臨床研究中常見偏倚及其控制

1、臨床研究中常見偏倚臨床研究中常見偏倚及其控制及其控制提綱提綱v一、概述一、概述v二、選擇偏倚及其控制選擇偏倚及其控制v三、信息偏倚及其控制三、信息偏倚及其控制v四、混雜偏倚及其控制四、混雜偏倚及其控制 誤差誤差(error)定義：定義： 指對事物某一特征的度量值偏離真實值的部分，指對事物某一特征的度量值偏離真實值的部分，即測量值與真實值之差即測量值與真實值之差分類：分類： 隨機誤差隨機誤差(random error) 系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差(systematic error)，即偏倚，即偏倚(bias)一、概述一、概述v舉例：舉例：用血壓計測量某人血壓用血壓計測量某人血壓( (實際值為實際值為85m

2、mHg)85mmHg)，各次測量的均值為，各次測量的均值為90mmHg90mmHg。下圖。下圖為系統(tǒng)誤差和隨機誤差的示意圖為系統(tǒng)誤差和隨機誤差的示意圖隨機誤差隨機誤差8590舒張壓舒張壓（mmHg）系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差發(fā)發(fā)生生頻頻次次血壓計法測量舒張壓值的分布血壓計法測量舒張壓值的分布真值（動脈內(nèi)導(dǎo)管）血壓計測定值隨機誤差隨機誤差定義：定義： 指由于個體差異和在研究過程中許多微小指由于個體差異和在研究過程中許多微小的不可控制因素造成的誤差（的不可控制因素造成的誤差（測量誤差和測量誤差和個體差異個體差異）特點：特點：v不可避免不可避免v具有規(guī)律性，一般呈正態(tài)分布具有規(guī)律性，一般呈正態(tài)分布v重復(fù)是控制

3、和縮小隨機誤差的主要方法重復(fù)是控制和縮小隨機誤差的主要方法 偏偏倚（系統(tǒng)誤差）倚（系統(tǒng)誤差） 定義：定義： 指在流行病學(xué)研究的設(shè)計、實施或資料分析階指在流行病學(xué)研究的設(shè)計、實施或資料分析階段發(fā)生的一種誤差，段發(fā)生的一種誤差，特點：特點：n 研究結(jié)果系統(tǒng)的偏離真實情況，研究結(jié)果系統(tǒng)的偏離真實情況，具有方向性具有方向性n 研究過程中應(yīng)加以控制甚至消除研究過程中應(yīng)加以控制甚至消除分類：分類： 選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚研究偏倚的意義研究偏倚的意義v臨床流行病學(xué)研究中少不得“中庸之道”，即不偏不倚。v偏倚可發(fā)生在研究設(shè)計、實施、分析以至推論的各個階段。v加大樣本量并不能使

4、之減少。只有深入研究，才能了解、認識各類偏倚，以便在研究過程中盡量加以避免或控制，從而保證研究結(jié)果的真實性。二、選擇偏倚及其控制二、選擇偏倚及其控制v（一）選擇偏倚概念v（二）選擇偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因v（三）常見選擇偏倚v（四）選擇偏倚的控制（一）選擇偏倚概念（一）選擇偏倚概念v選擇偏倚：是指所選擇的選擇偏倚：是指所選擇的研究對象（樣本）與所研研究對象（樣本）與所研究的目標人群究的目標人群之間在某些特征方面存在的系統(tǒng)誤差。之間在某些特征方面存在的系統(tǒng)誤差。v本質(zhì)：是研究對象缺乏代表性。本質(zhì)：是研究對象缺乏代表性。常見于病例對照研常見于病例對照研究、臨床試驗和橫斷面調(diào)查。究、臨床試驗和橫斷面調(diào)查。

5、（二）選擇偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因（二）選擇偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因v產(chǎn)生環(huán)節(jié)：主要發(fā)生于研究設(shè)計階段（抽樣未嚴格遵循隨機化原則），亦可發(fā)生于資料收集階段（無應(yīng)答，失訪過多）。v產(chǎn)生原因：被選入對象同落選對象間在與研究有關(guān)的特征方面有系統(tǒng)差別。（三）常見選擇偏倚（三）常見選擇偏倚v1.入院率偏倚（Berkson偏倚）v2.檢出征候偏倚（detection signal bias）v3.現(xiàn)患-新病例偏倚（Neyman偏倚）v4.易感性偏倚（susceptibility bias）v5.排除偏倚（exclusive bias）1.入院率偏倚入院率偏倚(Berkson bias)v1）概念：指利用醫(yī)院就診病人作

