質(zhì)量管理偏差

1、質(zhì)量管理文件（偏差、變更、質(zhì)量風險、糾正和預防措施）培訓資料（一）偏差處理管理制度一、目的為了對本公司生產(chǎn)活動中發(fā)生的偏差（即與批準的指令或規(guī)定的標準的偏離）做調(diào)查和處理，特制定本程序。二、范圍本程序包括，但不僅是限于下列本公司生產(chǎn)活動中發(fā)生的偏差：1、生產(chǎn)操作中的偏差；2、對生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定的時間限制的偏差；3、收率的偏差；4、中間體、半成品、成品在符合規(guī)格標準上的偏差（即不合格）；5、每批原料收發(fā)平衡帳的偏差；6、驗證中的偏差；7、儀器校驗中相對于合格校驗標準的偏差；8、任何偏離規(guī)定程序的情況（包括廠房、設施等硬件）；9、投料過程的偏差；10、檢驗中的偏差11、任何與生產(chǎn)有關(guān)的與SOP不

2、一致的行為。三、責任本公司所有參與生產(chǎn)活動的員工四、內(nèi)容1、偏差處理當發(fā)現(xiàn)偏差時，當事人或檢查人應立即對有關(guān)偏差進行記錄（如批記錄中的偏差欄）并報告主管領導如：班組長、車間主管（和現(xiàn)場QA）,必要時終止偏差；當事人和主管領導（和QA）首先應對偏差進行初步分析判斷，分析偏差是否可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響或影響程度。填寫“偏差評估單”并通知QA,由QA對偏差進行充分的評估確定2、偏差評估QA主管按“偏差評估單”對偏差進行評估，決定偏差性質(zhì)、涉及的方面、等級、是否需要進行調(diào)查及是否需要通知相關(guān)方，由質(zhì)量部經(jīng)理審核并提出相關(guān)意見。若評估為重大偏差，則需生產(chǎn)副總審核并提出意見；若為成品的重大偏差則需總經(jīng)理審

3、核并提出意見2.1 由偏差的性質(zhì)分類偶發(fā)事故一由操作人員無法控制的因素所造成的無法符合已批準的指令或規(guī)定的標準；計劃性偏差-操作人員經(jīng)主管批準而作出的有依據(jù)的變更；無意偏差-操作人員不知曉或沒識別的疏忽或錯誤；2.2 評估偏差涉及的方面：如：涉及設備/設施，文件/記錄等。2.3由偏差程度進行等級分類偏差等級舉例重大偏差A?嚴重違反GMP原則和有關(guān)藥事法規(guī)的偏差?可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響的偏差（如：對于關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不恰當產(chǎn)生了不合格中間體而需返工的偏差）?可能對相關(guān)單位造成影響的偏差（如：產(chǎn)生的不合格穩(wěn)定性數(shù)據(jù)批次；運輸方式）B?認為可能對質(zhì)量造成影響的偏差?偏離操作規(guī)程的偏差（包含定期監(jiān)

4、測）?偏離生廠指導?記錄書的偏差（工藝規(guī)程的范圍內(nèi)）?判定需要進行調(diào)查報告或整改處理報告或停止出貨處理的偏差?生產(chǎn)設備生產(chǎn)輔助設備及試驗檢驗設備的故障?計劃性的偏差中，多批以上相關(guān)偏差?跟驗證、校驗等的實施計劃書規(guī)定的內(nèi)容相異的偏差?跟通常的管理狀態(tài)相異的狀態(tài)的偏差輕微偏差C?對產(chǎn)品質(zhì)量不會有影響的偏差（如：蒸汽壓力不夠，但并未對工藝參數(shù)造成影響）?因為文件或記錄性偏差（包含記錄錯誤、記載錯誤）2.1 評估偏差是否需要調(diào)查2、 所有偏差必須進行調(diào)查，而其整改也可以作為調(diào)查的一部分。2.2 偏差是否通知相關(guān)方嚴重違反GMP原則和有關(guān)藥事法規(guī)的偏差及可能對相關(guān)單位造成影響的偏差需第一時間通知相關(guān)方

