丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用現(xiàn)狀的思考

1、丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用現(xiàn)狀的思考李春曉河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南鄭州 450000內(nèi)容提要 血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類健康，以活血化瘀為治法治則的含丹參類中成藥制劑在抗栓治療中地位顯要，現(xiàn)今抗血小板化藥的“抵抗”現(xiàn)象與指南推薦的尷尬境地，把抗血小板中藥的研究被推上風(fēng)頭浪尖，找出安全有效的抗血小板中藥成為研究的重點(diǎn)。隨著丹參制劑及其單體和有效成分抗血小板作用實(shí)驗(yàn)和臨床研究逐漸深入，丹參制劑在血栓性疾病中的治療地位被肯定。在實(shí)際臨床使用中，丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用的情況確實(shí)普遍存在，對(duì)患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性風(fēng)險(xiǎn)問題研究缺乏?，F(xiàn)今在聯(lián)合抗血小板化藥安全性方面

2、的研究鳳毛麟角，故而針對(duì)丹參制劑抗血小板作用的研究提出應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際使用狀況，注重藥物間相互作用，充分考慮效益風(fēng)險(xiǎn)比。對(duì)丹參制劑聯(lián)用抗血小板化藥研究可分別從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究開展，注重藥物間安全性的探討?？衫盟幬锪餍胁W(xué)的方法為該類特點(diǎn)的聯(lián)合用藥提供方法學(xué)手段和評(píng)價(jià)體系，提高中成藥與化學(xué)藥聯(lián)合用藥安全性。關(guān)鍵詞 丹參制劑；抗血小板；聯(lián)用；現(xiàn)狀隨著臨床藥師制度的逐步推行，越來越多的臨床藥師深入到臨床實(shí)踐活動(dòng)中，成為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，參與患者治療的全過程，發(fā)現(xiàn)并解決臨床用藥中存在的問題。筆者在神經(jīng)內(nèi)科實(shí)踐當(dāng)中發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀作用的丹參制劑在臨床治療中占據(jù)著重要的地位，以治療缺血性腦卒中和冠心

3、病為例，在臨床實(shí)際治療過程中，除使用抗血小板阿司匹林、氯吡格雷等化藥外，通常還聯(lián)合使用丹參制劑。在我院承擔(dān)的一項(xiàng)大樣本多中心的流行病學(xué)研究關(guān)于丹紅注射液上市后不良反應(yīng)集中監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中、冠心病住院患者中聯(lián)合使用阿司匹林或氯吡格雷的病例達(dá)36.43%，作為一名臨床藥師針對(duì)該使用現(xiàn)狀查閱文獻(xiàn)，探究臨床聯(lián)合使用的原因，聯(lián)合使用后的有效性和安全性。1抗血小板化藥的“抵抗”現(xiàn)象與指南推薦的尷尬血栓疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。在血栓以及動(dòng)脈粥樣硬化的形成等過程中，血小板粘附、聚集、釋放等功能異常起著重要的作用。因此，在

4、血栓性疾病中抗血小板治療占有十分重要地位。在血栓性疾病中，缺血性腦卒中、冠心病是臨床常見的需要抗血小板治療的疾病。而近10余年來，有較多關(guān)于阿司匹林等不良反應(yīng)或治療失效的報(bào)道，綜合各類研究結(jié)果表明有5.5-61%人群存在阿司匹林失效1-3,4-30%的缺血性血管疾病患者未能從氯吡格雷抗血小板治療中獲益，即部分患者盡管服用了阿司匹林或氯吡格雷，仍未能避免缺血性血管事件發(fā)生3-5。故最近有學(xué)者提出阿司匹林“抵抗”和氯吡格雷“抵抗”的概念，抗血小板藥物的“抵抗”現(xiàn)象引起了較多的關(guān)注。在2010年AHA/ASA缺血性卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南中對(duì)非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治療建議中不常規(guī)推

5、薦阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷，對(duì)于正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，指出并沒有證據(jù)顯示增加阿司匹林劑量可使患者額外獲益，而對(duì)于正在服用阿司匹林期間發(fā)生腦卒中事件的患者，盡管通常考慮替換抗血小板藥物，但目前尚無關(guān)于此類病情中單藥或聯(lián)用藥物的研究。因此，抗血小板中藥的研究被推上風(fēng)頭浪尖，找出安全有效的抗血小板中藥成為研究的重點(diǎn)。2丹參制劑在血栓性疾病中的治療地位被肯定目前具有抗血小板聚集作用的中成藥在我國被廣泛用于治療缺血性腦卒中、冠心病有多年，特別是以丹參制劑為主的以活血化瘀為治則治法的中成藥占據(jù)著重要的地位。越來越多的中醫(yī)中藥治療被納入了臨床診治指南中指導(dǎo)臨床用藥，在2010年的中國急性缺血性腦卒中