6、為研究對象時，由于入院率不同而導(dǎo)致的偏差。v2）本質(zhì)：入院率不同暴露率變化聯(lián)系強度變化v3）原因： （1）不同醫(yī)院的技術(shù)專長； （2）患者疾病的嚴重程度； （3）患者的經(jīng)濟狀況； （4）就診的方便程度等。v4）常發(fā)生此偏倚的研究設(shè)計類型：病例對照研究，尤其是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究。表表1 1 呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關(guān)系呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關(guān)系（一般人群）（一般人群）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼運動器官疾病骨骼運動器官疾病OR有有無無合計合計發(fā)生率發(fā)生率()有有 172072247.591.06無無184237625607.19合計合計201258327847.22824005

7、02.P,.表表1 1 呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關(guān)系呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關(guān)系（住院（住院6 6個月以上病人）個月以上病人）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼運動器官疾病骨骼運動器官疾病OR有有無無合計合計發(fā)生率發(fā)生率()有有 5152025.004.06無無18219237 7.59合計合計23234257 8.9502708942.P,.2.檢出癥候偏倚檢出癥候偏倚v 1）概念：指某因素與某病在病因?qū)W上雖無關(guān)聯(lián)，但由于該因素的存在而引起該疾病癥狀或體征的出現(xiàn)，從而使患者及早就醫(yī)，接受多種檢查，導(dǎo)致該人群較高的檢出率，以至得出該因素與該疾病相關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論。v 2）本質(zhì)：病例發(fā)現(xiàn)機會（時

8、間）不同聯(lián)系強度變化v 3）原因：v 某因素如果能引起或促進某癥候的出現(xiàn)，使患者因此去就醫(yī)，這就提高了該病的檢出機會。v 4）常發(fā)生此偏倚的研究設(shè)計類型：v 在對腫瘤、動脈硬化、結(jié)石等慢性病采用病例對照研究進行病因?qū)W研究時容易發(fā)生。實例：口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌病例對照研究實例：口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌病例對照研究病例組：子宮內(nèi)膜癌患者，對照：無子宮內(nèi)膜癌患者；結(jié)果：子宮內(nèi)膜癌患者口腹雌激素比例高；結(jié)論：口服雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險因素。偏倚：無癥狀早期子宮內(nèi)膜癌病人服雌激素后易致出血就診。服雌激素人群比一般人群該病的檢出率高。3.現(xiàn)患現(xiàn)患-新病例偏倚（新病例偏倚（Neyman偏倚）偏倚）v1）概

9、念：指采用現(xiàn)患病例作為研究對象時由于現(xiàn)患病例與總體病例對某因素的暴露率不同而導(dǎo)致的系統(tǒng)誤差。以稱存活偏倚或患病率發(fā)病率偏倚。v2）本質(zhì)：暴露率不同聯(lián)系強度變化v3）原因：v （1）病死率高，病程短的嚴重致死性疾病，如心梗；v （2）病程短許多患者已痊愈；v （3）輕型不典型病例； 4）常發(fā)生此偏倚的研究設(shè)計類型：病例對照研究。實例：實例：大量飲用咖啡與心梗關(guān)系的病例對照研究大量飲用咖啡與心梗關(guān)系的病例對照研究v病例組：醫(yī)院心梗病人；v對照組：醫(yī)院非心梗病人；v結(jié)果：大量飲用咖啡與心梗無關(guān)v偏倚：調(diào)查對象為存活者，只是一般飲用咖啡或減少飲用量，入院前死亡病人多是大量飲用咖啡者。4.易感性偏倚易感

10、性偏倚v當(dāng)某項研究的對象過于集中在某一類人群，而該人群的暴露與疾病的易感性有關(guān)，從而導(dǎo)致暴露與疾病之間的虛假聯(lián)系。v如以油漆生產(chǎn)車間工人為對象，研究該種油漆與皮膚過敏間的關(guān)系，可能會發(fā)現(xiàn)這一人群過敏性皮炎的發(fā)生率并不比其它人群高。但是，這里面可能存在因自然淘汰而影響研究結(jié)果的情況，即能夠留下來在該車間工作者可能多是對油漆刺激不易感者。5.排除偏倚排除偏倚v指研究中“無應(yīng)答”、失訪或“不依從”者較多，研究者采用簡單地將該部分人資料剔除的辦法，僅用余下對象的結(jié)果進行分析而帶來的偏倚。因為被排除對象與余下的對象可能存在某些影響研究結(jié)果的明顯差異。人群調(diào)查表返回：男性回答率90以上；女性回答率50，且

