2022年脂聯(lián)素(adiponectin)是一種脂肪因子-它與高血壓動(dòng)脈-…

1、脂聯(lián)素受體與心肌泵功能于洪馗(90403134) 葉紅強(qiáng)(90403133) 聶杰(90403122) 孫翔宇(90403125) 口腔 第一組摘要：心肌泵功能的損害與多種因素相關(guān)聯(lián)，不外乎分為血流動(dòng)力學(xué)因素和能量代謝因素。脂聯(lián)素受體作為介導(dǎo)脂聯(lián)素生物學(xué)功能的重要受體，參與了對(duì)上述兩因素的調(diào)節(jié)，對(duì)預(yù)防和改善心血管疾患，保持人體能量代謝的穩(wěn)態(tài)有積極意義。脂聯(lián)素及其受體可以成為治療心血管疾病和代謝疾病的靶點(diǎn)。關(guān)鍵詞 脂聯(lián)素受體；心肌梗死；動(dòng)脈粥樣硬化；能量代謝.脂聯(lián)素(adiponectin)是一種脂肪因子，它與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、代謝綜合癥有很高的相關(guān)性。低脂聯(lián)素血癥作為心血管疾病的獨(dú)

2、立危險(xiǎn)因子，已經(jīng)越加受到重視。其受體是2003年被克隆的1。脂聯(lián)素及其受體，從影響血液動(dòng)力學(xué)，改善機(jī)體對(duì)能量代謝，調(diào)解心肌泵功能方面發(fā)揮了重要的作用。1、脂聯(lián)素受體1.1構(gòu)造2003年Yamauchi等克隆出兩種脂聯(lián)素受體, 并命名為AdipoR1 和AdipoR2 (adiponectin receptor 1/2) 1 。 二者作為7次跨膜膜整合蛋白，與G蛋白偶聯(lián)受體完全不同，C端位于膜外有構(gòu)造域與脂聯(lián)素相互作用，N端位于膜內(nèi)與一種稱為APPL的接頭蛋白相連接2。APPL不但介導(dǎo)AdipoR1/2的下游生物學(xué)效應(yīng)，而且也與胰島素受體有相互作用3。T-cadherin雖然也可以與脂聯(lián)素結(jié)合4

3、，但由于其缺乏胞內(nèi)構(gòu)造域無法介導(dǎo)生物學(xué)功能，便不能成為脂聯(lián)素發(fā)揮直接效應(yīng)的重要受體。1.2功能Yamauchi T通過對(duì)脂聯(lián)素受體表達(dá)量的調(diào)節(jié)，得到以下結(jié)論。AdipoR1可以：1)抑制糖異生相關(guān)蛋白的表達(dá)，如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸脫羧酶等；2) 抑制肝脂肪變相關(guān)酶的表達(dá)，如：固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1；3) AdipoR1下游過程是由AMPK途徑介導(dǎo)5。AdipoR2可以：1)增強(qiáng)糖的配送，增強(qiáng)葡萄糖激酶表達(dá)；2) 增強(qiáng)PPAR alpha下游的基因轉(zhuǎn)錄，如：乙酰輔酶A氧化酶、解偶聯(lián)酶，使脂肪酸氧化加強(qiáng)，肝內(nèi)甘油三酯水平下降。3) AdipoR2有抗炎和抑制氧化應(yīng)激的作用4) 主

4、要由PPAR alpha途徑介導(dǎo)。AdipoR1/2雙敲除的小鼠有明顯的葡萄糖耐量受損和高胰島素血癥，胰島素抵抗明顯，且易發(fā)生炎癥和氧化應(yīng)激。由于無有效受體，脂聯(lián)素?zé)o法和肝組織細(xì)胞結(jié)合5 。這說明AdipoR1/2是介導(dǎo)脂聯(lián)素生物學(xué)功能的主要受體，T-cadherin的作用較弱。2、脂聯(lián)素受體與心肌泵功能脂聯(lián)素受體與心肌泵功能主要表達(dá)在兩個(gè)方面：1)血流動(dòng)力學(xué)；2)能量代謝。2.1脂聯(lián)素受體與血流動(dòng)力學(xué)2.1.1心臟心肌梗死后的缺血-再灌注損傷對(duì)心肌的泵功能影響明顯。當(dāng)脂聯(lián)素血漿水平低下時(shí)使得梗死面積大，心肌細(xì)胞凋亡明顯，血漿中TNF alpha較高，當(dāng)升高血漿中脂聯(lián)素后完全逆轉(zhuǎn)上述情況。脂聯(lián)