6、診治指南中明確把中醫(yī)中藥治療納入推薦范圍，可見中醫(yī)中藥治療在臨床地位不容小覷。在Stroke發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)6共納入191項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及21種中成藥共189項(xiàng)臨床試驗(yàn)(19180例患者)的Meta分析明確表明21種中成藥可以改善神經(jīng)功能缺損，其中丹參制劑等中成藥顯示有相對(duì)更好的論文和病人數(shù)目。另外在針對(duì)相關(guān)丹參制劑治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出的結(jié)果均是肯定的，其中關(guān)于復(fù)方丹參注射液治療腦中風(fēng)的Meta分析7中提示對(duì)腦梗死治療有一定效果；在針對(duì)丹紅注射液治療腦梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià)8中表明丹紅注射液治療腦梗死的療效優(yōu)于目前臨床的常用藥物；另有兩項(xiàng)針對(duì)復(fù)方丹參滴丸所做的系統(tǒng)評(píng)價(jià)9-10均表明治療冠心病安全

7、有效。3丹參制劑及其單體和有效成分抗血小板作用實(shí)驗(yàn)和臨床研究逐漸深入目前國內(nèi)針對(duì)丹參制劑的復(fù)方和單味研究以及有效成分和單體的實(shí)驗(yàn)研究11均表明丹參制劑具有較好的抗血小板作用。丹參能有效抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，擴(kuò)張微血管，加快血流速度，增加血流量12，其體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)13-14均證實(shí)丹參可降低血小板的聚集性，防止血小板活化，阻止血栓形成的作用。有學(xué)者觀察到8種丹參素衍生物15均具有體外抗血小板聚集活性，另外有研究14針對(duì)丹參對(duì)全血粘度、紅細(xì)胞和血小板聚集功能的影響得出與華法令相當(dāng)。在丹參與燈盞花素研究比較下16，得出丹參具有較強(qiáng)的抗血小板活性。丹參制劑從諸多實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)其具有明顯

8、抗血小板聚集作用，復(fù)方丹參滴丸也被證實(shí)是從多部位、多層面和多靶點(diǎn)地抑制血小板的活化及聚集功能17。丹紅注射液也分別從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究證實(shí)具有改善血液流變學(xué)、抗血小板聚集的作用，丹紅注射液是中藥丹參和紅花提取的中藥制劑，眾多研究顯示丹參能多層面、多部位、多靶點(diǎn)的抑制血小板聚集，紅花具有活血化瘀的療效且亦可以抑制血小板聚集18-19。4丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用方面實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究現(xiàn)狀丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道至今為止未檢索到，臨床研究報(bào)道也甚少。有臨床研究丹紅注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死療效確切20,丹紅注射液與氯吡格雷聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床觀察中治療組在臨床癥狀、

9、血流動(dòng)力學(xué)及血小板聚集率改善優(yōu)于對(duì)照組21。在當(dāng)歸、紅花與硫酸氫氯吡格雷抗血小板聚集的相互作用的研究中當(dāng)歸、紅花能顯著增強(qiáng)氯吡格雷抗ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集和動(dòng)一靜脈旁路血栓的形成，顯著延長(zhǎng)出血時(shí)間22。復(fù)方丹參滴丸干預(yù)阿司匹林抵抗的臨床試驗(yàn)研究中表明復(fù)方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林對(duì)冠心病患者血小板聚集功能的影響優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林，復(fù)方丹參滴丸對(duì)非冠心病患者的血小板聚集也有明顯的降低作用，治療前后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義23。復(fù)方丹參滴丸可以增強(qiáng)患者對(duì)阿司匹林的敏感性，兩藥有協(xié)同抗血小板作用24。復(fù)方丹參滴丸還可以增強(qiáng)患者對(duì)氯吡格雷的敏感性，減輕氯吡格雷抵抗，兩藥有協(xié)同抗血小板聚集作用25。5展望以

10、上研究報(bào)道說明丹參制劑在血栓性疾病治療中的效果是肯定的，但也可發(fā)現(xiàn)存在的問題。目前研究方向大部分限于丹參制劑本身的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，且只注重研究抗血小板治療有效性作用，并沒有涉及研究藥物之間的量效關(guān)系，更沒有涉及藥物間的安全性。目前有專家在2010年天壇國際卒中會(huì)議中講述“卒中治療中中西醫(yī)藥物聯(lián)合應(yīng)用存在的問題”中結(jié)合案例提出了中醫(yī)藥治療腦血管病安全性存在一定問題，并特別指出某些中成藥與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用的安全性。在臨床實(shí)際使用中，丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用的情況確實(shí)普遍存在，作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員需要思考聯(lián)合使用后對(duì)患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性風(fēng)險(xiǎn)問題。而現(xiàn)今在聯(lián)合抗