11、多數(shù)為女性吸煙者未回答。結(jié)果：低估女性吸煙率。實例：調(diào)查吸煙在男女人群中的比例實例：調(diào)查吸煙在男女人群中的比例（四）選擇偏倚的控制（四）選擇偏倚的控制1控制選擇偏倚的基本方法v1）研究者對整個研究過程可能出現(xiàn)的各種選擇偏倚應(yīng)有充分的了解、掌握 即在選擇研究對象、研究方法等過程中是否存在產(chǎn)生選擇偏倚的原因？是什么原因？在設(shè)計時應(yīng)周密考慮，并采取針對性措施在相應(yīng)的環(huán)節(jié)降低其產(chǎn)生的可能性，以減少或避免其產(chǎn)生。v2）嚴格掌握研究對象的納入與排除標準，隨機化 采用或制定明確、統(tǒng)一與公認的診斷標準，盡可能選擇各級醫(yī)院的早期病人為研究對象。v3）采取措施提高應(yīng)答率 研究中盡量取得研究對象的合作，以獲得盡可能

12、高的應(yīng)答率，減少失訪與退出。 （1）做好組織工作，加強對患者及其家屬宣傳研究工作的意義，以提高依從性； （2）建立健全隨訪管理制度，隨訪要有專人負責(zé)，對失訪者要及時采取措施以保證隨訪； （3）回答患者來信的要求，不失信于患者；改進隨訪信格式與內(nèi)容，刪除使患者及其家屬反感的措辭，采用關(guān)心體貼的言語。 （4）調(diào)查手段要簡便易行，對調(diào)查內(nèi)容中的敏感問題采取適當(dāng)?shù)奶幚砑记?。v4）盡量在一般人群中選擇研究對象 能夠代表源人群2在應(yīng)用具體研究方法是控制選擇偏在應(yīng)用具體研究方法是控制選擇偏倚的主要針對性措施倚的主要針對性措施v1）在橫斷面調(diào)查時，采用隨機抽樣，并保證一定的樣本含量，以增強樣本的代表性，必要時

13、可采用分層隨機抽樣的方法，盡量提高應(yīng)答率。v2）在病例對照研究中，最好用人群中全部新發(fā)病或新發(fā)病的隨機樣本；對照應(yīng)能代表產(chǎn)生病例的人群。若難以做到，則在多個醫(yī)院選擇病例，同時選擇醫(yī)院與社區(qū)對照，并盡可能選用新病例，不用死亡病例和老弱對象。v3）在隊列研究中，盡量減少失訪和失訪率。v4）在流行病學(xué)現(xiàn)場實驗中，隨機抽樣選擇研究對象，并進行隨機分組。v5）在診斷、療效與預(yù)后研究中，盡可能擴大選擇病例的范圍，如多中心臨床研究，并包括主要特征的各類各種病人。三、信息偏倚三、信息偏倚v（一）信息偏倚概念v（二）信息偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因v（三）常見信息偏倚v（四）信息偏倚的控制（一）信息偏倚概念（一）信息偏倚

14、概念v信息偏倚：指由于測量、診斷、詢問或抄錄過程中收集資料不當(dāng)，使觀察對象的某些特征被錯誤分類而產(chǎn)生的誤差。v本質(zhì)：測量（暴露、疾病、預(yù)后等）時發(fā)生錯誤分類。（二）信息偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因（二）信息偏倚產(chǎn)生環(huán)節(jié)與原因v產(chǎn)生環(huán)節(jié)：信息偏倚主要發(fā)生在資料收集階段，亦可發(fā)生于研究設(shè)計與資料整理分析階段。v產(chǎn)生原因：資料的觀察、測量、收集方法不當(dāng)，診斷試驗的分類錯誤以及患者提供有關(guān)信息的準確性不足，并且這種不足在比較組之間存在差別。信息偏倚信息偏倚（三）常見信息偏倚（三）常見信息偏倚v1.回憶偏倚(recall bias)v2.診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias）v3.暴露

