 012: .kH0H1 kv2P0H*iwcORP20s*iiwwu發(fā)表偏倚（發(fā)表偏倚（publication bias） u定位偏倚（定位偏倚（location biases） u引用偏倚（引用偏倚（citation bias） u多次發(fā)表偏（多次發(fā)

25、表偏（multiplepublication bias） u有偏倚的入選標準（有偏倚的入選標準（biased inclusion criteria） 一、偏倚的種類一、偏倚的種類第四節(jié)第四節(jié) 偏倚及其檢查偏倚及其檢查u定義定義 具有統(tǒng)計學顯著性意義的研究結果較無顯著具有統(tǒng)計學顯著性意義的研究結果較無顯著性意義和無效的結果被報告和發(fā)表的可能性更大。性意義和無效的結果被報告和發(fā)表的可能性更大。u產生原因產生原因醫(yī)學文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重醫(yī)學文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重如果如果meta分析只是基于已經發(fā)表的研究結果，可能會夸大分析只是基于已經發(fā)表的研究結果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療

26、效療效，甚至得到一個虛假的療效（一）發(fā)表偏倚（一）發(fā)表偏倚u 解決辦法解決辦法好的好的meta分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但應盡最大可能收集未發(fā)表的研究應盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑有研究的結果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應用統(tǒng)計學方法，計算拒絕結論所需的未發(fā)表研究數量的應用統(tǒng)計學方法，計算拒絕結論所需的未發(fā)表研究數量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結果的影響大小，評估發(fā)表偏倚對研究結果的影響 定定 義義 在已發(fā)表的研究

27、中，陽性結果的文章更容易以英在已發(fā)表的研究中，陽性結果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數可能更多，重復文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數可能更多，重復發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產生原因產生原因u 英語偏倚（英語偏倚（English language bias）u 文獻庫偏倚（文獻庫偏倚（Database bias）（二）定位偏倚（二）定位偏倚產生原因產生原因支持陽性結果的研究比不支持的研究可能更多地支持陽性結果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用被作為參考文獻加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產生影響雜

28、志的知名度對文章的引用也會產生影響 （三）引用偏倚（三）引用偏倚產生原因產生原因陽性結果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，陽性結果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析分析中中Meta分析中如果包括重復數據會高估療效分析中如果包括重復數據會高估療效 （四）多次發(fā)表偏倚（四）多次發(fā)表偏倚產生原因產生原因通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的調查者通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的調查者來制定，那么這個標準就可能受調查者知識的來制定，那么這個標準就可能受調查者知識的影響影響對入選標準的處理可能導致某些陽性結果的研對入選標準的處理可能導致某些陽性結果的研究