5、，可用書信、傳真或email等的方式，詳見附件。偏差處理后需將“偏差處理單”及必要的相關(guān)記錄以email的形式匯報相關(guān)方，并提供相關(guān)方要求提供的其他相關(guān)于偏差的材料。2.3 對其他的相關(guān)項目進行評估。2.4 差的調(diào)查及處理1.1.0 重大偏差的調(diào)查及處理1) 重大偏差（A級）的初步調(diào)查由偏差出現(xiàn)的部門進行調(diào)查，并由現(xiàn)場QA確認。調(diào)查的過程因隨偏差的涉及的方面而異，可按下列部分或全部項目（但不限于此）進行調(diào)查:?觀察偏差的現(xiàn)象?查閱必要的操作記錄（如：批檢驗記錄，中間控制記錄，中間體和成品的生產(chǎn)批記錄等）；?查閱有關(guān)設備的使用、校驗、保養(yǎng)及維修記錄；?查閱供應商的信息；?檢查資源的分配情況及其可

6、靠性；?了解操作者對程序的知曉和熟練程度；?了解同樣的偏差以前是否發(fā)生過；?檢查有關(guān)管理規(guī)程、操作程序或空白記錄描述的清晰和準確度；?其他。在滿足了下列兩個條件后，調(diào)查才能作結(jié)論，否則調(diào)查應持續(xù)進行：?偏差的起因以及糾正和預防措施已確定；?對成品、或原料、或過程等的影響已確定，且對成品質(zhì)量會造成什么樣的風險進行了評估。1) 重大偏差的調(diào)查處理偏差出現(xiàn)部門需根據(jù)調(diào)查的情況建議整改和/或預防的詳細措施，由QA、質(zhì)量保證部經(jīng)理及其他相關(guān)部門領導做出相關(guān)的整改意見；由生產(chǎn)副總提出處理意見，并安排整改/預防實施負責人及實施日期等。若是最終成品出現(xiàn)的重大偏差則需總經(jīng)理批示。由實施負責人按照整改的計劃或意見

7、進行整改，并記錄整改的過程、結(jié)果或結(jié)論。處理完成后由現(xiàn)場QA進行整改的確認。1) 偏差的評價QA主管、質(zhì)量保證部經(jīng)理、生產(chǎn)副總對偏差進行評價。若是最終成品出現(xiàn)的重大偏差則需要總經(jīng)理對偏差進行評價。在偏差最終做評價時，質(zhì)量保證部有責任確保：?所有文件均齊全；?各種偏差記錄已完成，并且由QA簽名；?糾正和預防措施以及后續(xù)行動已簽署，并完成或正在進行；1.2.0 需要調(diào)查的一般偏差（B級）的處理3.2.1由偏差發(fā)生部門按照3.1.1進行調(diào)查，并列出調(diào)查的過程及結(jié)果，QA進行確認。3.2.2由偏差發(fā)生部門根據(jù)調(diào)查的情況建議整改和/或預防的措施，由QA確認整改的計劃并提出意見，并確認整改的結(jié)果，最終對偏

8、差作出評價。1.3.0 不需要調(diào)查的一般偏差（B級）和輕微偏差（C級）的處理（二）變更控制管理制度一、目的？銷售部門負責向產(chǎn)品銷售客戶提供變更的有關(guān)信息。？藥政部負責向藥監(jiān)部門或其他注冊國藥政部門及持有相關(guān)DMF資料的客戶相關(guān)信息的提供。建立變更控制系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更得到及時運行、批準、回顧和記錄。以確保：產(chǎn)品適用于預定的用途；質(zhì)量可靠，并且符合注冊標準；應滿足所有的法規(guī)要求。二、范圍任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更都必須得到有效控制，變更的類型包括但不僅限于如下所列：?原輔料的變更?標簽和包裝材料的變更?處方的變更?生產(chǎn)工藝的變更?生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更?質(zhì)量標準的

