細菌耐藥及應對措施

1、本課重點介紹臨床抗菌藥物在使用過程中，給我們帶來最大挑戰(zhàn)的細菌耐藥問題。由于抗菌藥物的大量使用，耐藥細菌出現(xiàn)。這是一個矛盾的兩方面：如果正常、合理使用，耐藥就出現(xiàn)的晚、慢；如果濫用抗菌物，細菌受到的壓力更大，它出現(xiàn)的耐藥能力就越大，出現(xiàn)耐藥的機會就越高，耐藥的強度也會強。這將導致臨床可用藥物越來越少，治療愈加困難。 舉例：耐甲氧西林的葡萄球菌被稱為MRSA，其我國調查大約為60%；從國外耐藥后導致的結果看，在美國，發(fā)生耐藥菌感染和非耐藥菌感染患者的死亡率分別為21%和8%；每個患者的治療費分別為3萬4千美元和3萬1千5百美元?？梢?，由于抗菌藥物的不合理使用，細菌耐藥導致更多患者死亡及更多醫(yī)藥資

2、源浪費。因此，必須要合理使用抗菌藥物，減少耐藥性的產生。 一、抗菌藥物預防性應用基本原則在用藥中，治療性運用抗菌藥物及預防用抗菌藥物都要合理。在我國醫(yī)院，抗菌藥的患者使用率達70%多，使用最多的在外科，大約95%患者以上都需使用抗菌藥物，其中大部分是預防性應用抗菌藥。所以，做到預防性抗菌藥的合理使用，會大幅度減少不合理使用抗菌藥的比例，它包括內科與兒科預防用藥和外科手術預防用藥。1.內科與兒科預防用藥2004年衛(wèi)生部頒布的指導原則中明確指出，對于內科和兒科的預防用藥，相對比較嚴格。對于其應用范圍具有以下相關規(guī)定： （1）預防特定病原菌入侵體內引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細菌入侵，則

3、往往無效。（2）預防在一段時間內發(fā)生的感染可能有效；長期預防用藥，常不能達到目的。 （3）患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預防用藥應盡量不用或少用。（4）通常不宜常規(guī)預防性應用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等。2.外科手術預防用藥外科的預防用藥在我國較寬松，需要明確的是，它是預防手術切口的感染以及這個切口深在部位的感染，以及清潔-污染或污染手術后手術部位感染及術后可能發(fā)生的全身性感染，并非預防手術以后所有發(fā)生的感染。關于預防用藥的使用方法，規(guī)定：接受清潔手術者，在術

4、前0.52小時內給藥，或麻醉開始時給藥，使手術切口暴露時局部組織中已達到足以殺滅手術過程中入侵切口細菌的藥物濃度。如果手術時間超過3小時，或失血量大（>1500 ml），可手術中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時間應包括整個手術過程和手術結束后4小時，總的預防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。手術時間較短（<2小時）的清潔手術，術前用藥一次即可。接受清潔-污染手術者的手術時預防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。污染手術可依據(jù)患者情況酌量延長。對手術前已形成感染者，抗菌藥物使用時間應按治療性應用而定。這是指導原則中唯一關于具體用藥方法要求的描述，具有很積極的指

5、導作用。  迄今為止，在研究中，有哪些已發(fā)現(xiàn)的抗生素耐藥機制？我們有哪些措施可以用于應對抗生素耐藥的出現(xiàn)？ 二、如何面對細菌耐藥 針對細菌耐藥，有以下應對及解決措施：首先，了解耐藥情況、正確選用藥物。第二，針對耐藥菌，研發(fā)新型藥物。第三，合理用藥、延長藥物使用壽命。第四，探討用藥策略、治療耐藥菌感染、避免耐藥菌出現(xiàn)。以下進行詳細討論：1.細菌耐藥與抗菌藥物選擇例如，目前醫(yī)院常見的細菌耐藥有，腸桿菌科對頭孢菌素、青霉素、喹諾酮耐藥；銅綠假單胞菌對多種藥物耐藥；肺炎鏈球菌主要對大環(huán)內酯及青霉素耐藥；葡萄球菌也表現(xiàn)出對大部分的抗菌藥耐藥，尤其對于頭孢類藥物相對比較敏感。

6、另有一些抗菌藥物對某些細菌是不敏感的，如大環(huán)內酯對陰性菌無效；部分喹諾酮藥物對葡萄球菌無效；青霉素類藥物可能對銅綠假單胞、綠膿桿菌無效。這里應該注意區(qū)分形成耐藥和不敏感這兩個概念。關于耐藥的機制，它的生化基礎包括：抗生素被代謝為無活性物質，如ß-內酰胺酶、乙酰化酶等；抗生素靶位改變，如MRSA；細菌對抗生素通透性改變；主動外排；細菌代謝途徑改變，等等。示意圖如下： 2.針對耐藥菌，研發(fā)新型藥物但這并不十分現(xiàn)實。首先，抗菌藥物是一種自然資源，限量供應。不斷開發(fā)新藥比較困難。第二，在極小的細菌上找到新的有效的抗菌靶位是不容易的。下圖為美國從1991-1999年間，抗菌藥的新化合物NME以

