抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、課題編號(hào)抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）OO七年三月目錄一、概述 . 錯(cuò)誤！未指定書簽。（一）抗菌藥物的定義 錯(cuò)誤！未指定書簽。（二）抗菌藥物的特點(diǎn) 錯(cuò)誤！未指定書簽。（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn) 錯(cuò)誤！未指定書簽。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍錯(cuò)誤！未指定書簽。二、臨床試驗(yàn)前提 錯(cuò)誤！未指定書簽。（ 一） 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 錯(cuò)誤！未指定書 簽。（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究錯(cuò)誤！未指定書簽。1抗菌譜 錯(cuò)誤！未指定書簽。2作用機(jī)制 錯(cuò)誤！未指定書簽。3最低抑菌濃度 錯(cuò)誤！未指定書簽。4最小殺菌濃度 錯(cuò)誤！未指定書簽。6抗生素后效應(yīng) 錯(cuò)誤！未指定書簽。7亞抑菌濃度抗菌效應(yīng)

2、錯(cuò)誤！未指定書簽。8耐藥性及其形成機(jī)理 錯(cuò)誤！未指定書簽。9協(xié)同、相加、拮抗和無(wú)關(guān)作用錯(cuò)誤！未指定書簽。10細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度 錯(cuò)誤！未指定書簽。11感染動(dòng)物模型 錯(cuò)誤！未指定書簽。（三）其他相關(guān)要求 錯(cuò)誤！未指定書簽。三、臨床試驗(yàn)基本要求 錯(cuò)誤！未指定書簽（一）耐受性試驗(yàn) 錯(cuò)誤！未指定書簽1目的及內(nèi)容 錯(cuò)誤！未指定書簽2設(shè)計(jì)要求 錯(cuò)誤！未指定書簽（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 錯(cuò)誤！未指定書簽（三）藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) （） 錯(cuò)誤！未指定書簽（四）探索和確證臨床試驗(yàn) 錯(cuò)誤！未指定書簽1目的及內(nèi)容 錯(cuò)誤！未指定書簽2細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求 錯(cuò)誤！未指定書簽3臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 錯(cuò)誤！未指定書簽4評(píng)價(jià)要求

3、 錯(cuò)誤！未指定書簽（五）藥物相互作用 錯(cuò)誤！未指定書簽（六）臨床試驗(yàn)與說(shuō)明書 錯(cuò)誤！未指定書簽四、名詞解釋 . 錯(cuò)誤！未指定書簽五、參考文獻(xiàn) . 錯(cuò)誤！未指定書簽六、起草說(shuō)明 . 錯(cuò)誤！未指定書簽、概述 （一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（ ） 是指具有殺菌或抑菌活性、 主要供全身應(yīng)用 （含 口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素 及化學(xué)合成抗菌藥。 抗生素（）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。 廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生 物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物和 采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。 狹義的抗 生素是指微生物（細(xì)

4、菌、真菌、放線菌）在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的對(duì) 其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物， 包括天然抗生素 （）和半合成抗生素 （ ）?；瘜W(xué)合成抗菌藥 （ ） 是指完全由人工合成的抗細(xì)菌及抗真菌藥。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物具有以下特點(diǎn)： （ 1）抗菌藥物直接作用于病原菌， 并能殺滅或抑制這些病原菌； （ 2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果 以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、 藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解， 可以 預(yù)測(cè)此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效； （ 3）可以通過(guò)生物分析或化 學(xué)方法測(cè)定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度； （ 4）抗菌藥物可以影

5、響正常菌群， 可以改變腸道、 其他粘膜表面和皮膚 上寄生或定植的微生物的競(jìng)爭(zhēng)（生態(tài)學(xué)的） 、營(yíng)養(yǎng)和代謝功能。 這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的微生物所致的 二重感染；（5）微生物可以通過(guò)突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基 因誘導(dǎo)而對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。 （ 6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所 誘導(dǎo)出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播； （ 7）具有甲基硫四氮 唑的化合物可干擾凝血素的合成； 某些廣譜青霉素和頭孢菌素可 以影響血小板聚集； 少數(shù)情況下， 改變腸道微生物種群的抗菌可 以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)抗菌藥物的臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開(kāi)發(fā)的基本規(guī)律， 遵循 的規(guī)定， 探索治療病種

6、和用藥劑量， 最終確認(rèn)藥物的安全性和有 效性，并為說(shuō)明書的撰寫提供依據(jù)?？咕幬锏呐R床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)， 要探索其 殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力， 要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用， 因此， 既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果， 也要反映機(jī)體對(duì)藥物的 藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍為了能夠反映當(dāng)前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治 療方法， 判定抗菌藥物的安全性和有效性， 保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試 者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益， 特制訂抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo) 原則。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在規(guī) 劃臨床試驗(yàn)， 設(shè)計(jì)、 實(shí)施和監(jiān)督臨床

7、試驗(yàn)方案， 收集和分析試驗(yàn) 數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)， 降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 使安全有效的抗菌藥 物更好更早地服務(wù)于臨床治療。本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求， 主要 用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)， 其他創(chuàng)新性抗菌藥 物也可參照?qǐng)?zhí)行。二、臨床試驗(yàn)前提（ 一 ） 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、 藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解， 熟悉其藥學(xué) 特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng) 力學(xué)特點(diǎn)等， 并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、 實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充 分考慮。（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之

8、前， 必須全面了解與藥效學(xué)有關(guān)的微生物 學(xué)研究?jī)?nèi)容：1抗菌譜了解藥物對(duì)一系列細(xì)菌的抑制或殺滅作用的活性的測(cè)定過(guò) 程，了解其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和 專性厭氧菌的活性。 了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量， 其所代表的不 同臨床環(huán)境， 包括各種典型的代表菌株 （如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì) 菌和耐藥菌株等） ，以及了解與國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的 主流藥物的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。2作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān) 系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。3最低抑菌濃度最低抑菌濃度是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)， 對(duì)于試 驗(yàn)所用的接種體濃度、