9、變更?檢驗方法的變更?有效期，復驗日期，貯存條件及穩(wěn)定性方案的變更?驗證的計算機系統(tǒng)的變更?廠房、設施的變更?公用系統(tǒng)的變更?產(chǎn)品品種的增加或取消?清潔和消毒方法的變更?其他三、責任1、總體職責：變更通常由變更發(fā)起部門提出：?供應商的變更由采購部提出?生產(chǎn)工藝、處方的變更，清潔和消毒方法的變更由生產(chǎn)部提出?廠房，設施，公用系統(tǒng)，設備等的變更由工程設備部提出?質(zhì)量部（QC）負責對質(zhì)量標準、檢驗方法等變更的提出，以及對所有變更數(shù)據(jù)的檢驗分析支持。?質(zhì)量部QA對二、范圍內(nèi)所有變更的審核。?質(zhì)量部經(jīng)理負責對所有變更的批準。2、具體職責:7.1.5 變更申請部門：?向主管部門提出變更申請；?負責提供變更

10、申請所需的支持性材料；?變更批準后，實施變更前培訓及執(zhí)行變更；?變更實施后的跟蹤；?收集相關(guān)的數(shù)據(jù)并送質(zhì)量部歸檔。7.2.5 變更所屬系統(tǒng)主管部門：?組織相關(guān)部門人員進行變更前的對比試驗及評估；?填寫評價報告；?負責變更項目的審批；?變更批準后，監(jiān)督執(zhí)行部門進行變更的實施；?組織進行變更實施后的再評價。7.3.5 質(zhì)量部（QA）:?審核評定變更申請的類型（微小變更、一般變更、重大變更）；?參與變更的評估；?審核變更項目；?監(jiān)督變更的實施過程及確認變更后的跟蹤；?變更相關(guān)資料的歸檔保存；?批準變更。7.4.5 主管質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)、設備等的部門經(jīng)理：?參與變更評估；?進行所管理系統(tǒng)的變更的審批；?

11、總經(jīng)理最終批準重大變更實施。3、對于所有需要在藥品監(jiān)督管理部門進行備案或批準的變更，在未得到批準前，該變更不能正式實施。4、變更實施時，應確保與變更相關(guān)的文件均已修訂，并記錄第一次實施變更的時間或產(chǎn)品批次。四、內(nèi)容1、變更控制的定義：變更控制是由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。2、變更的分類3.4.0 重大變更（A級）：對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗、對比試驗和再驗證等）以確定變更的合理性。一般包括下列內(nèi)容：

12、?生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更；?生產(chǎn)使用的起始物料和關(guān)鍵原料的改變；包括關(guān)鍵供應商的變更及規(guī)格的變更；?溶媒的改變；?批量超過原來十倍以上的變更；?關(guān)鍵生產(chǎn)設施和設備、儀器的改型、增加或轉(zhuǎn)移；?直接接觸藥品的包裝材料的變更；?處方、藥品有效期變更；?生產(chǎn)關(guān)鍵工藝條件超出容忍度之外的變更（經(jīng)過試驗證明或中小試生產(chǎn)工藝驗證）；?關(guān)鍵原輔料、中間體、成品以及過程產(chǎn)品的分析方法作重大的增補、刪除或修改；?產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更；?可能對產(chǎn)品雜質(zhì)產(chǎn)生影響的變更?生產(chǎn)場地的變更（生產(chǎn)工藝不發(fā)生變化）；?新增藥品規(guī)格變更；?生產(chǎn)工藝中一般變更引起的雜質(zhì)檔案或產(chǎn)品理化性質(zhì)方面的變更；?其他對中間體或成品質(zhì)量有較大影響的

13、變更。3.5.0 一般變更（B級）：指對產(chǎn)品的質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。一般變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：?關(guān)鍵工序進行的同類型或相似的設備的變更；?生產(chǎn)非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更，如原輔料、加料順序的改變、關(guān)鍵工藝參數(shù)容忍度之內(nèi)的改變等；?工藝控制參數(shù)變更至更嚴格的范圍或采用新的準確度更高的中間體檢驗方法；?輔助包裝材料的變更；?印刷性包裝材料的變更；?生產(chǎn)輔助設備（動力中心、計量器械）的變更；?生產(chǎn)及質(zhì)量管理用的計算機軟件的變更；?產(chǎn)品的倉儲條件及運送方法等的變更；?生產(chǎn)非關(guān)鍵原料供應商的改變（對雜質(zhì)不產(chǎn)生影響）；?原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；?