5、素對(duì)心肌的保護(hù)是和AMPK途徑激活以及COX-2活性上調(diào)相關(guān)6。結(jié)合2007年對(duì)脂聯(lián)素受體敲除的研究成果分析上述結(jié)論發(fā)現(xiàn)：脂聯(lián)素作用于AdipoR1激活A(yù)MPK途徑，促進(jìn)梗死區(qū)細(xì)胞能量利用，維持ATP含量，抑制了凋亡的進(jìn)程；作用于AdipoR 2激活PPAR alpha途徑，使COX-2活性上調(diào)，PGE2含量上升，抑制血漿TNF alpha水平，減弱炎癥反響和氧化應(yīng)激。并且可以直接降低炎癥因子TNF alpha和趨化因子MCP-1的轉(zhuǎn)錄5。作為AdipoR1/2下游的PPAR alpha途徑可直接抑制NF-kappa B活化，抑制炎癥細(xì)胞的侵潤7，并可以增強(qiáng)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶的表達(dá)，減

6、少自由基的損傷。在心肌細(xì)胞中，脂聯(lián)素通過AdipoR1/2使AMPK磷酸化，抑制內(nèi)皮素介導(dǎo)的ERK1/2的磷酸化，抑制心肌肥大8。它對(duì) Ang-II、IGF-I介導(dǎo)的心肌肥大也有抑制作用。AdipoR1和AdipoR2 均參與了對(duì)心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)，維護(hù)心臟的泵功能。2.1.2血管動(dòng)脈粥樣硬化不但影響血流動(dòng)力學(xué)，而且冠脈斑塊直接影響心臟的血液供給。脂聯(lián)素及其受體可通過以下途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。1)抑制黏附分子表達(dá)，如：ICAM、VCAM、E-selectin；2) 通過PPAR alpha抑制TNF alpha介導(dǎo)的I kappa B 的磷酸化從而抑制NF-kappa B，降低單

7、核巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；3)抑制清道夫受體A1的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞對(duì)氧化的低密度脂蛋白的吞噬，抑制泡沫細(xì)胞的形成9； 4)脂聯(lián)素即可以通過AdipoR1 經(jīng)cAMP-PKA和NIK兩條途徑抑制I kappa B 的磷酸化，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞IL-8表達(dá)；又可以通過AdipoR1激活A(yù)kt使其磷酸化下調(diào)IL-8。趨化因子IL-8作為動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生開展的重要因子，其下調(diào)可抑制單核巨噬細(xì)胞的遷移和聚集10。5)抑制細(xì)胞增生，通過抑制ERK相關(guān)的途徑抑制細(xì)胞增生，如：PDGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子，表皮生長因子介導(dǎo)的內(nèi)皮增生。 雖然動(dòng)脈粥樣硬化是以內(nèi)膜的損傷，斑塊形成為主要表現(xiàn)，血管外膜成纖維母

8、細(xì)胞的增殖，膠原沉積和炎癥反響卻先于內(nèi)膜11。血管外膜成纖維母細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并向內(nèi)膜遷徙被認(rèn)為對(duì)形成斑塊有重要意義。最新的研究顯示脂聯(lián)素還可通過脂聯(lián)素受體激活A(yù)MPK，從而抑制中膜iNOS的表達(dá)和激活，減少自由基的生成；減輕氧化應(yīng)激；抑制血管外膜成纖維母細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊的作用12。脂聯(lián)素可以提高強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞Akt磷酸化水平和eNOS磷酸化水平。實(shí)驗(yàn)證實(shí)脂聯(lián)素作用于受體通過AMPK/PI3K依賴途徑促使內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化，NO生成增加。進(jìn)而擴(kuò)張血管，影響局部血流量和心臟前后負(fù)荷。這一過程不受Akt磷酸化水平影響，說明，AMPK是這一過程的主要參