9、 培養(yǎng)基的化學(xué)組成和性質(zhì) （固體或液體） 、 值、滲透壓、離子強(qiáng)度、 陽(yáng)離子和生長(zhǎng)因子的濃度、 環(huán)境條件（如 溫度、各種氣體的局部壓力、 濕度等等） 以及質(zhì)量控制等應(yīng)有相 應(yīng)認(rèn)識(shí)， 了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求， 是否也可用 于臨床分離菌的藥敏試驗(yàn)。 同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到血清蛋白可以與藥 物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果， 并要針對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試驗(yàn)結(jié) 果，包括 50抑菌濃度 （50 50、）、90抑菌濃度（90 90） 和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。4最小殺菌濃度最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn) 要求

10、，分析試驗(yàn)結(jié)果，如 90%殺菌濃度（ 90% 90）。5時(shí)間殺菌試驗(yàn)時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方 法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo) 準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。6抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)（ ，）對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)和藥效動(dòng)力 學(xué)特征有重要意義， 其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時(shí)間長(zhǎng) 短的影響。 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 了解所建 立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。7亞抑菌濃度后效應(yīng)抗生素亞抑菌濃度后效應(yīng)對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)也有重 要作用， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 要了解所建 立

11、的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。8耐藥性及其形成機(jī)理抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極 重要的價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 了解所 建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求， 要分析試驗(yàn)結(jié)果， 包括是否 已產(chǎn)生耐藥性、 耐藥菌的具體種屬、 耐藥機(jī)制、 與同類藥物的交 叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。9協(xié)同、相加、拮抗和無(wú)關(guān)作用協(xié)同、相加、拮抗和無(wú)關(guān)作用對(duì)于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥 及評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的毒性有重要價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制 有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)， 了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求， 并分 析試驗(yàn)結(jié)果。10細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度對(duì)于某些抗菌藥物， 測(cè)定

12、其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的程度或亞細(xì)胞濃度 對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案有益。 當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺 滅時(shí)， 這一信息有價(jià)值。 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn) 識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求， 并分析試驗(yàn)結(jié)果。11感染動(dòng)物模型合適的動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效相關(guān)性較好， 并可以用 于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)、 藥效學(xué)特點(diǎn)、 藥物在感染部位的暴露 情況、 用藥的時(shí)間選擇、 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)病原體的清除、 細(xì)胞內(nèi) 殺菌情況等等。 要對(duì)于感染動(dòng)物、 感染菌種及其來(lái)源、 感染菌量、 感染途徑、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn) 情況有相應(yīng)的了解，并分析其結(jié)果。（三）其他相關(guān)要求要關(guān)注藥物臨床

13、試驗(yàn)批件的審批結(jié)論， 關(guān)注臨床試驗(yàn)用藥品 質(zhì)量與非臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性， 要 嚴(yán)格執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的各項(xiàng)規(guī)定。感染性疾病治療有著明確的針對(duì)性， 抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特 別保證患者的及時(shí)和有效治療， 要具體問(wèn)題具體處理， 并必須獲 得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。三、臨床試驗(yàn)基本要求抗菌藥物臨床試驗(yàn)遵循科學(xué)、 個(gè)案處理原則， 體現(xiàn)探索病種 和劑量，回答安全性和有效性的相關(guān)問(wèn)題， 把握藥物特性、 劑型、 疾病狀態(tài)及人群差異，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物選擇、倫理考慮、指 標(biāo)設(shè)定、 時(shí)間點(diǎn)確定、 結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個(gè)方面體現(xiàn)抗菌藥物特 點(diǎn)?？咕幬锱R床試驗(yàn)包含了一系列的試驗(yàn)項(xiàng)目， 各個(gè)項(xiàng)目

14、的目 的和解決的問(wèn)題可能不盡相同， 其設(shè)計(jì)也需要根據(jù)具體的情況不 斷進(jìn)行調(diào)整， 各項(xiàng)試驗(yàn)常會(huì)交叉進(jìn)行。 早期試驗(yàn)的規(guī)模較小， 側(cè) 重于探索病種、 用藥劑量和用法， 為后期大規(guī)模、 目的性明確的 臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。后期試驗(yàn)側(cè)重于按照早期試驗(yàn)探索出的病 種、給藥劑量和用法，確證對(duì)擬定適應(yīng)癥的有效性和安全性。本指導(dǎo)原則按照具體的試驗(yàn)項(xiàng)目來(lái)闡述， 對(duì)于共性的問(wèn)題盡 可能提出一般原則。（一）耐受性試驗(yàn)1目的及內(nèi)容耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后 期的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。2設(shè)計(jì)要求1）單劑耐受性試驗(yàn)（1）受試者耐受性試驗(yàn)的受試者一般應(yīng)為健康志愿者， 男女各半。 老年 人、兒童、

15、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。對(duì)于可能有特殊或其他毒性作用的藥物， 或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有 較強(qiáng)影響的藥物， 可以根據(jù)藥物的具體情況， 選擇適宜的志愿者。（2）劑量最低劑量：最低劑量有多種方法獲得， 一般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑 量的 1/10 。如果臨床前藥理毒理研究結(jié)果表明藥物是十分安全 的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/5 ?？梢愿鶕?jù)兩種敏 感動(dòng)物的 1/600 50、兩種敏感動(dòng)物毒性劑量的1/60 和兩種動(dòng)物的最小有效量 （）的1/60 等方法求出其最低劑量； 也可以根據(jù)動(dòng)物 “最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量” （ , ）計(jì)算而來(lái)，具體是由最適動(dòng) 物的計(jì)算人體等效劑量（ , ），除以安全因

16、子 （默認(rèn)值為 10， 但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動(dòng) ） ，即可以得到人體最大推 薦起始劑量（ , ）。（） X 動(dòng)物體重（） 一人體重（）0.33 在最終確定最低劑量時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié) 果。基于安全性考慮，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。 最大劑量：最大劑量的確定并無(wú)明確的規(guī)定， 一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理 學(xué)的研究結(jié)果， 參考同類藥物的臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù) 期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10 ，并應(yīng)超過(guò)臨床預(yù)期治 療劑量。 當(dāng)試驗(yàn)至預(yù)先設(shè)定的最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)， 可以 終止試驗(yàn)。（3）分組 在最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥 物毒性大小和