14、生產(chǎn)批量是原來十倍以下的增加或減少（僅限于減小或擴大生產(chǎn)的變更，如使用不同大小的設備）；?物料質(zhì)量標準中新增加檢驗參數(shù)以及所增加檢驗項目的檢驗方法的變更或替代；?其他對產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)水平產(chǎn)生影響的變更。3.6.0 微小變更（C級）：是指規(guī)定變更范圍對質(zhì)量沒有影響的變更，用驗證結(jié)果支持過程或確認的變更，沒有影響或影響甚微，但對質(zhì)量與變更前有等效性的變更。微小變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：?生產(chǎn)工藝過程中檢測項目的增加；?由于藥品各藥典或國家標準升級改版而進行的更改；?修改非關(guān)鍵原料的分析方法；?公司機構(gòu)和人員的變化；?縮小參數(shù)限度；實驗過程微小變更；?設備備件的更換；?質(zhì)量保證體系等同或升級的變更

15、；?其他不涉及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)過程中的參數(shù)或質(zhì)量標準的輕微調(diào)整。?撤銷供應商3.7.0 涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報告或報送藥品監(jiān)督管理部門批準的變更。3.8.0 不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報送藥品監(jiān)督管理部門批準的變更。3.9.0 永久變更：批準后將長期執(zhí)行的變更。3.10.0 臨時變更：因某種原因而做出的臨時性改變，但隨后將恢復到現(xiàn)有狀態(tài)。3、變更處理程序任何變更都應經(jīng)過如下程序：?變更申請?變更評估?變更批準?跟蹤變更的執(zhí)行?變更效果評估?關(guān)閉變更4.3 變更的申請部門申請變更需填寫變更申請/評估表（見附件），變更申請包括但不限于

16、以下內(nèi)容：?變更描述?變更理由?受影響的文件和產(chǎn)品?受影響的生產(chǎn)商、API的接收廠和客戶等?支持變更的追加文件?行動計劃?變更申請人和批準人的簽名變更申請應先提交至質(zhì)量部QA處進行編號、登記和審核，QA人員應負責審核變更申請文件的形式審查，即確保表格填寫齊全，內(nèi)容準確，所附資料完成，符合文件要求。合格后交相關(guān)部門和人員間進行傳閱和評估。4.4 變更評估由QA與相關(guān)部門進行評估，評估變更帶來的影響并確定采取的行動包括是否需要進行開發(fā)性的研究工作以確保變更在技術(shù)上的合理性。這些開發(fā)性的工作包括但不限于以下內(nèi)容：?穩(wěn)定性研究?生物等效性研究?驗證和（或）確認研究?小規(guī)模和（或）試驗批生產(chǎn)并制定出預期

17、可接受的評估標準，可接受的標準應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標準、結(jié)合相關(guān)的驗證、穩(wěn)定性等制定，并應在研究方案中描述并經(jīng)過質(zhì)量和相關(guān)部門的批準。應使用質(zhì)量風險管理系統(tǒng)來評估變更，評估的形式和程度應與風險水平相適應。評估的結(jié)果由相關(guān)部門和質(zhì)量負責人批準。4.5 變更批準批準變更至少需要提供如下信息：?開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持數(shù)據(jù)?需要的其他文件和信息?變更批準后應采取的行動（例如：修改相關(guān)文件、完成培訓）?行動計劃和責任分工變更必須得到相關(guān)部門和質(zhì)量部門的批準。變更如果影響到生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應通知外部并獲得其認可。4.6 變更執(zhí)行只有得到書面批準后，方可執(zhí)行變更。應建立起追蹤體系以保

