質(zhì)子泵抑制劑 劉

1、藥劑科 劉義田質(zhì)子泵是胃壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶 ，此酶能夠在M1受體、H2受體和胃泌素受體的激動下被激活，進(jìn)行H+-K+交換，即將為胃壁細(xì)胞外的K+轉(zhuǎn)入胃壁細(xì)胞，將細(xì)胞內(nèi)的H+從細(xì)胞內(nèi)釋放出來，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶 是胃酸分泌的關(guān)鍵和最終環(huán)節(jié)。包括和兩個蛋白質(zhì)亞基。亞基是由1033或1034個氨基酸組成的單鏈蛋白質(zhì)，它折疊往返通過小管膜78次，分別伸入胞漿和小管腔，實(shí)現(xiàn)H+和K+交換。亞基是由290或291個氨基酸組成的單鏈肽，有關(guān)它在泌酸過程中的作用尚不清楚。質(zhì)子泵有兩種形式：壁細(xì)胞的質(zhì)子泵有靜止型和活化型兩種形式，組胺、乙酰膽堿、胃泌素可以通過激活相應(yīng)受體使

2、靜止型轉(zhuǎn)化為活化型為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+、 K+ -ATP酶的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822) 第二代雷貝拉唑埃索美拉唑 第一代奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑服藥2h后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約1h。由于其強(qiáng)力抑酸作用，使一些以前需要手術(shù)治療潰瘍病經(jīng)過這種藥物治療即可得到治愈。 NONHNOSO奧美拉唑結(jié)構(gòu)式奧美拉唑口服口服注射注射用用適用于胃潰瘍

3、、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血； 應(yīng)激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷； 預(yù)防重癥疾?。ㄈ缒X出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）應(yīng)激狀態(tài)及胃手術(shù)后引起的上消化道出血等； 全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者預(yù)防胃酸反流所致的吸人性肺炎； 作為當(dāng)口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征。親脂性較強(qiáng)，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，生物利用率較奧美拉唑提高了30%。單劑給藥后，平均半衰期為1.31.7h。 蘭索拉唑結(jié)構(gòu)式注射注

4、射用用口服口服胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓性食管炎、卓-艾綜合征艾綜合征（Zollinger-Ellison癥候群）、癥候群）、吻合口潰瘍。吻合口潰瘍。用于口服療法不適用的伴有出血用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍。的十二指腸潰瘍。蘭索拉唑泮托拉唑與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確，生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為75%以上在酸性條件下比奧美拉唑穩(wěn)定血漿半衰期為1.18h。泮托拉唑結(jié)構(gòu)式注射注射用用口服口服適用于活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）、反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。 消化性潰瘍出血。 非甾體類抗炎

5、藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍太出血的發(fā)生； 全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 泮托拉唑第一代PPI抑制劑存在的不足和局限性*藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的明顯個體差異及藥物相互作用主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450的同工酶系統(tǒng)CYF2C19和CYP3A4代謝。能與其他藥物出現(xiàn)明顯的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝型和慢代謝型。 *抑酸效果受給藥時間及食物的影響 *吸收隨劑量呈非線性增加*抑酸效果不持久*起效較慢新一代PPI在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷 一個部分可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制劑，可作用于

6、H+、 K+ -ATP酶的4個部位，由于結(jié)合靶點(diǎn)增多，作用更快、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。其解離常數(shù)較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中可以更快地聚積，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。 雷貝拉唑在肝臟的代謝通過非酶途徑代謝只有極少部分經(jīng)CYF2C19代謝，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小，無論在EM或PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到4.0時無明顯差別。體外研究證實(shí)，PPI還具有殺滅幽門螺桿菌的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。適應(yīng)癥：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征（胃泌素瘤）。 埃索美拉唑是單一的S型異構(gòu)體，肝臟首

7、過效應(yīng)較低。S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高半衰期延長為1.3h。 注射注射用用口服口服胃食管反流性疾病(GERD) 一糜爛性反流性食管炎的治療 一已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療 一胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制 與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且 一愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍 一防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā) 1作為當(dāng)口服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。 2用于口服療法不適用的急性胄或十二指腸潰瘍出

