馬兜鈴酸腎病臨床診療研究

1、馬兜鈴酸腎病臨床診療研究         【摘要】  近十多年來，服用以馬兜鈴酸(aristolochic acid,AA)為主要成分的中藥引起的腎臟疾病馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)不斷出現(xiàn),并日益受到關(guān)注。隨后，國內(nèi)外學者從臨床、動物實驗及細胞分子水平等層次對AAN進行了諸多方面的研究。筆者就10余年來有關(guān)的臨床診斷與治療等情況進行研究。 【關(guān)鍵詞】  馬兜鈴酸 腎病 臨床 診斷   20世紀初比利時學者Vanherwe

2、ghem等1人首先報道女性患者服用含廣防己等成分的減肥中草藥引起了慢性腎功能衰竭(CRF)。隨后又有因服用類似中草藥出現(xiàn)腎功能衰竭病例的報道。國外學者把由中草藥引起的腎損害統(tǒng)稱為“中草藥腎病(Chinese herb nephropathy,CHN)”，國內(nèi)學者普遍認為此叫法欠妥。經(jīng)研究此類中草藥含有的主要毒性成分是馬兜鈴酸(aristolochic acid,AA)，因此國內(nèi)學者將之命名為馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)，逐漸得到了國內(nèi)外學者的認同。AAN是近些年發(fā)現(xiàn)的藥物性腎損害疾病，主要是指短期大量或長期服用含AA的藥物引起的急、慢性腎小

3、管間質(zhì)病變，臨床可表現(xiàn)為急、慢性腎功能衰竭。   1  臨床診斷   主要根據(jù)用藥史(含AA中草藥)后出現(xiàn)急性腎衰竭綜合征、急慢性腎小管間質(zhì)疾病、急性腎炎綜合征、腎病綜合征等不難診斷；但慢性損傷較易忽視，往往發(fā)生腎功能衰竭才引起重視，臨床需結(jié)合相關(guān)化驗及檢查進行綜合分析。   2  臨床分型   AAN的分型根據(jù)臨床病理表現(xiàn)特點，可分為3型：(1)急性型：病理呈急性腎小管壞死，臨床出現(xiàn)急性腎衰竭；(2)腎小管功能障礙型：病理呈腎小管變性及萎縮，臨床出現(xiàn)腎小管酸中毒和/或Fanconi綜合征；(3

4、)慢性型：病理呈細胞性腎間質(zhì)纖維化，臨床出現(xiàn)慢性進行性腎衰竭，部分病例腎損害進展迅速2。諶貽璞、陳文總結(jié)分析25例AAN患者的臨床和病理結(jié)果認為其臨床分型應(yīng)增加急進型AAN一型3，但由于其病理表現(xiàn)與慢性并無不同，故此劃分尚缺少根據(jù)。   3  臨床及病理表現(xiàn)   3.1  急性AAN  患者常在短期(甚至1次)大量服用含AA中藥后發(fā)生。臨床呈急性腎衰竭，臨床表現(xiàn)主要為少尿或非少尿性ARF，可伴腎性糖尿。還常伴有腎外表現(xiàn),如消化道癥狀惡心、嘔吐，血液系統(tǒng)表現(xiàn)貧血、血小板減少，肝功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常(視聽力障礙、震顫)等。除上

5、述表現(xiàn)外，部分病人臨床上有大量蛋白尿及低蛋白血癥，這些病人很可能同時伴發(fā)了腎小球病變。病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死。光鏡：腎小管上皮細胞重度變性、壞死、崩解，部分腎小管僅殘留裸露基底膜，腎間質(zhì)水腫，偶有少量淋巴及單核細胞散在浸潤，腎小球無明顯病變，小動脈內(nèi)皮細胞腫脹。免疫熒光：陰性。電鏡：腎小管上皮細胞微絨毛脫落，線粒體腫脹及線粒體嵴消失，部分細胞器崩解，基底膜裸露，腎間質(zhì)水腫，腎小球基本正常。部分病人病理檢查光鏡下腎小球輕度系膜增生，電鏡見臟層上皮細胞足突部分融合4。   3.2  慢性AAN  患者多在持續(xù)或間斷小量服用含AA藥物后出現(xiàn)癥狀。臨床呈慢性進

6、行腎衰竭， 主要為慢性腎小管間質(zhì)腎病表現(xiàn)。尿化驗呈腎性糖尿及輕度蛋白尿，低比重及低滲透壓尿；腎功能呈進行性損害，部分患者進展快，半年進入終末腎衰竭，部分患者進展慢，10余年才達尿毒癥；常伴貧血(貧血出現(xiàn)較早)及輕、中度高血壓。B超常發(fā)現(xiàn)腎臟縮小，且雙腎大小可不對稱(長徑相差1cm以上)。主要病理表現(xiàn)為寡細胞性慢性腎間質(zhì)纖維化。光鏡：腎間質(zhì)呈多灶或大片狀纖維化，偶有少量散在或小灶狀淋巴及單核細胞浸潤，腎小管呈多灶或大片狀萎縮，腎小球無明顯病變或呈缺血性基底膜皺縮及硬化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光：陰性。電鏡：腎間質(zhì)有大量束狀膠原纖維，腎小管基底膜增厚、分層，部分腎小球基底膜缺血性皺縮、硬

