注射劑的制備工藝流程

1、注射劑的制備工藝流程1。配制 配液應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。配液方法通常有稀配法和濃配法兩種,根據(jù)產(chǎn)品的不同要求 ,將原料加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度 ,或?qū)⑷吭霞尤氩糠秩軇┲?,配成濃溶液， 加熱濾過后再加溶劑至全量。提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性的措施：(1) 熱處理冷藏，即將配制的注射液加熱至 950C以上30分鐘后冷藏，使雜質(zhì)呈膠體分 散狀態(tài)的沉淀而除去。(2) 活性炭處理 使用0。1% 1。0%的經(jīng)150C干燥活化34h的針用活性炭與藥液同 煮至沸，稍冷后過濾 ;使用時應(yīng)注意活性炭對有效成分的影響。加入附加劑，如抗氧劑、止痛劑和 pH 調(diào)節(jié)劑等。2。濾過( 1 )初濾常用的濾材有濾紙

2、、綢布、紙漿、濾板等。常用的濾器有布氏漏斗、砂濾棒、 板框壓濾機(jī)等。( 2)精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器 (球、棒) 、微孔濾膜濾器及超濾器等 .其中， G3、G4 垂熔 玻璃濾器一般用于加壓或減壓過濾 ,G6垂熔玻璃濾器可用于濾過除菌； 0。22 ym以下的微孔 濾膜可用于無菌過濾 .(3) 常用的濾過方式有減壓過濾及加壓濾過.3。灌封灌封包括藥液灌注和安瓿熔封，這兩步應(yīng)在同一室中進(jìn)行.灌封有手工和機(jī)械兩種灌封操作，大生產(chǎn)常用自動安瓿灌封機(jī)。(1) 灌注應(yīng)做到劑量準(zhǔn)確。灌裝藥液盡量不要使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免爆裂或產(chǎn)生焦頭。接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過程中，應(yīng)排除容器內(nèi)空氣，可填充二

3、氧化碳或氮等氣體，并立即用適宜的方法熔封或嚴(yán)封。(2) 熔封 安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密 ，無縫隙，不漏氣，頸端應(yīng)圓整光滑，無尖頭及小泡。4。滅菌和檢漏( 1)滅菌 注射劑熔封或嚴(yán)封后， 一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選用適宜的方法和條件及時滅菌，以保證制成品無菌。中藥注射劑多采用流通蒸汽或煮沸滅菌(100 C, 3045分鐘)，容量較大的可酌情延長滅菌時間。(2) 檢漏 注射劑在滅菌時或滅菌后 ，應(yīng)采用減壓法或其他適宜的方法進(jìn)行容器檢漏。目的是 將熔封不嚴(yán)的注射劑剔除。5。印字與包裝注射劑經(jīng)質(zhì)量檢查各項目合格后方可印字、包裝。每支注射液均應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號等。包裝既要避光又要防止破損，常用紙盒 .中藥注射劑原

4、料的準(zhǔn)備配制原料的形式： 以中藥中提取的單體有效成分為原料 以中藥中提取的有效部位為原料 中藥中提取的總提取物為原料(現(xiàn)狀 )(一) 中藥材的預(yù)處理藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求后，預(yù)處理（挑選、洗滌、切制、干燥、 粉碎、滅菌 ）.（二）中藥注射用原液的制備1、要求：最大限度地除去雜質(zhì)，保留有效成分。2、提取與純化路線選擇依據(jù)：（1）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質(zhì)；（2）結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；（3）處方的傳統(tǒng)用法、劑量 ;（4）制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時間。3、用途： 可供配制注射劑成品用的原液 （或相應(yīng)的干燥品） .4、制備方法：（1）蒸餾法：

5、本法提取揮發(fā)性成分 .如：柴胡、野 菊花 、魚腥草、艾葉、徐長卿、防風(fēng)、細(xì)辛、大蒜、薄 荷、荊芥等均宜用蒸餾法提取有效成分。方法 :系指將藥材粗粉或薄片放入蒸餾器內(nèi)，加水適量,待充分吸水膨脹后，加熱蒸餾或通水蒸氣蒸餾， 收集餾出液。 若藥材中有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分， 則可存在于餾 出液內(nèi)。為提高蒸餾效率和防止有效成分被熱破壞，也可采用減壓蒸餾法 . 影響蒸餾提取的主要因素 :浸泡時間、加水倍量、蒸餾時間 .注意：揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過，還可加適量增溶劑 .蒸餾法制得的原液 ，不含或少含電解質(zhì)，滲透壓偏低，直接配制需要加適量的氯化鈉調(diào)整 滲透壓