11、血小板化藥安全性方面的研究鳳毛麟角，故而針對(duì)丹參制劑抗血小板作用的研究應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際使用狀況，注重藥物間相互作用，充分考慮效益風(fēng)險(xiǎn)比。臨床研究有利于證實(shí)藥物的安全性和有效性，實(shí)驗(yàn)研究有利于發(fā)現(xiàn)藥物深層次作用機(jī)制，對(duì)丹參制劑聯(lián)用抗血小板化藥研究可分別從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究開展，注重藥物間安全性的探討?？衫盟幬锪餍胁W(xué)的方法為該類特點(diǎn)的聯(lián)合用藥提供方法學(xué)手段和評(píng)價(jià)體系，提高中成藥與化學(xué)藥聯(lián)合用藥安全性。如這方面取得重大進(jìn)展，可為丹參制劑聯(lián)合抗血小板化藥安全合理使用提供依據(jù)，對(duì)抗血小板中藥的發(fā)展及與血小板相關(guān)復(fù)雜性疾病的防治都將具有重要意義。參考文獻(xiàn):1 Hovens M M,Snoep J D,E

12、ikenboom J C,et al.Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of a spirin:asystematic reviewJ.Am Heart J,2007,153(2):175-181.2 Hankey C J,Eikelboom J W.Aspirin resistanceJ.Lancet,2006,367(9510):606-617.3 Horiuchi H. Recent advance in antiplatelet therapy:The mechanisms,evidence and app

13、roach to the problemsJ.Ann Med,2006,38(3):162-172.4 shaghian S,Kaul S,Amin S,et al.Role of clopidogrel inma nagging atherothrombotic cardiovascular diseaseJ.Ann Intern Med,2007,146(6):434-441.5 Serebruany V L,Steinhubl S R,Berger P B,et al.Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among

14、544 individu alsJ.J Am Coll Cardiol,2005,45:246-251.6 wu B,Iju M,Lju H,et a1.Meta-Analysis of raditional Chinese Patent Medicine for Isehemic Stroke.Stroke,2007,38:1973-1979.7 陳力,寶新,黃燕,等.復(fù)方丹參注射液治療腦中風(fēng)的Meta分析J江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,16(5):75-78.8 YE Chi-xia,JIANG Si-yan,FANG Jing.Meta-analysis of Danhong inject

15、ion for cerebral infarction. Practical Pharmacy And Clinical Remedies,2010,13(2):98-100.9 張敏州,張儉.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的Meta分析J.時(shí)珍國醫(yī)國藥,2009,20(4):1007-1008.10 江思艷,童九翠,孫瑞元,等.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛Meta分析J.實(shí)用藥物與臨床,2007,10(6):334-337.11 XIANG Yao-zu,SHANG Hong-cai,ZHANG Bo-li.Advances in studies on Chinese materia medica

16、with antiplatelet function.Chinese Traditional and Herbal Drug,2008,39(2):290-294.12 朱瑄.丹參的實(shí)驗(yàn)藥理研究進(jìn)展J.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(15)230-231.13 TANG Zhong，ZHOU Jing-guo. Study of inhibition effcet of salvia miltiorrhiza fluid on platelet activation in vitro. Modern Medicine & Health,2003,19(10):1233-1234.14

17、朱來智,駱金華,秦建偉,等.丹參對(duì)兔血液流變性、血小板及凝血功能影響的實(shí)驗(yàn)研究J. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,21(2):170-171.15 JIN Xi-lu,CHEN Bing-ling,WU Wei-jiang,etal.Effect of Eight Danshensus Derivatives on Rabbit Platelet Aggregation. J Shanghai Med Univ,2000,27(3):181-182. 16 CHEN Hui,SHA0 Yao-bing,LI Qing-mei，etalStudy on the action of brevisca

18、pus and saliva for in vitro inhibiting platelet activation. International Medicine & Health Guidance News,2009,15(21):1-5.17 吳參,劉晶瑩,齊敏.復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性研究進(jìn)展J.國際中醫(yī)中藥雜志，2009,31(4):380-382.18 任曠,呂士杰,沈楠,等.丹紅注射液對(duì)急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)研究J. 陜西中醫(yī),2008,29(2):233-234.19 孫沛,張金花.丹紅注射液對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血小板聚集率的影響J.河北醫(yī)藥,2010,32(9):1133. 20 劉學(xué)文,楊麗,楊銳.丹紅注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死臨床觀察J,中國誤診學(xué)雜志,2008,5(1)33-34.21 饒國濤,何榮華,鄒永光.丹紅注射液與氯吡格雷聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床觀察J,中國實(shí)用醫(yī)藥,4(11):9-10.22 李麗,李艷紅,王寧生.當(dāng)歸、紅花與硫酸氫氯吡格雷抗血小板聚集的相互作用J,中藥新藥與臨床藥理.2009,20(1):14-17.23 柴志強(qiáng),魏立,丁鈺.復(fù)方丹參滴丸干預(yù)阿司匹林抵抗的臨床試驗(yàn)J.實(shí)用醫(yī)藥雜志,2008,25(4):387-389.24 LAI Shao-bin,LIANG Wei