8、血的低危患者(胃鏡下Forrest分級llc-)。 埃索美拉唑奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉泮托拉唑唑雷貝拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（血漿半衰期（h h）0.5-1.00.5-1.01.3-1.71.3-1.71.01.01-21-21.31.3達(dá)峰時間（達(dá)峰時間（h h）0.5-1.70.5-1.72 22.52.53.13.11-21-2生物利用度（生物利用度（% %）35/6035/6085857777525264/8964/89食物與生物利用食物與生物利用度度延遲吸收延遲吸收總量無影響總量無影響延遲吸收延遲吸收總量無影響總量無影響無影響無影響無影響無影響減小減小

9、蛋白結(jié)合率（蛋白結(jié)合率（% %）95959797989894.8-94.8-97.597.59797主要代謝途徑主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4(NCYP3A4(N/A)/A)CYP3A4CYP3A4（代謝比率）（代謝比率）(R87%,S40%)(R87%,S40%)(R56.6%,S81%(R56.6%,S81%) )(N/A)(N/A)CYP2C19(CYP2C19(N/A)N/A)(57%)(57%)次要代謝途徑次要代謝途徑CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4非酶非酶CYP2C

10、19CYP2C19（代謝比率）（代謝比率）(R12.5%,S57%(R12.5%,S57%) )(R40.4%,S13%(R40.4%,S13%) )(N/A)(N/A)(N/A)(N/A)（40%40%）腎清除（腎清除（% %）72-8072-8013-1413-14808090908080與第一代PPIs相比，第二代代PPIs在治療GERD及其他酸相關(guān)性疾病時具有明顯優(yōu)勢。雷貝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更徹底，能24h持續(xù)抑酸，夜間酸突破短，藥物代謝對CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響，尤以雷貝拉唑?yàn)橹?。第二代質(zhì)子泵抑制劑第二代質(zhì)子泵抑制劑 臨床抑酸效果更好臨

11、床抑酸效果更好 抑酸作用起效快抑酸作用起效快 晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止夜間酸突破晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止夜間酸突破 療效確切、個體差異小療效確切、個體差異小 與其他藥物間的相互影響少與其他藥物間的相互影響少 不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少合理預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性注射使用質(zhì)子泵抑制劑的評價標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防性注射使用質(zhì)子泵抑制劑的評價標(biāo)準(zhǔn)評價標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會指南（American Society of Heaith System Pharmacists ，ASHP）中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會推薦的防治建議預(yù)防性使用指征預(yù)防性使用指征具有以下一項(xiàng)危險因素以上者可采取

12、預(yù)防：具有以下一項(xiàng)危險因素以上者可采取預(yù)防：A.呼吸衰竭 機(jī)械通氣超過48h B.凝血機(jī)制障礙 血小板計數(shù)1.5C.燒傷面積35% D.器官移植 部分肝切除 重大復(fù)雜困難手術(shù) E.多發(fā)傷 創(chuàng)傷程度16% F.肝功能衰竭 G.大面積腦梗 脊髓損傷預(yù)防性使用指征預(yù)防性使用指征或具備以下或具備以下2 項(xiàng)以上潛在因素：項(xiàng)以上潛在因素：A.敗血癥B.ICU住院時間 1周 C.潛血時間 6 d（大便隱血報告）D.應(yīng)用大量皮質(zhì)醇 =250 mg/d氫化可的松E.長期伴用激素 F.長期伴隨使用非甾體抗炎藥 G.1 年內(nèi)有上消化道出血病史預(yù)防性使用指征預(yù)防性使用指征 或者或者 患者長期禁食狀態(tài) 7 天 (術(shù)后短

13、暫禁食不算)用藥時機(jī)用藥時機(jī)A 術(shù)前預(yù)防術(shù)前預(yù)防 對擬作重大手術(shù)的病人估計術(shù)后有并發(fā)SU可能者 可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服PPI 以提高胃pH值B 對嚴(yán)重創(chuàng)傷對嚴(yán)重創(chuàng)傷 高危人群的預(yù)防高危人群的預(yù)防 應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI 使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上停藥時機(jī)停藥時機(jī)患者解除高危因素可以耐受腸道營養(yǎng)即應(yīng)停用注射用PPI停藥時機(jī)停藥時機(jī)患者解除高危因素可以耐受腸道營養(yǎng)即應(yīng)停用注射用PPI不合理現(xiàn)象不合理現(xiàn)象1.用藥指征不明確用藥指征不明確我院慢性腦梗死患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍欠合理；“頭外傷、枕部頭皮血腫”患者預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑用藥指征不明確。 非大面積腦梗死患者，未禁食

