茶多酚促口腔潰瘍愈合機(jī)制

1、王春風(fēng),劉建國(guó),張紹偉等.茶多酚治療口腔疾病的研究現(xiàn)狀J.口腔醫(yī)學(xué)研究,2008,24(5):591-593茶多酚(tea polyphenols,TP)生物活性：抑制口腔細(xì)菌、除口臭作用、促進(jìn)潰瘍愈合、抗口腔輻射傷害、調(diào)節(jié)免疫功能、抗口腔癌l 促進(jìn)潰瘍愈合：TP為植物性抗氧化劑，能清除體內(nèi)過量自由基，增強(qiáng)口腔黏膜的抵抗力和代謝作用，保護(hù)口腔黏膜的完整性、促進(jìn)口腔黏膜潰瘍愈合；同時(shí)TP可增強(qiáng)微血管彈性、韌性，防止出血、改善血液循環(huán)，減輕疼痛，抑制口腔炎癥發(fā)生；此外口還可有效抑制潰瘍面上細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，增強(qiáng)黏膜的再生能力，以加快潰瘍面愈合速度。l 調(diào)節(jié)免疫功能：TP對(duì)多種免疫功能紊亂或降低的疾病如

2、舍格林綜合癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的療效，臨床使用TP可改善和恢復(fù)骨髓造血功能，提升白細(xì)胞和免疫球蛋白水平，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)T一淋巴細(xì)胞亞群間的平衡。TP與口腔炎：TP能有效延緩和減輕口腔炎的發(fā)生，預(yù)防口腔感染和口腔潰瘍，采用TP含漱液進(jìn)行化療后口腔護(hù)理，口腔疼痛、出血、潰瘍、頜下淋巴結(jié)腫大的臨床緩解率顯著高于對(duì)照組，同樣用TP漱口液進(jìn)行口腔頜面外科圍術(shù)期患者口腔護(hù)理，結(jié)果觀察組牙齦出血、傷口感染、口腔潰瘍、口干、口臭、咽痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。王春風(fēng).茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的初步應(yīng)用研究D.遵義醫(yī)學(xué)院,2007 臨床試驗(yàn)TP治療ROU的依據(jù)：研究表明，TP可通過抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)

3、節(jié)免疫等多種生物學(xué)活性促進(jìn)潰瘍愈合32。又由于口可通過口腔粘膜吸收，唾液TP的t1/2為10-20 min，較血漿t1/2短，TP的這種代謝特性使锝穰用四糊劑局部防治口腔黏膜病成為可能12。郭玉蘇等33的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)TP可以促進(jìn)ROu模型大鼠潰瘍愈合、縮短療程、減少?gòu)?fù)發(fā)，具有較好的治療作用，而且發(fā)現(xiàn)，TP灌胃組及TP糊劑+灌胃組與TP糊劑組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其效果優(yōu)于TP糊劑組，認(rèn)為TP對(duì)ROU的治療以全身用藥結(jié)合局部用藥為效果最佳。療效評(píng)價(jià)：指標(biāo)為Ø 局部用藥：疼痛指數(shù)和潰瘍的持續(xù)時(shí)間Ø 全身用藥：評(píng)價(jià)時(shí)段無潰瘍時(shí)間總和及潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目總和臨床療效：用藥后TP糊劑+膠囊組

4、患者潰瘍的持續(xù)時(shí)間明顯縮短、疼痛指數(shù)明顯減少和總潰瘍數(shù)目明顯減少、間歇期明顯延長(zhǎng)，說明TP可通過對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)來延長(zhǎng)復(fù)發(fā)周期以抑制ROUl的復(fù)發(fā)，減少病人ROU的發(fā)作次數(shù)。（疼痛感覺結(jié)果不準(zhǔn)確）總有效率TP比六味地黃膠囊高。可能機(jī)制：n 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡：ROU患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高。兩組藥物都能調(diào)節(jié)，TP更強(qiáng)。n 清除氧自由基(Oxygen-derived free radical，OFR)，增強(qiáng)SOD活性：大量的OFR堆積，可使生物膜產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)和醛類物質(zhì)，造成組織的損傷，造成膜的空隙擴(kuò)大，通透性增加，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。另一方面，