7、及新藥物的申請量IND，可知，新的分子或新的藥物呈逐年下降趨勢。另外銷量有限、使用壽命有限造成企業(yè)開發(fā)動力缺乏，綜合導致新型抗菌藥的研發(fā)活力有限。因此，合理使用依然是延長藥物壽命的有效辦法。 3.合理用藥、延長藥物使用壽命目前，國外已有各種各樣的方式，例如，美國CDC或一些健康教育機構教育醫(yī)生以及患者、兒童、家長合理使用抗菌藥。下圖為美國CDC海報所做的宣傳。但在我國，此方面措施相對缺乏，甚至醫(yī)生對抗菌藥合理使用的了解也不夠，這是我們需要進一步加強的工作。         4.探討新策略細菌耐藥還可以探討一些新的治療策略，篩

8、選一些更有作用的藥物及治療策略。   針對越來越嚴重的全球范圍的抗生素耐藥問題，結合相關的研究報道，我們可以采取哪些措施防止或解決耐藥的出現(xiàn)？其原理何在？  三、抗菌藥物使用指導1.抗感染指南對于如何使用抗感染藥物，整體的策略為：醫(yī)生根據(jù)推薦的抗感染指南用藥，這一指南是進過新的循征醫(yī)學證據(jù)進行修改所得的，具有實踐的指導意義。英國曾進行過一個抗感染指南推廣方式對臨床醫(yī)師影響的觀察。該實驗目的為研究指南的不同推廣方式的效果，研究對象為社區(qū)醫(yī)師（192名醫(yī)師，66個執(zhí)業(yè)地點），采用分層隨機分組的方法以減少不同組間差別。研究對象分為三組：對照組不介紹指南；被動組

9、分發(fā)指南，1月內以會議講解方式介紹指南；主動組分發(fā)指南，3月內以討論、分析、參觀等方式介紹指南。研究方法為推薦指南前3月對用藥情況、對指南的認識等內容問卷調查，之后12月復查。研究結果，臨床發(fā)現(xiàn)，只有主動干預，即分發(fā)指南，并加以討論、分析、參觀等方式學習應用指南的醫(yī)生，對于指南的遵從越來越高；而對照組和被動組的情況，效果不理想。因此，臨床上，在指南的指導下，加以藥師、抗感染病專家與醫(yī)生的討論，才能提升對抗菌藥物的合理使用。2.抗菌藥物限制使用除發(fā)放指南外，醫(yī)院也可采取抗菌藥物限制使用措施。國外相關研究經驗：當細菌對某抗菌藥耐藥以后，對這一藥物限制使用一段時間后，細菌會恢復對該藥物的敏感性。例如

10、，衛(wèi)生部關于進一步加強抗菌藥物的臨床應用管理規(guī)定，第四條關于抗菌藥物預警。當抗菌藥物對某種細菌的敏感度降到一定程度時，應該采取限制使用、暫停使用或不作為經驗用藥推薦等不同措施。下表為抗生素限制使用對耐藥菌感染效果的幾個實例。作者國家目標細菌干預方式結果Rahal et al美國產ESBL肺炎克雷伯菌全院限用頭孢菌素產ESBL肺炎克雷伯菌感染減少；多重耐藥革蘭陰性菌感染減少；依米培南用量增加；耐依米培南銅綠假單胞菌感染增加；Giamarelli et al希臘革蘭陰性菌衛(wèi)生措施、特殊人群教育、限制廣譜抗生素應用（CF、FQ）限用抗生素用量減少；非限用抗生素并未增加；相關耐藥減少Climo et

11、al美國克林霉素耐藥艱難梭菌限制林可霉素應用林可霉素用量減少；艱難梭菌相關腹瀉減少；艱難梭菌對林可霉素敏感性增加Quale et al美國VRE限制萬古霉素、頭孢菌素應用含酶抑制劑抗生素腸道VRE定植減少Rice et al美國產ESBL肺炎克雷伯菌限制頭孢他啶，應用哌拉西林/他唑巴坦，ESBL教育，患者調查頭孢他啶用量減少；產ESBL肺炎克雷伯菌分離減少；未見乃PIP/TAZ細菌增加1998年，美國醫(yī)學會雜志上發(fā)表了一個觀察某醫(yī)院內頭孢菌素限用對產ESBLs肺炎克雷伯菌感染的干預效果的實驗。實驗方法為使用亞胺培南治療這些疾病，減少頭孢菌素的使用。由下表數(shù)據(jù)可知，該醫(yī)院內頭孢菌素的使用量大為減