9、與者。胰島素也可以使Akt磷酸化，提高eNOS活性13。脂聯(lián)素可以活化Akt，其擴(kuò)張血管作用卻不受其影響，但是他對(duì)胰島素對(duì)Akt的活化有明顯促進(jìn)作用。這一可能與APPL與胰島素受體的作用有關(guān)，后者使脂聯(lián)素和胰島素的作用聯(lián)系起來3。文獻(xiàn)中并未見關(guān)于支配血管的神經(jīng)的nNOS的表達(dá)水平，以及調(diào)控的研究。內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)iNOS，中膜主要表達(dá)iNOS，雖然脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)外膜的作用都是通過AMPK活化實(shí)現(xiàn)的但結(jié)果卻大相徑庭。這與受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，對(duì)內(nèi)膜NO生成的促進(jìn)改善局部血流量，對(duì)外膜NO生成的抑制可抑制動(dòng)脈粥樣硬化?？傮w表現(xiàn)是維持血管的正常構(gòu)造，改善其功能。因此，脂聯(lián)素及受體在改善血流動(dòng)力學(xué)維持血管

10、正常構(gòu)造中發(fā)揮了積極的作用。2.2能量代謝與心肌泵功能2.2.1整體能量代謝整體的能量代謝平衡對(duì)心臟充分實(shí)現(xiàn)其泵功能至關(guān)重要。脂聯(lián)素及其受體AdipoR1可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；通過AMPK途徑增強(qiáng)脂質(zhì)氧化，從調(diào)節(jié)糖脂代謝方面減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素14。 ob/ob小鼠有胰島素抵抗，伴高胰島素血癥，會(huì)通過PI3K/Foxo1途徑下調(diào)脂聯(lián)素受體產(chǎn)生脂聯(lián)素抵抗，這又會(huì)加重胰島素抵抗，進(jìn)入惡性循環(huán)15。2007年Mikael Bjursell對(duì)小鼠脂聯(lián)素受體敲除結(jié)果顯示：AdipoR1-/-小鼠，肥胖，葡萄糖耐量受損，主動(dòng)活動(dòng)減少。肝臟、骨骼肌、心肌AMPK磷酸化水平不變。因此他認(rèn)為A

11、dipoR1-/-小鼠葡萄糖耐量受損與AMPK無關(guān)。由于血漿中甲狀腺激素T3或T4水平?jīng)]有變化16，其自主活動(dòng)減少很可能是腦中AdipoR1絕對(duì)水平或與AdipoR2相比相對(duì)含量下降的結(jié)果。AdipoR2-/-小鼠較野生型瘦，高脂飲食也難以使其體重明顯增加，血漿膽固醇水平低，葡萄糖耐量增強(qiáng)，自主活動(dòng)增多。AdipoR2-/-小鼠較瘦并非由于攝食減少，其下丘腦促食性神經(jīng)肽AgRP、神經(jīng)肽Y均明顯上升 16。AdipoR1在肝臟、棕色脂肪組織下調(diào)，而在白色脂肪組織、骨骼肌、和腦的表達(dá)不變。骨骼肌中PPAR alpha不變，肝臟、骨骼肌、心肌AMPK磷酸化水平未見變化16。因此他認(rèn)為AdipoR2-

12、/-小鼠表型的變化不能由PPAR alpha和AMPK的變化情況來解釋。Mikael Bjursell和Yamauchi T實(shí)驗(yàn)結(jié)果不完全一樣。同年Liu Y的工作顯示AdipoR2表達(dá)下調(diào)的小鼠可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，這是對(duì)Mikael Bjursell結(jié)果的一種支持。但是當(dāng)長期高脂飲食情況下，由于AdipoR2不能發(fā)揮作用，使得胰島beta細(xì)胞復(fù)制增值受限，最終表現(xiàn)為二型糖尿病17。這一工作使Mikael Bjursell和Yamauchi T實(shí)驗(yàn)的差異可以局部調(diào)和。總之，脂聯(lián)素及其受體在調(diào)解能量代謝維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)心肌泵功能順利實(shí)現(xiàn)中起著重要作用。2.2.1心血管能量代謝心臟作為

13、泵，其能量來源備受關(guān)注。由于心肌細(xì)胞缺乏糖原儲(chǔ)藏，beta氧化就成為其重要的能量來源。實(shí)驗(yàn)說明心室肌細(xì)胞即可以分泌脂聯(lián)素又有AdipoR1/2的表達(dá)，這是一種典型的自分泌形式18。脂聯(lián)素作用于AdipoR1可以使AMPK磷酸化，活化的AMPK會(huì)磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(ACC)。進(jìn)而使丙二酰輔酶A胞內(nèi)含量下降，脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)活性釋放，beta氧化增強(qiáng)19。這有利于心肌細(xì)胞在缺血葡萄糖缺乏時(shí)對(duì)能量的利用，對(duì)減少梗死后心肌凋亡有積極意義。STZ誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型，其心室肌細(xì)胞AdipoR1明顯上調(diào)，AdipoR2和脂聯(lián)素的表達(dá)無明顯變化。鼠心細(xì)胞AMPK磷酸化水平降低，ACC的磷