5、機(jī)體有一系列防御體清除OFR，如SOD、過氧化氫酶(Cafalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathine peroxidea,GSHPx)。正常健康機(jī)體內(nèi)自由基的形成和清除處于一種動(dòng)態(tài)平衡。一旦平衡遭遇到破壞，既自由基在體內(nèi)積累過多或過少，機(jī)體就會(huì)患病，如心血管疾病。n 改善微循環(huán)：ROU患者唇血管形態(tài)、血液流速、血管排列、缺血區(qū)、滲出與出血現(xiàn)象與健康組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義45。另有許多學(xué)者證實(shí)ROU患者很大程度上是因血液內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能低下，血液粘度增高，血小板聚集增強(qiáng)，紅細(xì)胞聚集，血流速度緩慢。血液淤滯，導(dǎo)致微血栓形成和血管炎癥，最終致口腔粘膜組織缺血、壞死而造成病

6、損，形成潰瘍46-49。結(jié)論：1、TP對(duì)ROU有較好的臨床治療效果：可明顯縮短病程、減少潰瘍數(shù)目、筵長(zhǎng)復(fù)發(fā)周期。其療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物六味地黃膠囊。2、TP可提高ROU患者機(jī)體免疫力和抗氧化能力。3、TP可降低ROU患者纖維蛋白原、改善微循環(huán)。4、TP糊劑在減輕患者疼痛方面效果緩慢。33郭玉蘇，劉建國(guó)，梁文紅，等茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性陽(yáng)弗他潰瘍治療作用的實(shí)驗(yàn)研究D遵義醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文，2004 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)梁文紅,劉建國(guó),郭玉蘇等.茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍大鼠模型外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響J.口腔醫(yī)學(xué)研究,2005,21(4)結(jié)論： RAU的發(fā)生與細(xì)胞免疫功能抑制有關(guān)，TP對(duì)大鼠RAU具有免疫調(diào)節(jié)作用，其免

7、疫調(diào)節(jié)作用與給藥方式無關(guān)。增強(qiáng)細(xì)胞免疫CD4+促進(jìn)免疫應(yīng)答，CD8+抑制其反應(yīng)，細(xì)胞免疫的穩(wěn)定有賴于兩亞群間的平衡，這種平衡失調(diào)，造成CD4+/CD8+比值的相應(yīng)改變。CD4+/CD8+比值的下降增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)對(duì)各種非特異性和特異性致病因子的易感性，導(dǎo)致了口腔黏膜的局部破壞、壞死和潰瘍的形成。尚無定論王春風(fēng),張紹偉,劉建國(guó)等.茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍患者血液流變學(xué)的影響J.口腔醫(yī)學(xué)研究,2011,27(3):238-240.結(jié)論：TP可明顯降低RAU患者血液流變學(xué)增高狀態(tài)，對(duì)RAU患者有較好療效。Hamaishi K1, Kojima R, Ito M. Anti-ulcer effect of

8、 tea catechin in rats. Biol Pharm Bull. 2006 Nov;29(11):2206-13.Mark Hamer. The beneficial effects of tea on immune function and inflammation:a review of evidence from in vitro, animal, and human research. Nutrition Research 27 (2007) 373379黃酮類對(duì)免疫作用Bin Huang and Huangqin Chen. ()-Epigallocatechin-3-

9、gallate inhibits matrix metalloproteinases in oral ulcers. RSC ADVANCES.5(30): 23758-23766 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表沒食子兒茶素沒食子酸酯能夠通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-9來促進(jìn)潰瘍的愈合。通過AP-1（激活蛋白-1）信號(hào)通路.口腔潰瘍的粘膜組織變化與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的減少有關(guān)。MMP可以在潰瘍進(jìn)展過程中使ECM減少，也能夠在胚胎發(fā)育和人體生長(zhǎng)過程中改變ECM。所以MMP在維持黏膜完整性和調(diào)控正常生理過程中非常重要。過多會(huì)使細(xì)胞外基質(zhì)退化，從而導(dǎo)致組織損傷，潰瘍愈合減慢。最初的MMP抑制藥物研究是四環(huán)