17、研究人員的經(jīng)驗(yàn)確定。 對(duì)于毒性較小者可少設(shè)幾個(gè) 組，對(duì)于作用較強(qiáng)、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個(gè)組。一 般情況下，至少設(shè)置 5 個(gè)劑量組，每組至少 68人，且各組中 還應(yīng)另外包括至少 2 名受試者接受安慰劑， 與試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照觀 察。對(duì)于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組， 應(yīng)考慮增加 接受安慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗(yàn)藥物相同的例 數(shù)。(4) 試驗(yàn)原則 耐受性試驗(yàn)必須在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)(I期)進(jìn)行。各劑量組按劑量由低向高遞增進(jìn)行，在前一劑量組給藥結(jié) 束，臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告全部獲得結(jié)果后， 如未顯示不能 接受的不良反應(yīng)時(shí)，方可進(jìn)入下一劑量組試驗(yàn)

18、。每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)， 不得對(duì)同一受試者進(jìn) 行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。如在遞增至設(shè)定的最大劑量時(shí)無(wú)受試者、 臨床試驗(yàn)研究者或 者臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生， 則可結(jié)束耐受性試驗(yàn)。 如 尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時(shí)已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時(shí)， 則應(yīng) 中止耐受性試驗(yàn)。此時(shí)，前一組劑量即為耐受劑量。單劑耐受性試驗(yàn)受試者一般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)， 但在確保試驗(yàn)結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下， 也可以 同時(shí)進(jìn)行。5）觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察指標(biāo)： 每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、 臨床癥狀 / 體征，同時(shí)測(cè)定 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝、腎功能等

19、 生化檢驗(yàn)。此外，由于藥物藥理 / 毒理作用不同，尚需包括某些 特殊實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查等， 特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同 毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要 考慮的各種觀察指標(biāo)。 如頭孢菌素應(yīng)增加與出、 凝血試驗(yàn)有關(guān)的 指標(biāo)。觀察時(shí)間：受試前 1 日觀察上述全部項(xiàng)目， 受試后觀察時(shí)間 根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下：口服或肌注給藥： 根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué) 研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo) 制訂各自的觀察時(shí)間，并說(shuō)明依據(jù)。靜脈給藥： 增加給藥結(jié)束時(shí)觀察臨床癥狀及體檢， 其他同口 服給藥。特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時(shí)間，并需說(shuō)明依

20、據(jù)。 當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查等異常時(shí)， 需追蹤至不良反應(yīng) 消失以及實(shí)驗(yàn)室檢查等恢復(fù)正常為止。2）多劑耐受性試驗(yàn)在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后， 才可進(jìn)行 多劑耐受性試驗(yàn)。多劑耐受性試驗(yàn)的受試者選擇、 劑量確定、 分組、試驗(yàn)原則、 觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間等可參照單劑耐受性試驗(yàn)的要求， 但應(yīng)進(jìn)行 必要的修改， 并說(shuō)明依據(jù)。 多劑耐受性試驗(yàn)的劑量一般應(yīng)包括臨 床擬推薦的最高劑量。（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)（）試驗(yàn)?zāi)康臑殛U明藥物在人體的吸收、分布、 代謝和排泄規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)?？咕幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容及要求詳見(jiàn) 化學(xué)藥物臨床 藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ，但要更加

21、關(guān)注抗菌藥物的特點(diǎn)。一般而言，健康志愿者的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試 驗(yàn)、進(jìn)食對(duì)口服制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行， 并應(yīng)在開(kāi)始 病種、劑量等探索試驗(yàn)前予以完成。藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效動(dòng)力學(xué)試 驗(yàn)、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、 目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng) 力學(xué)試驗(yàn)、 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、 藥物藥物的藥代動(dòng)力 學(xué)相互作用研究可在隨后陸續(xù)進(jìn)行。（三）藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) （）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可以闡明藥物在人體的吸收、 分布、代謝和 排泄的規(guī)律，充分反映特定部位藥物濃度與持續(xù)時(shí)間的動(dòng)態(tài)關(guān) 系，但不能反映藥代參數(shù)與抗菌作用之間的關(guān)系。 藥效動(dòng)力學(xué) （）可以確定抗菌藥物劑量 / 濃度與其抗菌

22、效果的動(dòng)態(tài)關(guān)系。藥代動(dòng) 力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是將濃度、時(shí)間和抗菌效果結(jié)合起來(lái)研究 在特定劑量 / 濃度和特定給藥方法下抗菌效果的時(shí)間過(guò)程，可以 評(píng)價(jià)特定部位的藥物濃度與目標(biāo)微生物的體外敏感性和臨床結(jié) 果的關(guān)系。 通常情況下， 血液藥物濃度與最低抑菌濃度有關(guān)。 此 外，可以將藥物濃度時(shí)間效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)化為單一的藥物暴露量 測(cè)定（如藥物濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間（T）與微生物和/或臨床結(jié)果相聯(lián)系， 以確定最佳的給藥方案。 藥效學(xué)變量（例如、 T）的選擇將取決于抗菌作用的機(jī)制。整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃中都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)價(jià) , 其具體的試驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)而選擇。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，要盡可能

23、明確抗菌藥物 的作用特點(diǎn)，盡可能區(qū)分其是屬于時(shí)間依賴性 （） 還是屬于濃度依 賴性（） 抗菌藥物。（四）探索和確證臨床試驗(yàn)1目的及內(nèi)容臨床試驗(yàn)的目的是探索并確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的療 效和安全性， 評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系， 最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批 準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。探索性試驗(yàn)對(duì)劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥 物劑量效應(yīng)關(guān)系， 對(duì)適應(yīng)證的探索采用平行劑量效應(yīng)設(shè)計(jì)以 確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的劑量效應(yīng)關(guān)系。 探索性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)具體的目的， 充分考慮藥物特點(diǎn)、 劑型、 疾病狀態(tài)及人群差異等因 素，采用靈活可變的多種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 包括 隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)要有足夠的樣本量。