18、證變更按計劃實施。4.7 變更效果的評估變更執(zhí)行后應進行效果的評估，以確認變更是否已達到預期的目的。4.8 變更關(guān)閉當變更執(zhí)行完畢，相關(guān)文件已被更新，重要的行動已經(jīng)完成，后續(xù)的評估已進行并得出變更的有效性結(jié)論后，變更方可關(guān)閉。4.9 經(jīng)評估不需要立即通知相關(guān)方即可實施的變更，以年報的方式（次年的一季度）將上一年度相關(guān)的變更統(tǒng)計通知相關(guān)方；有關(guān)MF中涉及的重大變更及其他需通知相關(guān)方或咨詢相關(guān)方意見后才可實施的變更，則咨詢或通知后實施；（見附件）。4.10 涉及注冊的變更除需經(jīng)過內(nèi)部審批外，還需通過相關(guān)的藥監(jiān)部門的批準。4.11 對于合同加工單位，如為委托方，需提供相關(guān)文件給被委托方（如生產(chǎn)工藝、

19、檢驗方法等）若相關(guān)文件有所變更，則通知被委托方；如為被委托方，相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的變更（如：供應商變更等）需通知委托方。其中涉及注冊變更的，需要通過委托方獲得藥監(jiān)部門的批準后，受托方才能實施。（三）質(zhì)量風險管理制度一、目的為了公司在質(zhì)量風險管理體系下按規(guī)范程序進行風險識別、評價、控制、溝通和審核。二、范圍質(zhì)量風險管理活動的范圍覆蓋整個產(chǎn)品生命周期，運用于藥物質(zhì)量的所有方面，包括開發(fā)、生產(chǎn)、發(fā)放等過程。三、責任參與藥品生產(chǎn)質(zhì)量各方面的所有機構(gòu)與部門四、內(nèi)容4.12 量風險管理方針是：“我們所做的一切都是為了客戶的滿意和幸?！?。4.13風險：是傷害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。傷害：對身體的傷害，包括那些

20、由產(chǎn)品的質(zhì)量或有效性的缺乏。危害：傷害的可能來源。質(zhì)量：產(chǎn)品，系統(tǒng)和工藝的內(nèi)在屬性符合要求的程序。風險管理：即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標任務的風險分析、評價和控制。風險評估：使用定量或定性測量工具將估計的風險與給定的風險標準進行比較以確定風險的嚴重性。風險確認：系統(tǒng)地使用信息以確定傷害（危害）的可能來源，是關(guān)于風險問題或問題描述。風險判定：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。風險降低：為了降低傷害出現(xiàn)的可能性和嚴重性而所采取的措施。風險接受：接受風險的決定。涉眾：能影響風險和能被風險影響，或自己意識到

21、被風險影響的個人，團體或組織。決策者也可能是涉眾。風險交流：在決策者和其他涉眾之間進行的風險和風險管理方面信息的交流和共享。它貫穿于整個風險管理程序的整個過程。風險回顧：風險管理的過程結(jié)果應結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧。失敗模式：以失敗的結(jié)果來判斷可能導致失敗的原因，用這種模式來確定整個過程存在的風險，并將風險降低到可接受的范圍內(nèi)。失敗模式和影響分析（FMEA）:提供了工藝潛在失敗模式的評估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風險降低去消除，降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝理解。失敗模式和影響分析（FMEA）有系統(tǒng)地將復雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它概述重要失敗

22、模式，導致失敗因素和這些失敗可能影響的強有力工具。3、質(zhì)量風險管理的程序發(fā)起一量風險件理1>風嗡更+r回顧事風險管理的結(jié)梟風險評拈T具4.14 別確定事件并啟動質(zhì)量風險管理。以下情況可能會引入新的風險，并啟動風險管理程序一在對新產(chǎn)品、設施、設備的引入過程中；一內(nèi)外部環(huán)境變化時；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預防措施制定（CAPA）時;一法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。啟動和規(guī)劃一個質(zhì)量風險管理可能包括以下步驟：確定風險評估的問題，包括風險潛在性的有關(guān)假設一收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源一明確決策時如何使用信息、評估和結(jié)論一明確評估項目小組成員以及必要的資源一制定風險管理

23、進程的日程和預期結(jié)果評估項目小組人員要有足夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員；應包含：生產(chǎn)、工程、QC、QA或其他需要的人員。5、風險評估方法風險評估的內(nèi)容(1)什么將會出現(xiàn)問題？(2)將會出現(xiàn)問題的可能性是什么？(3)后果(嚴重性)將是什么？風險評估的方法(1)流程圖、對賬單、流程繪制、因果圖等(2)結(jié)合了觀察，趨勢和其它信息得來：投訴，質(zhì)量缺陷，偏差和資源分配的處理。風險評估的過程包括：風險確認、風險分析、風險判定風險確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。風險分析是對已確認危害的相關(guān)風險的估計，探索風險確認中所確認之問題可能出現(xiàn)的可能性和能檢測到它們的能力，進行以下工作步驟

