藥理學(xué)：第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、第二十章第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs嗎啡嗎啡藥理作用：藥理作用：中樞，平滑肌，心血管，免疫中樞，平滑肌，心血管，免疫應(yīng)用：應(yīng)用：鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉不良反應(yīng)：副反應(yīng),耐受性和依賴性,中毒解救可待因；哌替啶哌替啶（特點(diǎn)和應(yīng)用）（特點(diǎn)和應(yīng)用）；美沙酮 ；芬太尼；噴他佐辛；芬太尼；噴他佐辛；二氫埃托啡；啡羅通定納洛酮 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。作用的藥物。 它們化

2、學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：制：抑制體內(nèi)前列腺素抑制體內(nèi)前列腺素(prostaglandin ,PG)(prostaglandin ,PG)的合成的合成。 由于有抗炎作用，也稱由于有抗炎作用，也稱非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs,non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID NSAID 圖圖20-1 20-1 。 這類藥物有三項(xiàng)共同作用這類藥物有三項(xiàng)共同作用* * 藥理作用與機(jī)制（一）（一）消炎、抗風(fēng)濕作用消炎、抗風(fēng)濕作用v除苯胺類外，其他藥均有

3、此作用v機(jī)制為抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）vCOX1（促使PGE2合成）為調(diào)節(jié)胃腸粘膜，血管舒張血小板聚集等vCOX2為誘導(dǎo)PGs的生成，PGs與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用 藥理作用與機(jī)制（一）消炎、抗風(fēng)濕作用（一）消炎、抗風(fēng)濕作用 藥理作用與機(jī)制( (二二) )鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用v為非麻醉性非麻醉性( (非成癮性非成癮性) )鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制v鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶, ,對(duì)對(duì)慢性鈍痛有效慢性鈍痛有效v機(jī)制：抑制局部抑制局部( (外周外周)PG)PG合成合成,減輕PG 致痛作用，且降低痛覺感覺器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性(三)解熱作用v僅使高熱體溫降至正常,對(duì)正常

4、體溫?zé)o影響 有燒退燒；無燒無效有燒退燒；無燒無效v機(jī)制：PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱，抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)加氧酶(COX) 活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成膜磷脂的代謝途徑膜磷脂的代謝途徑 NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用 第一節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸又叫乙酰水楊酸( (acetylsalicylic acidacetylsalicylic acid) ) 已有百年歷史已有百年歷史百年阿司匹林百年阿司匹林阿斯匹林的發(fā)明 起源于隨處可見的柳樹。在中國和西方，人們自古以來就知道柳樹皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效

5、在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價(jià)“良藥”。但是，人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質(zhì)，以致于具有這樣神奇的功效。 1800年從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分水楊酸，由此解開這個(gè)千年之謎。阿斯匹林的發(fā)明 1898年，德國化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸 1899年，德國拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物阿斯匹林。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】1.口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2 h0.5-2 h達(dá)峰濃度達(dá)峰濃度，吸收后水解為水楊酸水楊酸，阿司匹林半衰期半衰期約1515分鐘。分鐘。2.以水楊酸以水

6、楊酸的形式分布致全身，水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%80-90%。3.水楊酸 肝代謝能力有限，小劑量 (1g 以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半半衰期衰期2-3小時(shí)小時(shí);大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期半衰期15-30小時(shí)小時(shí) ，劑量再大時(shí)，血濃急劇上升出現(xiàn)中毒癥狀。長期大量用藥時(shí)，有時(shí)需監(jiān)測血濃。4.水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，服用碳酸氫鈉碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【作用應(yīng)用】 1.解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕 ( (中劑量中劑量) )有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛 ( (大劑量大劑量) )有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用2.