24、確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì) 照試 驗(yàn)。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò) 確證性試驗(yàn)予以進(jìn)行充分的回答。2 細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求抗菌藥物臨床試驗(yàn)中對(duì)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查有著嚴(yán)格要求， 包括 實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)、實(shí)驗(yàn)程序及內(nèi)容等方面。1） 實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)實(shí)驗(yàn)室必須具有開(kāi)展相關(guān)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)施， 必 須通過(guò)公認(rèn)的檢查和質(zhì)量控制或水平考核項(xiàng)目。 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)提供 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以備審核。多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨 床試驗(yàn)標(biāo)本的采集和運(yùn)送， 細(xì)菌培養(yǎng)、 分離和鑒定， 以及臨床分 離菌株的保存和運(yùn)輸。 各中心可采用紙片法 （

25、 法） 進(jìn)行臨床試驗(yàn)分 離菌的藥敏測(cè)定。多中心臨床試驗(yàn)需設(shè)立中心臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。該室一般設(shè) 立在臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位有資質(zhì)的臨床微生物研究室內(nèi)， 負(fù)責(zé)制定 臨床試驗(yàn)中統(tǒng)一的細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 并監(jiān) 督其實(shí)施情況；接受各中心送交的臨床分離菌并進(jìn)行復(fù)核鑒定； 對(duì)全部臨床分離菌進(jìn)行最低抑菌濃度 () 測(cè)定。2) 實(shí)驗(yàn)程序試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、 運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、 保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下：(1) 標(biāo)本采集的時(shí)限 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長(zhǎng)時(shí)間采集標(biāo)本。(2) 標(biāo)本的采集和運(yùn)送 應(yīng)根據(jù)不同的的感染部位選用相應(yīng)的標(biāo)本采集方法。 對(duì)于不 易到達(dá)的部

26、位或預(yù)期含有正常菌群的部位的感染， 應(yīng)當(dāng)制定具體 的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)非常重要。標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室， 應(yīng)當(dāng)確定標(biāo)準(zhǔn)的保存條件和運(yùn) 送方法。應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操 作程序，以保證質(zhì)量。(3) 細(xì)菌分離鑒定 一般而言， 細(xì)菌應(yīng)當(dāng)常規(guī)鑒定到種水平。 細(xì)菌分離和鑒定方 法及操作程序應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等符合試驗(yàn)要求。(4) 血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法 如需要采用血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法進(jìn)行細(xì) 菌分型或病源學(xué)診斷時(shí)，其靈敏度和特異性需要確認(rèn)和驗(yàn)證。（5）菌株的保存與運(yùn)輸 臨床試驗(yàn)中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng) 的條件保存和運(yùn)輸。（6）

27、藥物敏感性試驗(yàn) 藥物敏感性試驗(yàn)操作應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)， 并應(yīng)包括質(zhì)控菌株。 這種標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)該與臨床前藥理學(xué)研究的試驗(yàn) 方法相一致。藥物敏感試驗(yàn)常用的測(cè)定方法如下： 紙片法 紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南。 對(duì)于臨床試驗(yàn)， 應(yīng)當(dāng) 遞交詳細(xì)的方案，記錄抑菌圈直徑。 稀釋法應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的稀釋步驟。 整個(gè)稀釋范圍都應(yīng)當(dāng)測(cè)定， 以便 得到讀數(shù)范圍內(nèi) （而不是讀數(shù)范圍外） 的終點(diǎn)。 臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng) 測(cè)定所有收集到的病原菌的值，計(jì)算 50和 90值等。（7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì) 在評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和臨床療效時(shí)， 采用以下的方法 可以提高臨床相關(guān)性的評(píng)價(jià)： 按范圍更廣的病原菌分類（例

28、如革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性）核 對(duì)感染，并按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 對(duì)細(xì)菌特定的屬和種中的具體的耐藥分離株進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。例 如對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌 （），應(yīng)作為與甲氧西林敏 感的金黃色葡萄球菌菌株不同的一個(gè)子集。 對(duì)是否產(chǎn)B內(nèi)酰胺酶進(jìn)行分析，特別是B內(nèi)酰胺類抗菌藥物。對(duì)證實(shí)為產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 對(duì)青霉素敏感和不敏感 （包括中介） 肺炎鏈球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 對(duì)萬(wàn)古霉素敏感和不敏感（包括中介）腸球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 對(duì)證實(shí)可能有獨(dú)特耐藥模式和 / 或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行統(tǒng) 計(jì)。（ 8）耐藥性應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、 藥物敏感試驗(yàn)等的描述來(lái)闡述細(xì)菌 耐藥性。抑菌圈或的各種明顯的變化應(yīng)當(dāng)通過(guò)同時(shí)測(cè)試治療

29、前和 治療后的分離株來(lái)證實(shí)。同一種細(xì)菌升高 4倍或以上或抑菌圈相等程度的縮?。ɡ缈s小程度大于 3-6）提示藥敏情況有顯著的變化，這些變化應(yīng)當(dāng) 記錄。（9） 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中體外藥敏的重復(fù)性和準(zhǔn) 確性很重要， 臨床試驗(yàn)的微生物實(shí)驗(yàn)檢查應(yīng)建立相適應(yīng)的質(zhì)量控 制標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)程序應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)要求。3臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過(guò)程（1）方案設(shè)計(jì)及描述 應(yīng)該在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前清晰地闡明試驗(yàn)方案的目的和目 標(biāo)，并包括但不限于對(duì)藥物、 劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡挠懻摗?yīng)該在試驗(yàn)前闡明臨床試驗(yàn)和微生物實(shí)驗(yàn)檢查的主要內(nèi)容。（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則 盲法、對(duì)照和隨機(jī)盲法、對(duì)照和