6、.（2）水提醇沉法本法適用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性.方法：處方中藥材加水煎煮 ，提取出有效成分，如 :生物堿鹽、苷類、有機(jī)酸類、氨基酸、 多糖類等；同時也提出一些水溶性雜質(zhì)，如：淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、無機(jī)鹽 等.若往水煎液中加入適量乙醇 ，可以改變雜質(zhì)溶解性能而將雜質(zhì)部分或全部除去。當(dāng)乙醇濃度達(dá)到 60%70%時，除鞣質(zhì)、樹脂等外，其他雜質(zhì)已基本上沉淀而除去。如果分23次加入乙醇，濃度又逐步提高，最終達(dá)到75% 80%，則除去雜質(zhì)的效果更好。藥液醇沉?xí)r， 一般放置 1224 小時或 24小時以上， 若能低溫冷藏則更有利于雜質(zhì)的充 分沉淀。水煎液

7、往往還含有一些水不溶性雜質(zhì)， 醇沉也難以除去， 應(yīng)在醇沉、 濾過、 回收乙醇后 再加水混勻，冷藏 24 小時，又可除去一些雜質(zhì)。如此醇、水交替處理 ，雜質(zhì)除得完全，有利 于提高注射液的澄明度 .注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去 .（3）醇提水沉法 本法適用于成分即溶于醇又溶于水。方法 :將中藥原料用一定濃度的乙醇用滲漉法、回流法提取，即可提取出生物堿及其鹽、苷類、揮發(fā)油及有機(jī)酸類等 ;雖然多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等無效成分不易溶出，但樹脂、油 脂、色素等雜質(zhì)卻仍可提出。 為此， 醇提取液經(jīng)回收乙醇后， 再加水處理， 并冷藏一定時間， 可使雜質(zhì)沉淀而除去 .40%50%的乙醇可提取強(qiáng)心苷、鞣

8、質(zhì)、蒽醌及其苷、苦味質(zhì)等；60%70%乙醇可提取苷類；更高濃度乙醇則可用于生物堿、揮發(fā)油、樹脂和葉綠素的提取。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。 脂溶性色素較多 ，溶液顏色較深。（4）雙提法蒸餾法與水醇法的結(jié)合。如果處方內(nèi)藥材既需要揮發(fā)性成分 ,又需要不揮發(fā)性成分時，可采用 “雙提法 ”。雙提法是先 將藥材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分， 再以水提醇沉法或其他方法提取不揮發(fā)性成分， 最后將兩 部分合并 ,供配注射液用 .（5）超濾法 中藥水煎液中有效成分的分子量多在 1000 以下 ,而一般無效成分 （鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等） 分子量較大 ,在常溫和一定壓力下（外源氮?dú)鈮夯蛘婵毡脡海瑢⒅兴幪崛?/p>

9、液通過一種裝有高分子多微孔膜的超濾器 ,可達(dá)到去除雜質(zhì) ,保留有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纖維膜（ CA 膜）、聚砜膜（ PS 膜）等。通常選用截留蛋白質(zhì)分 子量為1000030000的膜孔范圍，用于 中藥注射劑 的制備.本法的特點(diǎn)是： 以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法； 操作條件溫和 ,不加熱，不用有機(jī)溶劑，有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定 性； 易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì) ,注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。此外，尚有透析法、離子交換法、有機(jī)溶劑萃取法、樹脂吸附法、酸堿沉淀法、反滲透 法、石硫法、離子交換法可供選用。（三）除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法 :1 、鞣質(zhì)性質(zhì)： 鞣質(zhì)多元酚的衍生物

10、，中藥植物藥材中廣泛存在，即溶解于水又溶解于醇,有較強(qiáng)的還原性，在酸、酶、強(qiáng)氧化劑存在或加熱時，可發(fā)生氧化、水解、縮合反應(yīng)，生成不溶性物質(zhì)。2、除鞣質(zhì)目的： 一般純化方法不容易除盡 ,經(jīng)滅菌會產(chǎn)生沉淀 ,影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差 . 鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，注射時刺激疼痛， 往往在注射部位結(jié)成硬塊。 除去鞣質(zhì)通常用下列幾種方法 .3、除鞣質(zhì)方法：（1 ）明膠沉淀法與改良明膠沉淀法 明膠是一種蛋白質(zhì)，與鞣質(zhì)在水溶液中能形成不溶性的鞣質(zhì)蛋白,因而可除鞣質(zhì) ,該反應(yīng)在 pH4 。0 5。 0 時最靈敏。 明膠沉淀法：在中藥水煎濃縮液中，加入2%5 %明膠溶液，至不產(chǎn)生沉淀為止 ，靜置、濾過