14、情況下不是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的高危因素，不建議預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑。不合理現(xiàn)象不合理現(xiàn)象2.用藥療程偏長用藥療程偏長 美國急癥科醫(yī)生多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為停藥指征。抽查病例中部分患者用藥療程偏長，例如：患者術(shù)后恢復(fù)良好，自由進(jìn)食，但仍繼續(xù)使用注射用奧美拉唑至出院。不合理現(xiàn)象不合理現(xiàn)象3. 給藥頻次欠合理給藥頻次欠合理 預(yù)防使用注射用質(zhì)子泵抑制劑無相應(yīng)指征每天給藥2次.PPIs一般每日給藥1次。只有大量失血造成PPIs丟失時可補(bǔ)充給藥1次。 對于滿足預(yù)防需要 qd 給藥即可，但若是諸如危及生命的嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)后且具有SU高危因素患者等需要立即將胃內(nèi)pH值維持

15、在4 甚至在6 以上則可以bid 給藥。不合理現(xiàn)象不合理現(xiàn)象5.溶媒選擇不當(dāng)溶媒選擇不當(dāng)藥物名稱（注射劑）藥物名稱（注射劑）溶媒溶媒奧美拉唑（洛賽克）專用溶媒奧美拉唑（奧西康）專用溶媒,0.9%NS 或5%GS 100ml埃索美拉唑0.9%NS 100ml/5ml蘭索拉唑0.9%NS 100ml泮托拉唑0.9%NS 100ml洛賽克水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定 對策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑； 酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解； 堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；推注制劑(水針): 專用溶劑，pH9.0，盡早使用;輸注制劑(粉針): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時

16、;不宜相互替代： 水針過度稀釋pH近中性, 降解; 粉針快速推注pH 11, 靜脈炎。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.Losec 和耐信 MUPS片劑與膠囊可以飲服。而Pant和 Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥。濫用危害濫用危害1.骨質(zhì)疏松及骨折骨質(zhì)疏松及骨折 質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會導(dǎo)致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內(nèi)的穩(wěn)定狀態(tài)，長期使用可引起整個機(jī)體的鈣的失衡，由此提高骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率。PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最效； 服藥過早PP激活

17、時已大部消除； 服藥過晚PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：餐前 15-30 min02020404060608080100100早餐后早餐后15min15min不進(jìn)早餐不進(jìn)早餐pH4時時間間% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd靜滴靜推Losec 可以使用，其他PPI尚無充分資料，但藥理研究均證實(shí)無致畸性。以說明書為準(zhǔn)質(zhì)子泵抑制劑的濫用危害質(zhì)子泵抑制劑的濫用

18、危害濫用危害濫用危害1.骨質(zhì)疏松及骨折骨質(zhì)疏松及骨折 質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會導(dǎo)致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內(nèi)的穩(wěn)定狀態(tài)，長期使用可引起整個機(jī)體的鈣的失衡，由此提高骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率。濫用危害濫用危害2.鐵缺乏鐵缺乏 鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸，患者長期高劑量使用后的有機(jī)鐵和無機(jī)鐵在十二直腸的吸收都會減少，可能導(dǎo)致缺鐵性貧血。濫用危害濫用危害3.維生素維生素B12 缺乏缺乏 食物中的維生素B12 需經(jīng)胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來的維生素B12 與R 蛋白及內(nèi)因子結(jié)合并在到達(dá)回腸末端后被吸收。質(zhì)子泵抑制劑會降低胃內(nèi)酸度，可導(dǎo)致食物中維生素B12 的吸收減少。尤其要注意在老年患者中或長期大劑量使用時會出現(xiàn)維生素B12 的吸收減少。濫用危害濫用危害4.影響維生素影響維生素C的吸收的吸收 質(zhì)子泵抑制劑所致高pH 環(huán)境會降低維生素C 的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C 的濃度。具有抗氧化作用的維生素C 的減少將導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高。濫用危害濫用危害5.與與CDAD 的關(guān)系的關(guān)系 難辨梭狀芽胞桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性感染