7、影響血小板功能 ( (小劑量小劑量) )抗血小板聚集影響血栓形成主要是抑制抗血小板聚集影響血栓形成主要是抑制TXATXA2 2( (血栓素血栓素) )的生成的生成- -臨床用于血栓的預(yù)防臨床用于血栓的預(yù)防。 ( (大劑量大劑量) )抑血管內(nèi)皮細(xì)胞抑血管內(nèi)皮細(xì)胞PGIPGI2 2合成合成- -作用相反。作用相反。3兒科用于皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥 （川崎?。ùㄆ椴。?乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【不良反應(yīng)】 1.胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、上腹不適惡心、嘔吐、上腹不適, ,大劑量可誘發(fā)大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血和加重潰瘍及無痛性出血. .故潰瘍病

8、患者應(yīng)禁用故潰瘍病患者應(yīng)禁用2.凝血障礙 延長出血時(shí)間延長出血時(shí)間, , 對(duì)嚴(yán)重肝損害對(duì)嚴(yán)重肝損害, , 凝血酶凝血酶原過低原過低, , 維生素維生素K K缺乏及血友病人可引起出血缺乏及血友病人可引起出血, , 故這些病故這些病人應(yīng)避免使用人應(yīng)避免使用3.水楊酸反應(yīng) 大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀耳鳴、聽力下降等癥狀. . 處理處理: :停藥停藥, , 并靜滴碳酸氫鈉并靜滴碳酸氫鈉乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【不良反應(yīng)】 4.變態(tài)反應(yīng) 以蕁麻疹和哮喘最常見以蕁麻疹和哮喘最常見. .哮喘的發(fā)

9、生與抑制哮喘的發(fā)生與抑制PGPG合成合成, ,由花生四烯酸生成的白三烯有關(guān)由花生四烯酸生成的白三烯有關(guān). . 故有哮喘史者故有哮喘史者禁用禁用. .腎上腺素對(duì)腎上腺素對(duì)“阿斯匹林哮喘阿斯匹林哮喘”無效可用糖皮質(zhì)激素?zé)o效可用糖皮質(zhì)激素治療治療5.瑞夷（Reye）綜合癥 伴有發(fā)熱的兒童或青年伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為嚴(yán)重服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病肝功能不良合并腦病；兒童病毒感染用對(duì)乙酰胺兒童病毒感染用對(duì)乙酰胺基酚基酚6.對(duì)腎臟的影響 老年人老年人乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspiri

10、n)【藥物相互作用】 1.雙香豆素，合用出血2.置換甲磺丁脲，易致低血糖3.置換腎上腺皮質(zhì)激素，誘發(fā)潰瘍4.青霉素，呋塞米，甲氨蝶呤競爭酸性分泌通道使游離濃度升高乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【作用特點(diǎn)】v解熱鎮(zhèn)痛強(qiáng)度相當(dāng)于阿斯匹林,但緩慢持久臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮(zhèn)痛;癌癥發(fā)熱癌癥發(fā)熱v抗炎作用很弱抗炎作用很弱, ,無實(shí)際療效無實(shí)際療效對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 acetaminophenacetaminophen（醋氨酚、（醋氨酚、) )【不良反應(yīng)】v解熱治療量不良反應(yīng)很少,偶見過敏v大量可致高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血、肝、腎

11、損害v急性中毒可致肝壞死急性中毒可致肝壞死第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑【作用特點(diǎn)】v最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果v但不良反應(yīng)多,故僅用于對(duì)其他藥不能耐受或療效不顯其他藥不能耐受或療效不顯著的風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人著的風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人;及不易控制的發(fā)熱不易控制的發(fā)熱消炎痛消炎痛 （引哚美辛引哚美辛)indomethacin)indomethacin【不良反應(yīng)】v胃腸反應(yīng) 上消化道潰瘍;還可引起胰腺炎還可引起胰腺炎v中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有前額頭痛、眩暈，偶有精神失常偶有精神失常v造血系統(tǒng) 可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙再生障礙性貧血等性

12、貧血等v過敏反應(yīng) 常見為皮疹，嚴(yán)重者哮喘第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑【作用特點(diǎn)】v作用應(yīng)用均似吲哚美辛，但強(qiáng)度不及后者的一半，但作用應(yīng)用均似吲哚美辛，但強(qiáng)度不及后者的一半，但強(qiáng)于阿司匹林；強(qiáng)于阿司匹林；v作用較持久，不良反應(yīng)也較少作用較持久，不良反應(yīng)也較少 舒林酸舒林酸（奇諾力奇諾力、蘇林大、蘇林大) )萘普生萘普生 酮洛芬酮洛芬v可緩慢進(jìn)入滑膜腔，保持高濃度可緩慢進(jìn)入滑膜腔，保持高濃度v本藥是有效的PG合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效并不優(yōu)于乙酰水楊酸，但主要特點(diǎn)是胃腸反應(yīng)較輕，易耐受胃腸反應(yīng)較輕，易耐受布洛芬布洛芬（異丁