11、除去沉淀，濾液濃縮后，加乙醇，使含量達(dá)75以上，以除去過量明膠 . 改良明膠沉淀法 :水煎液濃縮，加入 2% 5 %明膠后稍經(jīng)放置 ，不須濾過即再加入乙醇 至含酸量達(dá) 70% 80%，靜置過夜，濾過即得 ，該法可降低明膠對中藥中黃酮類成分和蒽醌類 成分的吸附作用 .（2）醇溶液調(diào) pH 值法（堿性醇沉法）將中藥的水煎液濃縮加入乙醇 ，使其含酸量達(dá) 80%或更高 ，冷處放置，濾除沉淀后， 用 40% 氫氧化鈉調(diào)至 pH 為 8，此時鞣質(zhì)生成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過除去.注意:醇濃度與PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分會被除掉。醇溶液調(diào)PH不易超過8。（3）聚酰胺除鞣質(zhì)法聚酰胺又稱

12、錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有許多酰胺鍵 ，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的 衍生物 ，亦可被吸附 ，從而達(dá)到除去的目的。 注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可成氫鍵吸附 .（4）鉛鹽沉淀法醋酸鉛在水溶液或醇溶液中能沉淀有機(jī)酸、酸性皂苷、樹脂、鞣質(zhì)、色素、蛋白質(zhì)等。 堿式醋酸鉛還能沉淀出某些含有醇基、酮類、 醛基類物質(zhì)，以及黃酮類、中性皂苷和少數(shù)生 物堿 .本法是利用此性質(zhì)用鉛鹽從提取液中沉淀出有效成分或分離除去雜質(zhì)。由于鉛鹽對人體有害， 溶液中過量的鉛必須除盡。 除鉛的常用方法有： 硫酸和硫酸鈉 法；硫化氫法.（5）

13、其他方法酸性水溶性沉淀法、超濾法等 .三、注射劑的容器與處理 （一 ）注射劑容器的種類：按其質(zhì)地可分為玻璃容器和塑料容器兩類 . 分裝劑量不同可分為單劑量裝小容器、多劑量裝容器及大劑量裝容器三種。目前,單劑量裝小容器仍以安瓿為主。1、單劑量容器：安瓿2、多劑量容器3、大劑量容器（二 ）注射劑容器的質(zhì)量要求 應(yīng)無色透明（需避光的注射劑可用棕色）、潔凈、無污物附著。 具較高的化學(xué)穩(wěn)定性 ,不改變藥液的 pH 值，又不易被藥液腐蝕 . 具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度 ,抗沖擊強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌所產(chǎn)生的壓力差,減少生產(chǎn)、貯運(yùn)中的破損 . 熔點(diǎn)較低，易于熔封。 不得有氣泡、麻點(diǎn)與砂粒。玻璃容器要達(dá)到以上要求，關(guān)鍵

14、決定于玻璃的理化性質(zhì) .而玻璃的理化性質(zhì)又取決于其 化學(xué)組成及其熔合情況即玻璃的結(jié)構(gòu).目前制造安瓿根據(jù)組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃、含鋯玻璃三種。中性玻璃化學(xué)穩(wěn)定性較好，可作為 pH 接近中性或弱酸性注射劑的容器；含 鋇玻璃的耐堿性能好 ,可用作堿性較強(qiáng)注射劑的容器 ;含鋯玻璃系含少量鋯的中性玻璃，具有 更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好。目前國內(nèi)推廣應(yīng)用,為今后發(fā)展重點(diǎn)的是刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿 .塑料容器，必須進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。（三）安瓿的質(zhì)量檢查依據(jù)中國藥典 ；1、物理檢查 外觀 :安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；外觀無歪絲、歪底、色澤、麻 點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污及鐵銹粉

15、色等 . 清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水， 封口。經(jīng)檢查合格者用 121C、30 分鐘熱壓滅菌 ,再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定 . 耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，12mL的安瓿不超過I % ,520mL安瓿不超過2% .2、化學(xué)檢查 耐酸性 :取安瓿 110 支，洗凈烘干，灌入 0。 01moI/L 鹽酸液至正常裝量，封口，剔除 含玻璃屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安瓿，置 121 C熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均 不得有易見的脫片 . 耐堿性 :取安瓿 220 支洗凈，烘干，分別注入 0。 004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封,剔除含有玻璃屑、纖維