30、隨機(jī)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則， 并貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程， 具體規(guī)定見(jiàn) 化學(xué)藥物和生物制 品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則 。 ） 樣本量為了確保試驗(yàn)對(duì)所擬解決的問(wèn)題得到可靠結(jié)果， 每一個(gè)臨床 試驗(yàn)樣本量應(yīng)該足夠大，并足以說(shuō)明重要子集（如性別、年齡、 種族、特殊人群等）的問(wèn)題，且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。樣本量主要 根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來(lái)確定， 設(shè)計(jì)類型、 主要指標(biāo)的性質(zhì)、 臨床 公認(rèn)的有意義的差值、 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I類和H類錯(cuò)誤 的概率等都對(duì)樣本量產(chǎn)生影響。 確定的樣本量及其具體方法、 計(jì) 算過(guò)程、各種統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其來(lái)源和依據(jù)等均應(yīng)在方案中詳 細(xì)闡明。樣本量是可以調(diào)整的。 這

31、種調(diào)整對(duì)于初步的或者建立在許多 不確定信息基礎(chǔ)上的臨床試驗(yàn)尤為重要。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析， 如結(jié)果與預(yù)期明顯不符， 則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件， 重新確定樣 本量，并記錄于報(bào)告中。 多中心臨床試驗(yàn) 抗菌藥物多中心臨床試驗(yàn)必須遵循一個(gè)共同制訂的試驗(yàn)方 案，各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。多中心臨床試驗(yàn)所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并無(wú)明確的規(guī)定， 為 保證及時(shí)獲得數(shù)據(jù)， 應(yīng)結(jié)合藥物和擬觀察病種的具體情況選擇多 個(gè)承擔(dān)單位。 其關(guān)注點(diǎn)是要通過(guò)對(duì)各個(gè)中心、 各個(gè)研究者所可能 產(chǎn)生潛在的偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)， 保證不同中心之間和中心內(nèi)的數(shù)據(jù)再 現(xiàn)性和一致性， 保證數(shù)據(jù)不受各中心的治療水平或研究者的經(jīng)驗(yàn) 的

32、影響。一般情況下， 應(yīng)選擇不同地區(qū)的至少 35個(gè)中心進(jìn)行臨 床試驗(yàn)。雖然對(duì)于各個(gè)中心承擔(dān)的臨床試驗(yàn)的例數(shù)沒(méi)有明確的最低 要求，但是，每個(gè)中心應(yīng)盡可能入選較多的患者。一般情況下， 每個(gè)中心每個(gè)病種每組至少入選 10例可評(píng)價(jià)患者， 且對(duì)于一個(gè)特 定的多中心試驗(yàn)，各中心入選病例數(shù)不應(yīng)差異太大。 試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)結(jié)果的價(jià)值有賴于對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理， 應(yīng)當(dāng)用適當(dāng) 的程序建立試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)， 使數(shù)據(jù)迅速、 完整、 無(wú)誤地 納入，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，并保證數(shù)據(jù)庫(kù)的保密性。所有涉及數(shù)據(jù)庫(kù)管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。中期數(shù)據(jù)分析中期數(shù)據(jù)分析應(yīng)當(dāng)保留用于主要終點(diǎn)涉及死亡和不可逆發(fā) 病的情況，提前終止研

33、究是出于倫理學(xué)考慮而不是為了統(tǒng)計(jì)效 率。在多數(shù)研究中， 全部樣本量應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。 如果計(jì)劃中期分析，必須在方案中指明恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。2）設(shè)計(jì)要求（1）抗菌譜的選擇臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依 據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。（2）病種選擇及確定依據(jù)抗菌藥物所涉及的病種是指特定部位的由特定細(xì)菌引起的 感染，如急性咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī) 院獲得性肺炎等， 試驗(yàn)時(shí)要根據(jù)臨床前藥理學(xué)、 藥代動(dòng)力學(xué)、 人 體藥代動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效動(dòng)力學(xué)等研究的結(jié)果來(lái)綜合判 定后選擇病種，并說(shuō)明依據(jù)。早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的

34、范圍比較廣 泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。（3）研究人群及受試者選擇研究人群選擇為了保證臨床試驗(yàn)的受試者為同質(zhì)人群， 對(duì)研究人群有一定 的選擇。一般而言，將來(lái)可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)， 但是， 在臨床試驗(yàn)的早期， 兒童患者、 老年患者及妊娠患者暫不 作為研究人群。對(duì)于期望用于兒童患者的藥物， 如果已經(jīng)能夠充分證明藥物 在成人中的效果， 且兒童和成人中疾病的病理生理和微生物學(xué)相 同時(shí)， 可考慮不在兒童中再次進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 否則，應(yīng)在適宜的 年齡組中對(duì)其進(jìn)行研究， 且應(yīng)從高年齡組開(kāi)始， 然后擴(kuò)大到低年 齡組，再至嬰兒。由于藥物在老年患者中往往產(chǎn)生與年輕患者中顯著不同的 作

35、用，因此， 在多數(shù)情況下， 65歲以上的患者應(yīng)在受試者中占一 定的比例。在罕見(jiàn)的情況下， 如果必須選擇妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 則 必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化， 必 須要考慮給予患者其他保護(hù)措施， 積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒 安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。 受試者選擇在確定了研究人群后， 需要針對(duì)各個(gè)人群建立相應(yīng)的選擇標(biāo) 準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)，以使受試 者與預(yù)期的患者人群非常相近。 一般情況下， 這些標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng) 參考以下要求：I .入選標(biāo)準(zhǔn)A. 受試者應(yīng)為采用臨床上公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)臨床癥狀、 體征、實(shí)驗(yàn)室及 X 線檢

36、查等而確診為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗 菌藥物治療者。B. 受試者入選前 48 小時(shí)尚未用過(guò)有效抗菌藥物，或曾用過(guò) 抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者。C .年齡一般為 1870 歲，性別不限。D. 受試者一般應(yīng)無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患。E. 育齡婦女在試驗(yàn)期間應(yīng)采取有效避孕措施。F. 為確?；颊甙磿r(shí)用藥， 便于觀察并隨時(shí)調(diào)整劑量和處理可 能出現(xiàn)的不良反應(yīng)， 受試者一般應(yīng)為住院患者， 部分依從性較好 的門診患者也可入選。G. 病原菌是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)， 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究， 推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗 菌譜范圍內(nèi)， 且根據(jù)具體病種的不同， 病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到