14、酸化變化不明顯，血漿IL-6 和TNF alpha水平升高20。AdipoR1明顯上調(diào)但ACC的磷酸化水平不變，可能是與低胰島素血癥，低脂聯(lián)素血癥相關(guān)的機(jī)體代償調(diào)節(jié)得結(jié)果。ACC參與調(diào)節(jié)氧化關(guān)鍵酶CPT-1的調(diào)節(jié)，在代謝紊亂初期磷酸化水平可維持正常，但當(dāng)這一情況加劇時(shí)，很可能使心肌細(xì)胞發(fā)生失代償。正常時(shí)心肌細(xì)胞主要以脂肪酸為能量來源，PPAR alpha也可以促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)脂肪的利用。在缺氧或壓力負(fù)荷增大的情況下那么傾向于利用更多的葡萄糖。因此人們認(rèn)為在缺血再灌注的再灌注階段，下調(diào)PPAR alpha使得脂肪酸氧化減少，有利于心肌功能的恢復(fù)7，這一點(diǎn)已得到證實(shí)21, 22。人們發(fā)現(xiàn)在梗死處的心

15、肌細(xì)胞，AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)均下調(diào)8，這很可能是心臟自身調(diào)節(jié)的結(jié)果，也不排除是損傷的直接后果的可能。心肌和膈肌作為需要終生節(jié)律性運(yùn)動(dòng)的肌肉，二者均有脂聯(lián)素受體表達(dá)。對(duì)二者基因表達(dá)譜的分析比擬顯示，AdipoR2是的表達(dá)膈肌是心肌的3.8倍，這一差異的意義尚待闡述，但與脂質(zhì)代謝有密切關(guān)系23。3.臨床應(yīng)用可以通過三個(gè)方面發(fā)揮脂聯(lián)及其受體的有益成效。3.1脂聯(lián)素可以上調(diào)血漿中脂聯(lián)素水平。PPAR gamma 沖動(dòng)劑可以上調(diào)脂聯(lián)素水平。除常用的噻唑烷二酮類降糖藥外，Citrus auraptene 也可以激活3T3-L1細(xì)胞的PPAR gamma 并上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)。Citrus a

16、uraptene的抗心血管保護(hù)作用除沖動(dòng)PPAR gamma上調(diào)脂聯(lián)素外，還與對(duì)趨化因子MCP-1下調(diào)，抗炎和氧化應(yīng)激有關(guān)。而且它也是3T3-L1細(xì)胞的PPAR alpha的沖動(dòng)劑24。作為PPAR alpha和PPAR gamma的雙重沖動(dòng)劑，它的抗動(dòng)脈粥樣硬化和調(diào)解能量代謝的作用值得深入研究。3.2脂聯(lián)素受體心室肌細(xì)胞外表的AdipoR1/2可同時(shí)被PPAR gamma沖動(dòng)劑上調(diào)18。對(duì)于參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的單核巨噬細(xì)胞，PPAR alpha和PPAR gamma沖動(dòng)劑僅可以上調(diào)AdipoR2 的表達(dá)，對(duì)AdipoR1無明顯影響。LXR(liver X receptor)沖動(dòng)劑卻可以同時(shí)

17、上調(diào)AdipoR及AdipoR225。3.2脂聯(lián)素受體直接沖動(dòng)劑Osmotin 作為一種植物蛋白屬于PR-5家族(pathogenesis-related -5 family)。體外實(shí)驗(yàn)證明它可以直接沖動(dòng)C2C12細(xì)胞，作用于脂聯(lián)素受體，激活A(yù)MPK途徑。Osmotin之所以受關(guān)注還與其穩(wěn)定性密切相關(guān)，它可以耐受呼吸道及消化到酶類的作用依然保持生物學(xué)活性，這為以后，以O(shè)smotin為母體開展新型藥物打下良好的根底26。4.結(jié)語脂聯(lián)素及其受體即可以改善血流動(dòng)力學(xué)，又可以影響能量代謝，雖然局部機(jī)制尚屬未知，但已顯示出光明的前景，對(duì)其深入研究必將有利于指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐。References: 1 Tos

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