16、及白點(diǎn)等異物的安瓿，121 C熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿 均不得有易見到的脫片。 中性檢查： 取安瓿 11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈 .10 支安瓿中注入甲基紅酸性溶液 至正常裝量，熔封。另 1 支安瓿注入甲基紅酸性溶液 10mL 與 0。 1mol/L 氫氧化鈉液 0.1mL 混合液至正常裝量，熔封將上述10支安瓿121 C熱壓滅菌30分鐘，放冷,取出與未經(jīng)熱壓的 安瓿內(nèi)溶液比較，其色不得相同或更深。3、裝藥試驗(yàn)：進(jìn)一步考察容器與藥物有無相互作用。（四）安瓿的處理安瓿一般須經(jīng)切割t圓口t灌水蒸煮t洗滌t干燥或滅菌等工序。1、安瓿的切割與圓口： 空安瓿帶有細(xì)長的頸絲，必須切割至適當(dāng)?shù)?/p>

17、同一長度，瓶口整齊、無缺口、裂口、雙線，才 可應(yīng)用。既可手工切割（小批量生產(chǎn)），也能用機(jī)器切割（安瓿自動切割機(jī)）.在安瓿切割后，頸口截面粗糙，留有細(xì)小玻璃屑，為了使安瓿頸截面光滑，防止灌注藥液時玻璃屑落入， 用強(qiáng)烈火焰噴烤安瓿割頸的截面， 使截面玻璃熔融光滑， 該操作稱為圓口 國內(nèi)生產(chǎn)時安瓿瓶口已做處理，不需切割與圓口。2、安瓿的洗滌：將已圓口的安瓿中灌滿蒸餾水、去離子水或0。1%0。5%的鹽酸溶液，于100C蒸煮30分鐘，使玻璃表面的硅酸鹽水解，除去微量的堿和金屬離子，此過程稱為“灌水蒸煮 "蒸煮后的安瓿再行洗滌。大量生產(chǎn)時多采用甩水法或氣水加壓噴射法。5mL 以下的安瓿。甩水法用

18、安瓿灌水機(jī)將安瓿灌滿濾清的蒸餾水，然后用甩水機(jī)將水甩出 ，如此反復(fù)數(shù)次即可洗凈。氣水加壓噴射法系將加壓濾過的去離子水或蒸餾水與經(jīng)過處理已潔凈的壓縮空氣，由針頭交替倒噴入安瓿內(nèi) ，借助洗滌水與壓縮空氣交替數(shù)次的強(qiáng)烈沖洗，以洗凈安瓿。此法效果 頗佳，更適用于 5mL 以上的安瓿或其他玻璃容器。3、安瓿的干燥與滅菌 ：將洗凈的安瓿倒置在鋁盤中，送入烘箱于100C以上干燥。用于無菌操作下灌封的安瓿需在200C以上干熱滅菌45分鐘，以殺滅微生物和破壞安瓿中可能污染的熱原常用的滅菌烘箱有： 隧道式紅外線烘箱、 電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機(jī)、 電熱遠(yuǎn)紅 外線隧道式自動干燥滅菌機(jī)等。安瓿干燥滅菌后，應(yīng)密閉保

19、存， 并及時應(yīng)用。 存放空間應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，時間不得超 過 24 個小時。此外， 有些有條件廠家， 將安瓿制造與灌封結(jié)合起來， 新制成的安瓿在密封狀態(tài)下立即 或在短時間內(nèi)提供給注射劑車間灌封，這樣可免除割、圓、水洗操作，只采用潔凈空氣吹洗 即可 還有一種密封安瓿 ，使用時在凈化空氣下用火焰開口 ，直接灌封， 這樣可免去洗瓶、 干燥、 滅菌等工序。四、注射劑的配液與濾過：（一 ）注射液的配制1、配液室的潔凈要求配液室的環(huán)境、設(shè)計要求、通風(fēng)降溫及空氣滅菌等均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范。室內(nèi)用具應(yīng)力求簡單，工作臺面要求便于清潔和滅菌地面要平整 ，工作時保持潮濕，防止塵土飛揚(yáng)；工作后保持干燥 ，避免霉菌