15、懷疑偏倚（exposure suspicion bias）v4.測量偏倚（measurement bias） v5.報告偏倚(reporting bias)1.1.回憶偏倚回憶偏倚(recall bias)(recall bias)1）概念：回憶偏倚是指研究對象在回憶以往發(fā)生的事情或經(jīng)歷時，由于在準確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差。在病例對照研究中最常見。 2）產(chǎn)生原因：v（1）所調(diào)查事件或因素發(fā)生頻率太低，未給研究對象留下深刻印象而被遺忘；v（2）所需回憶事件時間久遠，研究對象對其已記憶不清；關(guān)于自然流產(chǎn)史回憶準確性研究發(fā)現(xiàn)，對前10年發(fā)生的自然流產(chǎn)，82%回憶準確；前20年發(fā)生的自然流產(chǎn)

16、，僅73%能回憶完整。v（3）研究對象對所調(diào)查的內(nèi)容或事件關(guān)心程度不同，而致回憶的認真程度不一。實例：幼兒白血病病因?qū)W的病例對照研究實例：幼兒白血病病因?qū)W的病例對照研究vSlewart等（1956）在關(guān)于幼兒白血病病因?qū)W的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患兒母親于本次懷孕期間和孕前接受X線的比例大于對照組，以腹部和骨盆接受X線檢查尤為明顯，認為幼兒白血病與母親孕期接受X線照射有關(guān)。v有學(xué)者認為，兩組婦女孕期X線照射史不同也有可能由于回憶偏差所致。因為，由于幼兒患病或死亡給病例組母親在心理上帶來創(chuàng)傷，使他們能夠比較認真地回憶孕期各方面的情況，甚至家屬也幫助回憶；而對照組母親無此創(chuàng)傷，可能不會認真回憶，使

17、暴露率較病例組低，從而夸大了X線照射與幼兒白血病之間的聯(lián)系。v有學(xué)者比較了孕婦接受X線照射的醫(yī)院記錄與其回憶結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者一致率僅73%。2.診斷懷疑偏倚診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias）v1）概念：研究者若事先知道研究對象的某種暴露或預(yù)后因素，就懷疑其已具有某種結(jié)局，或在主觀上傾向于應(yīng)出現(xiàn)某結(jié)局，于是在作診斷或分析時，傾向于自己的判斷，此即診斷懷疑偏倚。v2）例如，對暴露組或?qū)嶒灲M進行非常細微的檢查，而對非暴露組或?qū)φ战M則不然，從而使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。v3）常見于隊列研究和臨床試驗，特別是在診斷亞臨床病例、判斷藥物副反應(yīng)時，這種偏倚最容易產(chǎn)生。3.暴露懷疑偏倚

18、暴露懷疑偏倚（exposure suspicion bias）v如研究某因素與一種疾病的關(guān)系時，研究者從主觀上認為兩者有聯(lián)系并希望出現(xiàn)陽性結(jié)果，在收集基本情況或隨訪信息時，會在下意識中充分挖掘病例組的暴露信息而忽略對照組的暴露信息。v暴露懷疑偏倚往往會夸大研究因素與研究結(jié)果間的聯(lián)系，造成正偏。4.測量偏倚（測量偏倚（measurement bias）v1）測量環(huán)境與條件不對等（1）病例在醫(yī)院調(diào)查，對照在家里或工作場所調(diào)查；（2）病例與對照使用不同的調(diào)查表；（3）調(diào)查者對病例與對照的態(tài)度與認真程度不同；（4）由不同調(diào)查員調(diào)查病例與對照；（5）調(diào)查病例與對照的時間間隔太長；（6）調(diào)查員無意或有意地

19、套取符合病因假說的信息。v2）測量差錯（1）調(diào)查員未按要求進行培訓(xùn)與預(yù)調(diào)查；（2）使用的儀器設(shè)備不精良或未按要求校正；（3）使用的試劑藥品不規(guī)范；（4）調(diào)查表設(shè)計不科學(xué)，記錄不完整；（5）調(diào)查詢問方式、態(tài)度不恰當(dāng)；（6）調(diào)查或研究工作喪失科學(xué)態(tài)度。5.報告偏倚報告偏倚(reporting bias)v報告偏倚是指研究對象有意地夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚。亦稱說謊偏倚。v例如，調(diào)查性亂史或青少年吸煙史等，就可能會有相當(dāng)部分的被調(diào)查者沒有如實地報告實際情況。v對從業(yè)人員進行健康調(diào)查時，某些人為了繼續(xù)從事該職業(yè)可能故意縮小某些患病信息。（四）信息偏倚控制（四）信息偏倚控制v 1制定明細的資料收集