24、：(1)進行危害分析，并確定質(zhì)量風險管理程序中每個步驟的預防措施；(2)確定關(guān)鍵控制點；(3)確定關(guān)鍵限度；(4)監(jiān)控關(guān)鍵控制點；(5)當監(jiān)測表明關(guān)鍵點失控時，建立所要采用的整改措施；風險判定包括評估先前確認風險的后果，其建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。嚴重程度(S):主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為四個等級:嚴重程度(S)描述關(guān)鍵(4)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整莊或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMP原則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動(Wj(3)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整莊或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回；不符

25、合GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差中(2)盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影口向產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響低盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響可能性程度（P）:測定風險產(chǎn)生的可能性。工藝僚作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤(Wj(3)偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤中(2)很少發(fā)生，如：

26、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗5.5.3可檢測性（D）:在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低通過周期性手動控制可檢測到錯誤中(2)通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤局自動控制裝置到位，檢測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工2）RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）計算：將各不同因素相乘；嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數(shù)（RPN=S*P*D）RPN>16或嚴重程度=4高風險水平：此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性

27、及降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴重程度為4時，導致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大等于816>RPN>8中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及(或)降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應經(jīng)過驗證。RPN<7低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。6風險控制包括為了降低和/或接受風險所做的決定。風險控制的目的在于將風險降低到一個可接受水平。決策者可能會應用不同的程序以理解風險控制的最佳水平，包括利益-成本分析。風險控制重點在如下幾個問題：(1

28、)風險是否在可接受水平之上？(2)可以采取什么措施來降低，控制或消除風險？(3)在利益，風險和資源之間的合適平衡是什么？(4)在控制已確認風險時是否會導致新風險的出現(xiàn)？風險降低的重點在于當質(zhì)量風險超過了其可接受水平時，所采用的質(zhì)量風險降低和避免程序。風險降低可包括降低危害的嚴重性和可能性時所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風險的發(fā)現(xiàn)能力的程序也被用作風險控制策略的一部分。在實施風險降低措施過程中，新的風險可能也會被引入到系統(tǒng)中，或者提高了其它已有風險的顯著性。因此，合適的做法應當是重新進行風險評估，以確認和評價可能的風險變更。風險接受是接受風險的決定。風險接受可以是接受殘余風險的正式?jīng)Q議，也可以是一

29、個被動決議，其中并沒有指定殘余風險。對于某些類型的危險，即使最好的質(zhì)量風險管理也不能完全降低風險。在這些情況下，可以認為已經(jīng)應用了最佳質(zhì)量風險管理策略且質(zhì)量風險也降低到了一個可接受水平。風險交流是在決策者及其它有關(guān)方進行風險及其管理方面信息的交換和共享。各方可以在風險管理程序的任何階段進行交流。溝通方法非正式正式的，應當要對質(zhì)量風險管理程序的所得結(jié)果進行文件化風險審查應對風險管理程序的輸出結(jié)果進行審查，以考慮新的知識和經(jīng)驗，適當改進相關(guān)措施和參數(shù)，無論這些事件是已計劃好的（如，產(chǎn)品評審的結(jié)果，檢查，審計，變更控制）或未計劃好的（如，失敗研究所得的根本原因，召回）。6、風險的分類管理體系和人員管

30、理：公司有相應的文件體系，各類文件均有初期培訓、繼續(xù)培訓和效果評估，判斷員工的培訓，經(jīng)驗，資格和體能是否能可靠地完成其操作，是否不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，詳細內(nèi)容參見培訓管理制度。物料管理：從物料供應商選擇開始考慮對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風險進行相關(guān)管理控制，詳細內(nèi)容參見供應商甄選、審計及變更管理制度、工藝用水日常監(jiān)測管理制度。（四）糾正和預防措施制度一、目的建立糾正和預防措施的管理程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。二、范圍適用于天吉公司藥品的整個生命周期，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止四個階段。三、責任本公司各部、室、車間負責人。四、內(nèi)容概念糾正措施：為了消除導致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良