7、化4。   3.3  腎小管功能障礙型AAN  患者常于間斷小量服含AA藥物后數(shù)月出現(xiàn)癥狀。臨床呈腎小管酸中毒和(或) Fanconi綜合征，同時伴腎小管濃縮功能障礙，而血清肌酐及尿素氮基本正常。病理改變輕，主要為腎小管變性及萎縮。光鏡：腎小管上皮細胞變性，部分崩解脫落，部分萎縮和管腔擴張，腎間質(zhì)無明顯病變或輕度水腫，腎小球無明顯病變，小動脈內(nèi)皮細胞腫脹。免疫熒光：陰性。電鏡：腎小管刷狀緣部分脫落，上皮細胞線粒體腫脹，部分細胞器崩解及脫落，腎小球基本正常4。   4  臨床治療   AAN到目前為止還沒有

8、成熟的治療方案。臨床上AAN除一般針對病因停用含AA的藥物，對癥治療如控制血壓、糾正貧血等外，目前主要有以下幾方面的治法。一是激素治療。二是免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。三是中醫(yī)中藥治療。馬紅珍5治療例慢性AAN，慢性腎功能不全失代償期病人，予以中藥、蟲草制劑、血管緊張素受體拮抗劑等，門診隨防1年，病情尚穩(wěn)定。俞東容等6運用以下中藥改善腎損傷：冬蟲夏草及其制劑；大黃制劑；川芎及其制劑；丹參及其制劑；黃芪；雞血草。另外也有人嘗試血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療。            5&#

9、160; 發(fā)病機制   有關(guān)AAN發(fā)病機制目前尚不十分清楚，其確切的發(fā)病機制有待進一步的研究。近年來的研究歸納起來，其發(fā)病機制主要有以下幾個方面： AA致腎小管上皮細胞壞死或凋亡：認為AA可以直接損害腎小管上皮細胞，特別是近端小管上皮細胞。腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化：近年研究表明，腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化很可能是腎間質(zhì)纖維化的重要機制之一7-8。AA引起腎間質(zhì)成纖維細胞增生或活性增高：Depierreux等報告AA可以使間質(zhì)成纖維細胞活性明顯增高，導致間質(zhì)細胞外基質(zhì)增多、間質(zhì)纖維化和隨后發(fā)生小血管狹窄9。AA及其DNA加合物觸發(fā)腎間質(zhì)纖維化：有研究表明，AA與DNA加成物可以促進腎間

10、質(zhì)纖維的發(fā)生。AA引起小動脈壁增厚、管腔狹窄等病變導致缺血和腎間質(zhì)纖維化。另外，也有學者認為近端腎小管刷狀緣內(nèi)中性多肽內(nèi)切酶含量下降或腎組織血清素增高可能與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)。   6  結(jié)語   筆者認為，要在正確使用中草藥的前提下，防止其帶來的副作用。一方面，必須正視一些中藥毒性問題，明確中藥也有毒副作用，不要超劑量和超時間服用中藥。在應(yīng)用中藥時，須在醫(yī)生或藥師嚴格指導下，辨證施治，對證用藥?！緟⒖嘉墨I】  1VanherghemJL， DepierreuxM， TielemansC，et al.Rapidly progressiv

11、e interstitial renal fibrosis in young women： association with slimming regimen including Chinese herbs.Lancet，1993，341-387.2陳 文，諶貽璞，李 安，等.馬兜鈴酸腎病的臨床與病理表現(xiàn)J.中華醫(yī)學雜志，2001，81(1)：1101-1105.3諶貽璞，陳 文.馬兜鈴酸腎病存在四種臨床病理類型J.中華腎臟病雜志，2000，16(6)：406-407.4諶貽璞，陳 文.馬兜鈴酸腎病的臨床病理表現(xiàn)及治療J.中藥新藥與臨床藥理，2001，12(6)：391-393.5馬紅珍，何靈

12、芝，于 偉.馬兜鈴酸腎病的診治與轉(zhuǎn)歸J.浙江臨床醫(yī)學，2004，6(11)：968.6俞東客，毛黎明.馬兜鈴酸腎病及其防治J.浙江中醫(yī)學院學報，2002，13(8)：494.7Okada H，Danoff TM，Kalluri R，et al. Early role of Fsp1 in epithelial-mesenchymal transformation.AmJPhysiol，1997，273-563.8NgYY，HuangTP，YangWC，et al. Tubular epithelial-myofibroblast transformation in progressive Tubulointerstitial fibrosis in 5/6 neephrectomized r