37、一定的 要求。例如，對(duì)于淋病，其細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率必須達(dá)到100，而對(duì)于一些復(fù)雜的慢性感染急性發(fā)作等， 則需要如實(shí)反映實(shí)際結(jié) 果即可。病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作， 如實(shí)地反映臨床 的具體情況。 應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定 適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說(shuō)明書的重要撰寫依據(jù)。H. 志愿受試并簽署知情同意書。I. 依從性良好。n.排除標(biāo)準(zhǔn)一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排 除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物：A. 已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種過(guò)敏， 者已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良 反應(yīng)的患者。B. 篩查或入選前 1個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其

38、他試驗(yàn)藥物的患 者。c.由于合并用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險(xiǎn)性的患者。D. 正在使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效 或安全性評(píng)價(jià)的患者。E. 曾經(jīng)入選過(guò)本試驗(yàn)的患者。F. 有并發(fā)其他疾病， 研究者認(rèn)為將無(wú)法評(píng)價(jià)療效或不大可能 完成預(yù)期的療程和隨訪的患者。G. 合并感染而需要其他抗微生物藥物治療的患者。m.剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除：A. 不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；B. 不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)者；C .細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為非抗菌譜范圍內(nèi)細(xì)菌所致的感染患者；D. 用藥時(shí)間太短（急性感染小于 72小時(shí)）者；E. 合并應(yīng)用其他抗菌藥物者；F. 依從性差者；G. 失訪者；H. 因妊娠等而

39、中斷治療者；IV.中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生以下情況， 則必須中止試驗(yàn)。 具體 為：A. 發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)/嚴(yán)重不良事件者，應(yīng)納入不良事件分析；B. 用藥72小時(shí)病情無(wú)改善或加重者，應(yīng)納入療效和不良事 件分析；（4）試驗(yàn)藥物和給藥方案 試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)明確說(shuō)明試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、來(lái)源、 批號(hào)、有效期、 貯藏條件和檢驗(yàn)情況， 需要同時(shí)說(shuō)明對(duì)照藥物的 選擇依據(jù)。 除非沒(méi)有任何治療用藥，不宜選擇安慰劑作為對(duì)照藥物。給藥方案I .給藥途徑和方法試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié) 果。應(yīng)當(dāng)明確表明試驗(yàn)藥的給藥途

40、徑和具體給藥方法， 給藥方法 應(yīng)結(jié)合藥物劑型來(lái)詳細(xì)描述?？诜盟帒?yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥， 并注明可能影響胃腸道動(dòng)力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。 肌 肉注射/ 靜脈給藥(滴注或注射)應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明藥物的配制情況， 明確給藥部位，靜脈給藥應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。應(yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說(shuō)明書的要求使用對(duì)照藥物， 不能改變 其用法用量。n.給藥劑量、次數(shù)和療程應(yīng)當(dāng)明確試驗(yàn)藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。m.中止給藥在完成預(yù)定的療程前終止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)， 要詳細(xì)記錄理 由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在終止治療后的病程經(jīng)過(guò)。IV.合并用藥抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可以合并使用對(duì)癥治療用藥， 但需要詳 細(xì)注明用藥情況?？咕?/p>

41、藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物， 以及有可 能增加抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。(5) 觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和 受試者的臨床療效的判斷， 即臨床表現(xiàn)和病原檢查。 此外還應(yīng)注 意觀察不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo) 為依據(jù)。 臨床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間I. 本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、 體征；.有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查；A. 血、尿常規(guī) , 根據(jù)需要測(cè)定糞常規(guī)等。B. 血液生化檢驗(yàn)：血尿素氮 （）/ 血尿素（）、肌酐 （） 、丙氨酸氨基 轉(zhuǎn)移酶（）、天門冬酰氨基轉(zhuǎn)移酶（） 、 r 谷酰轉(zhuǎn)移酶（）、血清 總膽

42、紅素 （） 、直接膽紅素（） 、血清堿性磷酸酶 （） 及其他根據(jù)需 要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn)。C. 特殊檢查項(xiàng)目如肺功能檢查、超聲波檢查、心電圖檢查、胸 部或其他部位影像學(xué)檢查以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需 要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目。D. 其他檢查項(xiàng)目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行 檢查的項(xiàng)目。上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、 治療期間、 治療結(jié) 束時(shí)（用藥結(jié)束后 24 小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。上述常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在給藥前、 后各測(cè)一次。 也可根據(jù)病情 需要，隨時(shí)增加測(cè)定次數(shù)。特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。需要強(qiáng)調(diào)的是療程結(jié)束后， 必須進(jìn)行隨訪， 以便評(píng)價(jià)藥物的 療效， 確定臨床并發(fā)癥、 復(fù)發(fā)或

43、再感染， 以及藥物引起的某些不 良反應(yīng)。隨訪時(shí)間選擇應(yīng)該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動(dòng) 力學(xué)特征。 對(duì)于多數(shù)半衰期短的藥物而言， 隨訪應(yīng)該安排在治療 完成后數(shù)日內(nèi)進(jìn)行。 如果藥物的半衰期長(zhǎng)， 治愈隨訪應(yīng)該安排在 治療完成后多于 1周或者 2周內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于可能有遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題 的藥物，必須相應(yīng)延長(zhǎng)隨訪期， 以最大程度地保護(hù)受試者的利益。 細(xì)菌學(xué)檢查用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除情 況。必要時(shí)， 在隨訪期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)， 以便確定是否有復(fù)燃 等。各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并 保管細(xì)菌至臨床試驗(yàn)結(jié)束后由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和測(cè)定。 藥敏紙片的材料和實(shí)