31、狀況的原因所采取的行動。預防措施：為了消除可能導致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正措施與預防措施的本質(zhì)區(qū)別：糾正是用來防止事情的再發(fā)生而預防用來防止事情的發(fā)生。CAPA主要包括對具體問題的補救性整改措施：通過對問題根本原因的分析，用于解決偏差發(fā)生的深層次的原因，并將才有措施預防類似問題發(fā)生，對預防措施進行跟蹤，評估實施效果。藥品質(zhì)量體系（PQS）:為了指導和控制制藥企業(yè)的質(zhì)量而建立的管理體系。根本原因：通過各種方法和工具（例如，原因和影響因素魚骨圖，分析錯誤原因，失敗模式影響分析，模擬問題分析），對問題深入分析而確定問題發(fā)生的內(nèi)在根本因素。職責企業(yè)所有員工企業(yè)所有員工正確理解

32、糾正和預防措施（CAPA）規(guī)程的的要求。在不合格問題發(fā)生時，按要求采取適當?shù)拇胧蟾嬷鞴芑蛑苯宇I導。CAPA措施負責人CAPA措施負責人應根據(jù)批準的計劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應的整改措施。定期檢查計劃的進展，直到所有的整改措施均已完成并最終得到質(zhì)量管理人員的確認、批準。因特殊原因，整改措施計劃需要進行變更或延長時，應在原計劃完成之日之前提出申請，并得到部門負責人、質(zhì)量管理部負責人的批準。質(zhì)量部質(zhì)量部負責建立和維護糾正和預防措施（CAPA）系統(tǒng)。批準CAPA的執(zhí)行。確保CAPA的合理性、有效性和充分性。批準CAPA的變更、包括完成期限的延長。跟蹤CAPA實施進展情況。質(zhì)量受權(quán)人批準涉及產(chǎn)品召回

33、、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)等風險級別較高問題的整改措施。程序識別對來自與投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量檢測趨勢等的數(shù)據(jù)信息進行分析，確定已存在和潛在的質(zhì)量問題。必要時，運用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法。詳細、清楚地對問題進行描述，應包括誰（職位、姓名）在何時（時間、日期、階段、班次等）何地（場所、廠房設施、特殊的操作環(huán)境）發(fā)生什么事情（如客戶投訴、外部檢查等）采取的什么措施，目前什么狀態(tài)（產(chǎn)品、物料、儀器等）等詳細內(nèi)容。上訴資料信息一般應有記錄。如：顧客投訴、內(nèi)部質(zhì)量審計、趨勢分析數(shù)據(jù)、風險分析信息，這對于有效評估、調(diào)查和制定適當?shù)募m正和預防措施，進而從根本上解決問題很

34、有價值。評估通過評估，確定問題的嚴重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根據(jù)風險評估等級確定措施級別。評估主要方面包括：（1）問題所造成的潛在影響評估：確認并記錄影響到的所有方面，包括成本、安全、可靠性和客戶滿意度等。（2）對企業(yè)和顧客影響的風險評估：基于影響程度的評估，確認問題的嚴重程度。（3）立即采取的措施：通過潛在影響和風險評估，在糾正預防措施制定前，有必要采取的立即糾正措施。在生產(chǎn)質(zhì)量活動過程中，能夠采取立即糾正措施解決發(fā)生的問題，無須建立糾正和預防措施計劃。立即采取的糾正措施可以不歸入糾正預防措施體系進行管理。在文件中記錄相關(guān)的決定和適當?shù)母櫞_認后，CAPA即可關(guān)閉。調(diào)查成立調(diào)查