20、滋生。2、原料投料量的計算：（1）按有效成分或有效部位投料 ，可按百分濃度表示 ：適用于有效成分已明確 ，并已提取出單體 者，可注明每毫升注射液內(nèi)含單體多少克、 毫克或微克。 例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg。（2）按總提取物的百分濃度或每毫升含總浸出物的量表示:適用于干燥提取物（未制成單體的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物1822mg。（3）按每毫升注射液相當(dāng)于多少克中藥材來表示:適用于有效成分不明確的中藥注射液，例如用200g中藥材經(jīng)提取精制后，配成100ml注射液，即lml注射液相當(dāng)于2g中藥材。3、配液用具的選擇與處理：配液用具應(yīng)采用由中性硬質(zhì)玻璃、 搪瓷、

21、耐酸耐堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、 聚乙烯等塑料制 成的。不宜用鋁制品。玻璃器皿和容器可用清潔液處理后，再以自來水刷洗，最后用注射用水蕩洗干凈.塑料容器及管道可先用較稀的清潔液處理后，再以自來水刷洗，然后用注射用水抽洗數(shù)次。 乳膠管一般先用蒸餾水煮沸 2030 分鐘，再用注射用水反復(fù)抽洗；亦可用 1%NaOH 溶液浸 泡 10 分鐘 ，用自來水搓揉沖洗 ，再用注射用水抽洗至干凈 .使用后的管道應(yīng)立即洗凈 ，如暫時不 用，可浸泡在 11。 5%苯酚溶液中，以防止微生物生長。4、配液方法：（1 ）稀配法： 將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。 本法適用于原料質(zhì)量好， 小劑量注射劑 的配制。（

22、2）濃配法： 將原料先加入部分溶劑配成濃溶液， 加熱溶解過濾后， 再將全部溶劑加入濾液中， 使其達(dá)到 規(guī)定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。 配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量，亦稱變溫法， 注射液中的某些高分子雜質(zhì)， 如樹脂、鞣質(zhì)等如未除盡 ，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經(jīng)加熱處理，煮沸30分鐘或115C加熱1520分鐘，能破壞其膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在 0 C4 C冷藏24小時，又能 降低其動力學(xué)穩(wěn)定性，使沉淀析出 ，即可濾過除去雜質(zhì)。 幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。5、改善色澤與澄明度用吸附法吸附劑，如：活性炭、

23、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹脂、鞣質(zhì)、色素等雜質(zhì)，又能改善注 射劑的澄明度，還有助濾作用?；钚蕴吭趹?yīng)用前應(yīng)于150C干烤45小時，可除去炭中的氣體使之活化，也能破壞熱原質(zhì)。應(yīng)用時溶液加熱至80 C左右，能增強(qiáng)其吸附作用活性炭同時吸附一些有效成分 ，如：生物堿、苷類、有機(jī)酸等，故用量應(yīng)適當(dāng)?；垭m吸附力較小，但對膠體有良好的分散作用臨用前應(yīng)在115C活化1小時.紙漿與藥液混合、濾過，有較好的助濾和脫色作用。配好注射劑，進(jìn)行質(zhì)檢。（二 ）注射液的濾過 濾過是保證注射液澄明的重要操作 ，一般分為初濾和精濾 .如藥液中沉淀物較多時，特別加活 性炭處理的藥液須初濾后方可精濾 .以免沉淀堵塞濾孔。常用于

24、初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有： 三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒 .精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等 .砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾 （粗濾） ;垂熔 玻璃濾器 G3 常壓過濾 ，G4 加壓或減壓過濾 ，G6 滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用 水抽洗 ，并以清潔液或 1%2硝酸鈉硫酸液浸泡處理 ;板框壓濾機(jī)用于大生產(chǎn)預(yù)濾 ;微孔濾膜 用于精濾（0。450.8卩m或無菌過濾（0.220.3卩訕。濾過方式有三種：（1）自然濾過 :通常采用高位靜壓濾過裝置。 該裝置適用于樓房 ,配液間和儲液罐在樓上， 待濾藥液通過管道自然流入濾器,濾液流入樓下的貯液

25、瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經(jīng)過濾器的濾材自然濾過.此法簡便、壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好 ,但濾速慢。（2）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負(fù)壓，促使在濾器上方 的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內(nèi)。（3）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送藥液通過濾器進(jìn)行濾過.其特點(diǎn)是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置保持正壓， 空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統(tǒng)， 同時濾層不易松動 ,因此濾過質(zhì)量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。不論采用何種濾過方式和裝置， 由于濾材的孔徑不可能完全一致， 故最初的濾液不一定 澄明 ,需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后,方可正