44、驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（6）療效指標(biāo)抗菌藥物的療效應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征） 、 影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)、 微生物學(xué)指標(biāo)或其 他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來(lái)判斷最終的結(jié)果。對(duì)于自愈性疾病， 需要認(rèn)真評(píng)價(jià)癥狀和體征恢復(fù)的時(shí)限， 以 比較兩種方案的療效。 對(duì)于慢性疾病， 應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)患者生活質(zhì)量 進(jìn)行特異性的評(píng)價(jià)?？咕幬锏寞熜е笜?biāo)如下： 臨床療效指標(biāo)臨床療效指定為臨床治愈和臨床無(wú)效。 臨床療效的客觀指標(biāo) 如下：l. 體溫記錄的反應(yīng)應(yīng)當(dāng)為每日最高體溫（） ，必須說(shuō)明體溫測(cè)量的 部位和測(cè)量時(shí)判斷異常的臨界值。評(píng)價(jià)臨床療效應(yīng)當(dāng)考慮恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間以及治療期 間和治療后體溫維持正常的時(shí)

45、間長(zhǎng)短。n.痰液檢查痰液可以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半 定量信息， 應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的膿性， 包括顏 色、粘度和顯微鏡每個(gè) 100 倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 氣管內(nèi) 或氣管切開(kāi)取樣時(shí)應(yīng)當(dāng)在病例報(bào)告表中注明。m.尿液泌尿系統(tǒng)感染時(shí)， 需要設(shè)置每日排尿的次數(shù)、 每次尿量， 排 尿時(shí)伴隨的癥狀，尿液的性質(zhì)（如是否存在血尿、膿尿，尿液是 否渾濁等）等指標(biāo)。iv. 糞便腸道感染時(shí)，需要設(shè)置反映每日排便次數(shù)以及排泄物性質(zhì) （例如顏色； 有無(wú)粘液和血液； 成形、半成形、 液體）等的指標(biāo)。v. 皮膚感染部位對(duì)于每一種類型的皮膚感染都應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)， 如攝影 記錄等。感染性疾病

46、的癥狀和體征是多樣的， 需要結(jié)合具體病種特點(diǎn) 來(lái)確定特異性的項(xiàng)目。 除了上述項(xiàng)目外， 還應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能 夠反映臨床療效的指標(biāo)。 影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)l. 影像學(xué)應(yīng)當(dāng)使用影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)某些感染患者的療效， 應(yīng)當(dāng)提供相 應(yīng)疾病的拍攝條件。n.白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類體液中白細(xì)胞 （）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。 應(yīng) 當(dāng)考慮使用不同年齡的正常值。對(duì)于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和 / 或未成熟型中性粒細(xì) 胞數(shù)量增多的感染患者， 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)和維持在正常范圍 可作為提示臨床治療有效的一個(gè)指標(biāo)， 但不允許單用中性粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)來(lái)定義好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)，因?yàn)樵S多變量可以影響這些值。m.血沉和C反應(yīng)蛋白血沉和

47、血清中C反應(yīng)蛋白濃度是炎癥過(guò)程的標(biāo)志物。 對(duì)于部 分因感染而接受治療（一般需要治療 >4 周）并且沒(méi)有合并其他 非感染性炎癥性疾病 （如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎） 的患者， 連續(xù)測(cè)定任何 一個(gè)指標(biāo)對(duì)于監(jiān)測(cè)感染的恢復(fù)可能有幫助。IV .其他炎癥標(biāo)志物可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。 例如有潛在使用價(jià)值的方法包括測(cè)定 尿液中或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；動(dòng)脈血?dú)夥治龊?/ 或肺功能試 驗(yàn)；腦脊液、 關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無(wú)菌的體液中系列細(xì)胞計(jì) 數(shù)。V .病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物通過(guò)連續(xù)檢測(cè)血液或其他體液中抗原、 核酸、或病原體特異 性的其他生化標(biāo)志物來(lái)證實(shí)抗感染藥物的

48、效果， 是提示臨床有療 效的一個(gè)指標(biāo)。例如測(cè)定隱球菌抗原、 使用核酸探針測(cè)定軍團(tuán)菌， 以及（可能）使用聚合酶鏈反應(yīng)。 微生物學(xué)指標(biāo)微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一， 包括 微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃和定 植等。雖然微生物標(biāo)本的獲得是評(píng)價(jià)微生物治療反應(yīng)的關(guān)鍵，但 是，如果沒(méi)有合適的標(biāo)本或收集這一標(biāo)本會(huì)給患者帶來(lái)明顯不適 時(shí)，則不需要獲取治療后的標(biāo)本培養(yǎng)。I 微生物檢查微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的 病種來(lái)確定。.藥物敏感性測(cè)定 對(duì)臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定和測(cè)定是藥物敏感性測(cè)定的重要內(nèi)容，敏感率和50、90、幾何平均抑菌濃度以及范圍

49、是 其重要指標(biāo)。（7）安全性指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變 化情況，因此，對(duì)于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí) 驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查， 無(wú)論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否 有關(guān)， 均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、 表現(xiàn)及處理經(jīng)過(guò)， 并隨訪至恢復(fù)正 ?；蚧€水平為止。對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相 似之處的新藥， 由于可以預(yù)期會(huì)發(fā)生某些類型的反應(yīng)， 因此應(yīng)當(dāng) 特別地監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)。當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率低時(shí)可能難以發(fā)現(xiàn)， 研究者應(yīng)當(dāng)警惕罕見(jiàn) 的或未預(yù)期的不良反應(yīng)的可能性。在抗菌藥物臨床試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)記錄所有受試者的基礎(chǔ)血像。 此外，所有受試者還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一