12、少。頭孢菌素用量變化 藥物年份月均用量g兩年差（%）P值全部頭孢19951996 55581106-80.1<0.001頭孢他啶19951996 38366-72.5<0.005頭孢噻肟19951996 253227-10.3>0.05頭孢曲松19951996 15594-39.4<0.05頭孢替坦19951996 145093-95.7<0.001頭孢夫辛19951996 2210192-91.3<0.001頭孢唑林19951996 1428440-69.2<0.001依米培南19951996 179474140.6<0.05同時，研究也顯示：

13、耐藥的肺炎克雷伯菌減少。但由于碳青霉烯類抗菌藥亞胺培南的大量使用，耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌增加，可知用亞胺培南替代頭孢菌素來控制肺炎克雷伯菌，并非最理想的辦法。3.抗菌藥物循環(huán)使用第三種指導方法為抗菌藥物循環(huán)使用，即將抗菌藥分成多組，分別在不同的時間段循環(huán)使用，使細菌在一定時間內不接觸某個抗菌藥，從而抑制耐藥的產生。采取這種循環(huán)使用的方法，其原因在于抗生素使用的怪圈：某種抗菌藥物使用一段時間后，細菌會耐藥，從而導致該種藥物無效（如下圖所示）。若將抗菌藥物分成很多組，以上的圈拉大了，由下圖可以理解：不同組藥物的耐藥時期不相重疊，循環(huán)使用可以將總體耐藥控制在一個相對比較低的范圍。但實際情況還需在具

14、體情況下進行研究。 以下為一個抗生素輪換對ICU患者感染影響的研究。 研究地點：大學附屬醫(yī)院外科ICU研究時間：19971999感染定義：按CDC標準，如肺炎、導管感染、UTI等 耐藥菌定義：MRS、VRE、耐氨基糖苷類、頭孢菌素、炭青霉烯類革蘭陰性菌 觀察變量：一般情況、醫(yī)療情況、感染情況、藥物應用、預后、結果、費用等近100項 抗生素使用：見下表 時間肺炎治療腹膜炎、敗血癥第1年按患者情況醫(yī)生自行選擇抗生素第2年1-3月環(huán)丙沙星（TRA）+/-克林霉素碳青霉烯類（IMP、MEP）第2年4-6月哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟+/-甲硝唑第2年7-9月碳青霉烯類（IMP、MEP）環(huán)丙沙星（TRA）

15、+/-克林霉素第2年10-12月頭孢吡肟+/-克林霉素哌拉西林/他唑巴坦該研究結論為：在ICU中實行每一季度的抗生素輪替使用，可以明顯減少感染、耐藥菌感染發(fā)生，降低感染病死率，不增加醫(yī)療費用。因此在小單元的ICU中，這是一個非常有效的辦法。 4.其他方法 除去以上方法外，合理用藥還可通過我醫(yī)院的網絡系統(tǒng)，進行專家、處方管理、電子化處方進行抗菌藥合理使用的管理等。 如1998年新英格蘭醫(yī)學雜志展示的計算機專家抗生素處方管理系統(tǒng)，它的信息系統(tǒng)包括下表中的各項內容，并且可根據(jù)這些信息推茬某藥物如何使用，這就是我們所說的抗菌藥物使用的管理辦法之一。  計算機專家抗生素處方管理系統(tǒng)內

16、容: 1、各種抗生素處方資料2、近5年抗生素敏感性資料3、近5年感染性疾病情況4、門診病人治療模式5、抗生素成本資料6、影象、病理與實驗室檢查資料評價7、替代治療選擇8、患者藥物過敏情況9、對實驗室檢查結果的提示、建議、解釋與警示10、藥物禁忌癥11、給藥劑量、途徑、療程12、藥物相互作用13、藥物對實驗室檢查的影響14、藥物與食物相互作用15、治療疏漏16、用藥指引17、藥代動力學參考該系統(tǒng)的具體工作流程如下圖：  此外，醫(yī)院中應成立藥事委員會，下屬設立由感染科醫(yī)師、外科醫(yī)師、感染控制人員、藥師、微生物人員、護士、管理人員等組成的抗菌藥物委員會，制定、修訂抗生素應用指南，

17、進行抗生素應用教育、抗生素應用檢查、醫(yī)院抗生素藥物準備，制定醫(yī)院抗生素政策，組織抗生素制藥公司交流，并對抗菌藥物進行分類管理。 臨床微生物相關人員也應參與指導醫(yī)生用藥，如：進行常規(guī)醫(yī)療服務目的的微生物與藥敏工作，開展醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測，參加醫(yī)院抗生素委員會，參與對特殊耐藥菌的關注，協(xié)助臨床醫(yī)師工作等。 最后，引用某醫(yī)學期刊上的一段文字，提醒各位醫(yī)務工作者：兩千年以前，我們治療感染性疾病的時候，沒有辦法，只有求巫師、神漢、求上帝；一千年以前，我們選擇草藥來治療疾?。灰话倌暌郧拔覀冇每刂聘腥镜囊恍┗瘜W藥，磺胺、青霉素等等；一百年以后，細菌耐藥我們就沒有化學藥可治療；一千年以后，我們可能只能回到用草藥的時候；如果這種情況還