26、式濾過 ,供灌封。五、注射劑的灌封： 灌封包括藥液的灌注和容器的封口。 灌封間是無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域， 其潔凈度要求特別 嚴(yán)格 ,應(yīng)達(dá)到 100 級。（一）注射液的灌裝為了保證注射劑使用時有足夠的劑量， 以補(bǔ)償在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失 ,安瓿中注射液的實(shí)際灌注量應(yīng)等于標(biāo)示量加上附加量.中國藥典對注射劑附加量的規(guī)定見表 105（P259）。灌注時要求做到： （1）裝量準(zhǔn)確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照中國藥典規(guī)定的“注射劑的裝量檢查法 ”進(jìn)行檢查，符合規(guī)定后再行灌注 ;（2）灌注時應(yīng)注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞,以免玻屑落入安瓿；（3）藥

27、液不可粘附在安瓿頸壁上 ,以免產(chǎn)生焦頭或爆裂 .灌裝方法：手工灌裝與機(jī)器灌裝。 常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機(jī)等 .若需充入惰性氣體以防藥液氧化時， 要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣， 一般認(rèn)為 2次充氣比 1 次充氣的效果好。（二）注射液的熔封1、要求 :安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應(yīng)長短一致，頸端應(yīng)圓整光滑 無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。2、方法 : （1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產(chǎn) .（2）機(jī)器熔封：多采用自動安瓿灌封機(jī)，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生 產(chǎn)時 ,操作方便，生產(chǎn)效率

28、高 .灌裝與封口時，一些主藥遇空氣易氧化的產(chǎn)品， 要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。 常用的 有氮?dú)馀c二氧化碳。封口不佳常見原因。六、注射劑的滅菌與檢漏1、滅菌熔封后的安瓿應(yīng)立即滅菌，不可久置。一般注射劑的配制到滅菌，應(yīng)在 12 小時之內(nèi)完成.滅菌方法主要根據(jù)主藥性質(zhì)來選擇,既要保證滅菌效果，又不破壞主藥的有效成分 .具體方法見藥劑衛(wèi)生章中有關(guān)內(nèi)容。一般小容量的 中藥注射劑，大多采用濕熱滅菌，100C 30分鐘45分鐘;容量較大的安 瓿可酌情延長滅菌時間。對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可用熱壓滅菌 .每批滅菌后的注射液，均需進(jìn)行 “無菌檢查 ",合格后方可移交下一工序 .2、漏氣檢查安瓿熔封時 ,有

29、時由于熔封工具或操作等原因，少數(shù)安瓿頂端留有毛細(xì)孔或微隙而造成 漏氣。漏氣安瓿則易污染微生物而藥液變質(zhì)，不得應(yīng)用,因此必須查出漏氣安瓿，予以剔除。檢查方法有下列兩種：（I）將安瓿浸入有色溶液（如：0. 05%曙紅、酸性大紅 G或亞甲藍(lán)等）中，再置滅菌器內(nèi)滅 菌；或?qū)缇蟮陌碴吵脽峤胗猩芤褐?當(dāng)冷卻時，因安瓿內(nèi)壓力降低，有色溶液借助負(fù)壓由漏孔進(jìn)入安瓿內(nèi)，而使藥液染色,即可檢出。（ 2）將安瓿置于密閉容器內(nèi) ,抽去容器內(nèi)空氣后再放入有色溶液,由于漏氣安瓿內(nèi)空氣也被抽出 ,當(dāng)放入空氣時，有色溶液借助大氣壓力進(jìn)入漏氣安瓿而被檢出。若藥液色澤較深，可 在減壓后灌入常水 ,如藥液色澤變淺，即表示漏氣

30、。（3）將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，升溫滅菌時，安瓿內(nèi)部空氣受熱膨脹形成正壓,藥液從漏氣處壓出 ,滅菌后變成空安瓿，挑出。方法簡便實(shí)用。3、燈檢七、注射劑的質(zhì)量要求（成品） ：1、裝量檢查注射液的標(biāo)示量為 2mI 或 2mI 以下者取供試品 5 支， 2mI 以上至 10mI 者取供試品 3 支， 10mI 以上者取供試品 2 支。開啟時避免藥液損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器（預(yù)經(jīng)標(biāo) 化）抽盡，在室溫下檢視。測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器 抽盡后 ,放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。2、澄明度檢查澄明度檢查實(shí)質(zhì)上是異物檢查， 對確保用藥安全和改進(jìn)生產(chǎn)工藝都相當(dāng)重要。 注射液中 的異物包括：炭黑、碳酸鈣、