13、苯丙酸，芬必得異丁苯丙酸，芬必得緩釋劑緩釋劑，美林，美林) )第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。v主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，術(shù)后疼痛，痛經(jīng)。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，術(shù)后疼痛，痛經(jīng)。v抗炎作用為芬酸類中最強(qiáng)者，副作用更小抗炎作用為芬酸類中最強(qiáng)者，副作用更小甲芬那酸、氯芬那酸和甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸雙氯芬酸diclofenacdiclofenac（ 雙雙氯滅痛氯滅痛, ,英太青，諾福丁，奧貝，英太青，諾福丁，奧貝，扶太林扶太林) ) 對(duì)風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應(yīng)少，患者耐受良好不良反應(yīng)少

14、，患者耐受良好美洛昔康美洛昔康meloxicammeloxicam（莫可比）（莫可比）抑制抑制COX2COX2吡羅昔康吡羅昔康（炎痛喜康炎痛喜康) ) t1/2t1/2長（長（36364545小時(shí)）小時(shí)）第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑第三節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑吡唑酮類:保泰松(phenylbutazone)及其化謝產(chǎn)物及其化謝產(chǎn)物羥基保泰松(oxyphenbutazone) 【藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用】1.保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱主要主要用于風(fēng)性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎用于風(fēng)性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎(急性進(jìn)展期療

15、急性進(jìn)展期療效很好效很好) 。2.血漿蛋白結(jié)合率高血漿蛋白結(jié)合率高(90%)半衰期長半衰期長(50-60 h)其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物羥基保泰松更長羥基保泰松更長3.不良反應(yīng)較多少用不良反應(yīng)較多少用;水鈉潴留水鈉潴留P188第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥治療量對(duì)COX1無影響，也不影響TXA2的合成但可但可抑抑PGIPGI2 2的合成的合成v用于風(fēng)濕，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，術(shù)后痛，牙痛，痛經(jīng)v主要通過肝CYP2C9代謝；CYP2C9抑制藥（如氟（如氟康唑、氟伐他?。┛颠?、氟伐他?。┯绊懫浯xv本品亦為CYP2D6抑制藥（影響（影響受體阻斷藥等濃度）。受體阻斷藥等濃度）。塞來昔布塞來昔布ce

16、lecoxibcelecoxib（賽利克西，西樂葆賽利克西，西樂葆）v不良反應(yīng)輕第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶抑制劑第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥v為果糖的衍生物，用于骨關(guān)節(jié)炎治療羅非昔布羅非昔布rofecoxibrofecoxib（萬絡(luò)）（萬絡(luò)）尼美舒利尼美舒利nimesulidenimesulide（孚美舒）（孚美舒）對(duì)COX2選擇抑制作用最強(qiáng)v副作用小第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別應(yīng)用應(yīng)用強(qiáng)度強(qiáng)度作用部位作用部位作用機(jī)制作用機(jī)制不良反應(yīng)不良反應(yīng)阿司匹林阿司匹林鈍痛中等外周抑制PG合成無成癮性嗎啡嗎啡銳痛強(qiáng)中樞激動(dòng)阿片受體有成癮性分類：分類：抑制尿酸

17、生成的藥物：抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤別嘌呤 慢性痛風(fēng)性慢性痛風(fēng)性促進(jìn)尿酸排泄的藥物：促進(jìn)尿酸排泄的藥物：丙磺舒丙磺舒 治療慢性痛風(fēng)治療慢性痛風(fēng)抑制痛風(fēng)炎癥的藥物：抑制痛風(fēng)炎癥的藥物：秋水仙堿秋水仙堿 抑制急性發(fā)作抑制急性發(fā)作 時(shí)的粒細(xì)胞浸潤時(shí)的粒細(xì)胞浸潤附附 抗痛風(fēng)藥抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。急性發(fā)作時(shí)，尿酸鹽微結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)而引起局部粒細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)。秋水仙堿秋水仙堿(colchicine)(colchicine) 1.對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后用藥后數(shù)小時(shí)數(shù)小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對(duì)一般性關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對(duì)一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎并無作用。疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎并無作用。 2.它對(duì)血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其它對(duì)血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是作用是抑制抑制急性發(fā)作急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤時(shí)的粒細(xì)胞浸