10、素（抗膠原溶解），與MMP競(jìng)爭(zhēng)，跟陽(yáng)離子結(jié)合?，F(xiàn)在開始研究天然藥物，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）IL-1是炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，結(jié)果顯示EGCG能夠抑制IL-1促進(jìn)的相關(guān)蛋白（包括MMP-1，MMP-9）AP-1是細(xì)胞外信號(hào)通路ERK 1/2和JNK的下游靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明EGCG抑制了AP-1的表達(dá)和活性（與濃度相關(guān)）。Ho YC, Yang SF, Peng CY, Chou MY, Chang YC. Epigallocatechin-3-gallate inhibits the invasion of human oral cancer cells and decreases

11、 the productions of matrix metalloproteinases and urokinase-plasminogen activatorJ. Oral Pathol Med (2007) 36:588593 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG能夠抑制口腔癌細(xì)胞的侵襲和遷移（與濃度有關(guān)），可能是因?yàn)橐种屏薓MP-2, MMP-9, and uPA的生成（與濃度有關(guān)）。Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, Bomser JA. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer c

12、ell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol InteractJ (2008)171:8995 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的作用與ERK1/2通路（與蛋白激酶激酶MEK無關(guān)，與磷脂酰肌醇-激酶PI3-K有關(guān)）的激活有關(guān)。Kuo PL, Lin CC. Green tea constituent (-)- epigallocatechin-3-gallate inhibits Hep G2 cell proliferation and induces apoptosis through p53-de

13、pendent and Fasmediated pathways. J Biomed Sci (2003) 10:219227EGCG抑制肝癌細(xì)胞增殖通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和將細(xì)胞周期阻斷在G1期。EGCG可以顯著增加p53和p21/WAF1蛋白的表達(dá)，并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)與FAS/APO-1及其兩種形式的配體（膜結(jié)合Fas配體mFasL和可溶性Fas配體sFasL），以及Bax蛋白的增加有關(guān)。結(jié)論：p53基因的誘導(dǎo)和Fas/FasL凋亡系統(tǒng)的活性在EGCG抑制肝癌細(xì)胞Hep G2增殖過程中起重要作用。/pubmed/?term=

14、epigallocatechin-3-gallate+inhibits+Hep+G2+cell+proliferation+and+induces+apoptosis+through+p53-dependent+and+FasmediatedBrahma N. Singh, Sharmila Shankar, Rakesh K. Srivastava. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): Mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochemical Pha

15、rmacologyJ.82(12)15. December 2011:18071821 主要是抗癌體外研究證明EGCG的抗癌作用通過廣泛的信號(hào)傳導(dǎo)途徑包括JAK/STAT, MAPK, PI3K/AKT, Wnt and Notch.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯（見下表）Table 1.Molecular targets of EGCG for prevention and therapy of cancer.S. no.Molecular mechanismsMolecular targetsReferences1Induction of cell cycle arrest cyclin D;

16、 cyclin E; CDK1; CDK2; CDK4; CDK6; PCNA; 16; p18; p21; p27; pRb; p53; mdm221, 48,51 and 612Antioxidant (s) H2O2-induced apoptosis; H2O2production; ROS; GSH; Nrf-2-mediated HO-1 activation9, 33,38, 39,40, 41,42, 43,44 and 46Phase I and II enzyme(s) CYP1A1

17、CYP2E57,58 and 593Induction of apoptosis ROS; caspase-3; caspase-8; caspase-9; cytochrome c; Smac/DIABLO; Bax; Z Bak; cleaved PPAR; Bcl-2; Bcl-xL; Bid; c-myc; = c-IAP1; c-IAP2; Mcl-1; survivin; XIAP4, 14,21, 47,48, 49,50, 51,54 and 564Inhibition of prolif

18、eration and inflammation PI3K; AKT; ERK; p90RSK; FKHR; PDGF; PDGFRb; EGFR; c-fos; egr-1; AP-1; NFB; IKK; COX-2; JNK; Ras; MEKK1; MEK3; p38; IjB; AMPK; PGE2; TNF-10, 14,20, 64,66, 67,68 and 745Angiogenesis HIF-1; VEGF; VEGFR1; VEGFR2 ErbB2; ErbB3 FOXO6, 20,69, 72,86,87 and 886Metastasis MMP-2; MMP-9; FAK; proMMP-2; MRLC; vimentin; laminin; integrina2b1; uPA; HuR; proMMP-7; TIMP-2; MT1-MMP30, 31,92,93 and 947Epigenetic modifier(s) DNMTs; HAT acetylation of H3/H423, 24,35,79