20、方法和嚴格的質(zhì)量控制方法v (1)測量變量與指標明確、客觀，并力求量化或等級化；v (2)研究中使用的儀器、設(shè)備應(yīng)精良，并經(jīng)常校正，使用標準化試劑；v (3)對資料收集者進行統(tǒng)一培訓(xùn)，以便統(tǒng)一標準、統(tǒng)一方法，并按要求進行預(yù)調(diào)查，調(diào)查方法也應(yīng)規(guī)范化，調(diào)查者對被調(diào)查者的詢問方式，提問的深度和廣度均應(yīng)相同；v2.盡可能采用客觀指標或客觀方法獲取信息。v 如應(yīng)用實驗室檢查結(jié)果、診療記錄作為資料的來源。此外，可以采用虛變量來分散研究對象的注意力，以減少主觀因素對信息準確性的影響。制定嚴格統(tǒng)一的診斷標準與納入標準，并嚴格執(zhí)行。v3.盡可能采用“盲法”收集資料v采用“盲法”收集資料有助于減少觀察員的測量偏倚

21、，若做不到盲法，應(yīng)由同一個觀察員測量待比較的各組。v4. 盡量在同一時間由同一調(diào)查員調(diào)查病例與對照。v5. 研究者應(yīng)始終以科學(xué)的態(tài)度搞好研究工作的質(zhì)量控制。四、混雜偏倚四、混雜偏倚v（一）混雜偏倚概念v（二）混雜因子的特征v（三）混雜因子的識別v（四）混雜偏倚的控制（一）（一） 混雜偏倚概念混雜偏倚概念v1.定義：混雜偏倚（confounding）是指在研究某暴露因素與疾?。ㄊ录┲g的關(guān)聯(lián)時，由于一個或多個外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究暴露因素與疾病（事件）的聯(lián)系。引起混雜偏倚的因素稱為混雜因子（confounder）。v2.混雜偏倚在分析性研究、實驗性研究中均可發(fā)生，但在分析性研究中尤

22、為多見，并可發(fā)生于研究工作的各個階段。（二）混雜因素的特征（二）混雜因素的特征1. 是所研究的疾病的危險因素2. 與所研究的暴露因素有聯(lián)系3. 混雜因素應(yīng)不是疾病因果鏈中的中間變量。（）吸煙 飲酒（） ? ? 肺癌(D) 研究肺癌與飲酒關(guān)系時吸煙混雜作用分析示意圖v1.根據(jù)專業(yè)知識和經(jīng)驗提出可疑的混雜因子。v2.分層分析再比較粗OR與層內(nèi)OR是否相等。v當(dāng)粗OR值層內(nèi)OR值時，混雜因子的作用是正的，稱之為正混雜，反之，為負混雜。v3.借助計算機進行多元分析 （三）混雜因子識別（三）混雜因子識別粗OR層內(nèi)OR與研究結(jié)局相關(guān)與研究因素相關(guān)（五）混雜偏倚控制（五）混雜偏倚控制v研究工作中可在三個階段

23、采取不同措施控制混雜偏倚。即在研究設(shè)計階段采取預(yù)防措施防止混雜因子發(fā)揮作用；v在資料收集階段詳細準確收集潛在混雜因子的資料；在資料分析階段采取各種技術(shù)措施控制混雜偏倚的產(chǎn)生。1.研究設(shè)計階段的控制研究設(shè)計階段的控制v1）限制：限制研究對象的選擇條件，使某些可能產(chǎn)生混雜作用的變量不進入研究。v如比較4550歲組婦女口服避孕藥與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系，就是通過限制年齡范圍來控制其混雜作用。v2）匹配：匹配是指應(yīng)用一種特殊性限制方法，強制實驗組與對照組在某些混雜因素上保持同質(zhì)性，以期在設(shè)計階段控制混雜因子。3）隨機化方法（隨機分組）隨機化方法（隨機分組）v（1）隨機分組是指每個研究對象都有同樣的機會進入治療組或?qū)φ战M；v（2）檢驗隨機化效果的方法是比較兩組的基本特征；v（3）隨機化是消除混雜偏倚的有效方法平衡治療組與對照組已知可能影響療效和預(yù)后的因素；平衡我們不清楚地因素。2.