50、整套血清生化檢 查，其中包括測(cè)定電解質(zhì)、血糖、血尿素氮 / 尿素、肌酐、肝臟 生化，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行凝血功能檢查。 其他安全性試驗(yàn)指標(biāo)取決 于臨床前動(dòng)物中毒理研究的結(jié)果、 試驗(yàn)藥物與已上市的毒性特點(diǎn) 已知的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性或以往的臨床經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于安全性的觀察， 其方法要具體反映臨床癥狀、 體征和實(shí) 驗(yàn)室檢查情況的變化，要界定不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。8）試驗(yàn)的質(zhì)量控制為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)， 將任何有可能給試驗(yàn)帶來(lái) 偏倚的因素都控制到最低， 保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)得以良好地實(shí)施， 必須 事先制訂詳細(xì)的試驗(yàn)流程、 試驗(yàn)步驟和必要的控制措施等。 同時(shí)， 也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。（9） 數(shù)據(jù)管

51、理抗菌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一般規(guī)定， 并滿足統(tǒng)計(jì) 學(xué)的要求。4評(píng)價(jià)要求1） 療效評(píng)價(jià)感染性疾病的治療應(yīng)答表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全 恢復(fù)，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或 改善，以及病原菌部分或完全清除。 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療 的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征， 一般應(yīng)從臨床療效、 細(xì)菌 學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行， 并綜合考慮。 在某些 情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對(duì)某一個(gè)或/ 和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）臨床療效 臨床療效是指對(duì)患者對(duì)治療反應(yīng)的判斷，是基于比較患者 基線和治療后隨訪時(shí)的癥狀、 體征及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等 非微生物學(xué)指

52、標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的。 對(duì)于癥狀、 體癥的評(píng)價(jià)應(yīng)包括 臨床醫(yī)師和患者兩個(gè)方面的評(píng)價(jià)。臨床療效分為臨床治愈和臨床無(wú)效。在某些適應(yīng)癥中，臨 床改善也是療效分類的一種， 而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對(duì)療效的最 終判斷也非常重要。具體如下：臨床治愈： 患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、 體征均已消失或完全恢復(fù)正常， 且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生 物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；實(shí)際情況下，在某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后隨訪時(shí)可能會(huì)仍 可觀察到一些臨床癥狀或體征， 或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的 異常。 如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的， 或其僅提示感染后狀 態(tài)或基礎(chǔ)疾病， 而不是提示活躍的感染， 則也可認(rèn)為是臨床治愈。臨床無(wú)

53、效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、 體征持續(xù)或不完全消失或惡化； 或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀 或體征和 / 或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。對(duì)于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增 加治療方案的患者仍應(yīng)被劃為無(wú)效。 鑒于患者可能因?yàn)閷?duì)足夠療程的治療反應(yīng)差而被劃為無(wú)效 （療效 無(wú)效），也可能因?yàn)椴涣际录Ｋ幒臀唇邮茏銐虔煶痰闹委煻?表現(xiàn)出對(duì)治療反應(yīng)差（不良事件無(wú)效）而被劃為無(wú)效。因此，在 研究報(bào)告的安全性分析部分以及安全性總結(jié)（， ）中應(yīng)包括 因?yàn)椴涣际录Ｋ幍幕颊叩姆治龊托〗Y(jié)。治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)依據(jù)藥物藥代特點(diǎn)和目標(biāo) 適應(yīng)癥特點(diǎn)進(jìn)行。 一般而言，

54、 治療結(jié)束后的隨訪時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)藥 物的組織濃度低于預(yù)期病原體的值后的至少 7 天時(shí)，因此，對(duì)于 大多數(shù)抗菌藥物治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)應(yīng)在治療完成后的714 天，對(duì)于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水 平的藥物則應(yīng)在治療完成后的1421 天。長(zhǎng)期以來(lái)被普遍接受的治療結(jié)束后隨訪時(shí)間是： 單純性淋病 治療后的 37 天，鏈球菌咽炎治療后的 48 天，尿路感染治療 后的 59 天，陰道念珠菌病治療后的4 周。（2）細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后， 根據(jù) 確定的最終的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況， 包括對(duì)微生物檢 查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的分析和判斷， 以及敏感性

55、測(cè)定 結(jié)果的分析和判斷。 這種對(duì)微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況的分析或判斷是以 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 （絕大多數(shù)情況下） 或血清學(xué)結(jié)果 （僅用于無(wú)適當(dāng) 培養(yǎng)方法的情況）為基礎(chǔ)的。具體如下：A. 清除治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)未培養(yǎng)出原感染的病原體。B. 假定清除在某些疾病，癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無(wú)法獲取 （如，痰液），或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性 過(guò)強(qiáng)，則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。為了分析的需要，清除和假定清除可以合并計(jì)算清除率。C. 未清除治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的 病原體。D. 假定未清除對(duì)于被判斷為臨床無(wú)效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情 況下，可假定病原體未

56、清除。為了最終分析的需要，上述兩種未清除的分類可以合并為未清除。E. 部分清除治療結(jié)束后，在原感染部位的分離的多種致病菌中有一種已 被清除。F. 替換治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中未培養(yǎng)出原感染的病 原體，但培養(yǎng)出新的病原體，且不伴有感染的臨床表現(xiàn)。G. 再感染治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中培養(yǎng)出新的病原體。H. 定植在來(lái)自于沒(méi)有感染癥狀、體癥的患者標(biāo)本中培養(yǎng)到病原體。I. 紙片法測(cè)定的敏感率按照確定的標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)紙片法的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析， 闡明細(xì)菌 的敏感情況。 進(jìn)行敏感性分析時(shí)， 應(yīng)包含對(duì)照藥物， 并根據(jù)藥物 的特點(diǎn)選擇至少另外 3 種抗菌藥物。測(cè)定臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)， 對(duì)于仍然存活的臨床分離菌應(yīng)按照確定的 標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行測(cè)定，分析 50、90、幾何平均抑菌濃度以及范圍等。（3）綜合療效綜合療效僅評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性病例， 是指對(duì)癥狀、 體征、 影 像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)以及病原檢查在治療前后 的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和判斷， 是對(duì)臨床結(jié)果和細(xì)菌學(xué)結(jié) 果綜合考慮后所進(jìn)行的評(píng)價(jià)。 進(jìn)行綜合療效分析和判斷的時(shí)間與 細(xì)菌學(xué)療效一致，是在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后進(jìn)行 的。綜合療效分為痊愈和