35、小組、制定完整的根本原因分析調(diào)查程序。確定調(diào)查的目的、調(diào)查的方法、人員職責和所需的資源。調(diào)查問題產(chǎn)生的原因，收集涉及問題相關(guān)所有方面的數(shù)據(jù)，如：設備、人員、工藝、設計、培訓、軟件、財務等。收集數(shù)據(jù)(距離)：(1)其他相似或相同的問題。(2)物證。如：與問題相關(guān)的樣品、圖片或其他的實物。(3)管理程序，尤其是與調(diào)查問題有關(guān)的程序。(4)用于培訓的文件、參與培訓的人員。(5)相關(guān)批記錄。(6)供應商或企業(yè)內(nèi)部的檢驗報告書。(7)與產(chǎn)品、原材料質(zhì)量有關(guān)的資料，包括任何偏差、實驗室調(diào)查和特殊的調(diào)查等。(8)試驗。(9)與供應商有關(guān)的生產(chǎn)過程調(diào)查。(10)供應商審計資料。(11)相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域、設備、系統(tǒng)

36、等歷史資料。(12)相關(guān)的IQOQPQ驗證文件。(13)與調(diào)查相關(guān)的變更控制。(14)有關(guān)產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓文件。(15)顧客投訴記錄。(16)相關(guān)藥品監(jiān)督部門檢查報告。(17)取樣記錄，原始檢驗數(shù)據(jù)、儀器或房間的使用記錄。(18)設備校驗歷史記錄，設備運行參數(shù)記錄。(19)產(chǎn)品年度回顧資料。(20)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。原因分析對收集的數(shù)據(jù)資料進行分析，找出最有可能的原因。信息資料分析。通過分析信息資料，確定是否已詳細說明所報告問題的影響因數(shù)和范圍；問題是否與類似的問題有關(guān)聯(lián)或正成為某趨勢中的一部分；是否需要額外的信息資料?？赡艿母驹?；可能的糾正/預防性措施。在以上信息的基礎上，進行初步根

37、本原因分析，評估相應的事實，在人、機、料、法、環(huán)等方面的變化，分析人、機、料、法、環(huán)變化之間的關(guān)聯(lián)性。如果經(jīng)過分析沒有能確定明確的根本原因或所有可能的原因都已近被排除，那么就需要進行進一步的分析和評估。分析過程中應確保資料信息完全支持所得出的結(jié)論，并對分析過程中的所有活動和結(jié)論予以記錄。根本原因判斷：(1)通過分析小組的分析來確定根本原因。(2)將調(diào)查人員分成小組，利用頭腦風暴和因果圖標等工具。(3)確定可能的原因：從列出的有關(guān)事實、關(guān)聯(lián)中排除與資料信息不符的原因，確定所有可能的根本原因。(4)挑選根本原因：根據(jù)人、機、料、法、環(huán)等相關(guān)變化、相應的資料數(shù)據(jù)，在所有可能的根本的原因中，挑選與資料

38、最符合的根本原因。(5)核實根本原因：核實最有可能的根本原因和支持結(jié)論的資料。剔除所有與資料信息不符的可能原因。(6)即使沒有確定的根本原因，也應記錄原因分析過程中所有活動和得出的結(jié)論。(7)所有用于根本原因分析的支持文件必須作為問題定性和根本原因分析依據(jù)或調(diào)查報告文件所附的一部分。制訂計劃針對根本原因制訂全面的、適當?shù)募m正和預防性措施。是否建立CAPA整改小組及整改小組的組成規(guī)模取決于CAPA目標達成的風險級別和困難程度。一般情況下，對風險級別較低的CAPA,由質(zhì)量部確定的CAPA跟蹤協(xié)調(diào)人負責確定CAPA整改負責人。對于來自于如召回或藥品監(jiān)督部門查發(fā)現(xiàn)等風險級別較高的CAPA,應由質(zhì)量受權(quán)人和企業(yè)管理層共同確認CAPA整改小組的機構(gòu)。整改小組成員可以僅負責CAPA其中一項行動，也可以貫穿于整個行動。每一CAPA應指定措施負責人。確定措施方案(1)建立所有可能的解決方案：可以消除根本原因的長期解決方案，對不能消除根本原因的，列出可以降低風險的解決方案。(2)針對確認的根本原因，審核每一糾正和預防措施的恰當性。(3)制定的計劃包含人員職責、措施行動、計劃完成時間。(4)按風險級別和審批規(guī)定，糾正和預防措施計劃應獲得質(zhì)量管理部負