皮脂腺的生理與病理進(jìn)展

1、皮脂腺的生理與病理進(jìn)展皮研所上海校友會(huì)賀母校60一、痤瘡的炎癥是如何發(fā)生的？一、痤瘡的炎癥是如何發(fā)生的？痤瘡是如何發(fā)生的？雄激素介雄激素介導(dǎo)下的脂導(dǎo)下的脂質(zhì)分泌質(zhì)分泌 P.acnes毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化，炎癥及免疫反應(yīng)炎癥及免疫反應(yīng)粉刺、丘疹、膿粉刺、丘疹、膿皰皰結(jié)節(jié)、囊腫及瘢結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕痕 遺傳激素環(huán)境污染物精神飲食吸煙日光化妝品藥物誘因誘因 病因病因 病理病理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)？痤瘡疾病病理和臨床過程痤瘡疾病病理和臨床過程 早期？ 中后期？痤瘡最早期的變化？ 毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化？ 微粉刺的形成？ 炎癥反應(yīng)炎癥事件發(fā)生在角化之前炎癥事件發(fā)生在角化之前Thibouto

2、t D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.痤瘡是炎癥性皮膚疾病痤瘡是炎癥性皮膚疾病促炎癥介質(zhì)在痤瘡患者正常皮膚中發(fā)現(xiàn)表促炎癥介質(zhì)在痤瘡患者正常皮膚中發(fā)現(xiàn)表達(dá)達(dá)Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J InvestDermatol. 2003;121:2027. Layton AM, Morris C, Cunliffe WJ, Ingham E. Immunohi

3、stochemical investigation of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris. Exp Dermatol. 1998;7:191197. CD3+ CD4T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。 E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2 、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、LTB4炎癥因子也在痤瘡皮損和/或非皮損中表達(dá)；體外正常毛囊添加IL-1 引起微粉刺樣變化添加拮抗劑抵消了促角化作用G. Guy and T. Kealey, The effect of inflammatory cytokines o

4、n the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 110 (1998), pp. 410415IL-1 與微粉刺毛囊皮脂腺單位產(chǎn)生促炎癥因子毛囊皮脂腺單位產(chǎn)生促炎癥因子及角化及角化 C.C. Zouboulis. Pathophysiologie der Akne Der Hautarzt 4 2013 痤瘡中的天然免疫是如何被激活的？ 痤瘡丙酸桿菌？ 雄激素？ 脂質(zhì)？ 其它？痤瘡丙酸桿菌與痤瘡 P.Acnes與痤瘡關(guān)系復(fù)雜：天然免疫反應(yīng)：早期和后期。直接誘導(dǎo)：釋放水解酶, 痤瘡后期炎癥。獲得免疫：激活抗原抗體反應(yīng)：痤

5、瘡后期炎癥。 P.Acnes生物膜。p.Acnes的天然免疫反應(yīng)Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,天然免疫反應(yīng)：天然免疫反應(yīng)：TLR2在皮膚毛囊及皮脂腺表達(dá)，并且在皮膚毛囊及皮脂腺表達(dá)，并且P.acnes激活導(dǎo)致激活導(dǎo)致IL-1 的產(chǎn)生的產(chǎn)生Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and come

6、dogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,15P.Acnes在痤瘡皮損中的表達(dá)在痤瘡皮損中的表達(dá)38個(gè)痤瘡患者, 18 (47%) P. acnes 是陽性，對照組只有10%；70%的皮損中痤瘡丙酸桿菌在存在生物膜現(xiàn)象。Oleg A. Alexeyeva，et al.JPattern of tissue invasion by Propionibacterium acnes in acnevulgarisournal of Dermatological Science 67 (2012)

7、6176P.Acne生物膜17 中樞雄激素代謝中樞雄激素代謝 皮脂腺細(xì)胞內(nèi)外周雄激素代謝皮脂腺細(xì)胞內(nèi)外周雄激素代謝下丘腦下丘腦垂體垂體卵巢卵巢 雄烯二酮雄烯二酮DHEA和和DHEAs睪酮睪酮睪酮睪酮雄酮雄酮糖苷雄酮糖苷雄酮雌二醇雌二醇CRH LH ACTHSHBG ，血清轉(zhuǎn)運(yùn)，血清轉(zhuǎn)運(yùn)腎上腺腎上腺DHTARDHT-AR雄烯二酮雄烯二酮5a-還原還原酶酶117-HSD3-HSD芳香酶芳香酶DHEAs膽固醇膽固醇17 17 羥孕羥孕烯醇酮烯醇酮StARStAR p450scc p450scc類固醇生長因子類固醇生長因子3 雄烷二醇雄烷二醇 3-HSD 皮膚內(nèi)雄激素的代謝Chen W et al.

8、Exp Dermatol 19:470-2, 2010；TOBECHI L，J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(12):1622 雄激素在痤瘡中的作用雄激素在痤瘡中的作用 刺激皮脂腺細(xì)胞分化及脂質(zhì)變化； 誘導(dǎo)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化。 直接誘導(dǎo)炎癥？Marisa TAYLOR. Pathways to inflammation: acne pathophysiology，Eur J Dermatol 2011; 21(3): 323-3319IGF升高的原因及其促皮脂和炎癥作用Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18:833-41, 2

9、00920DHEA lymphocytesTh1 Th2CRHPOMCa a -MSHAETAEDIL-1IL-6 TNF-a amacrophagesSKINDHEA 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)機(jī)制Bradlow HL et al. Ann N Y Acad Sci 876:91-101, 1999脂質(zhì)成分的改變與痤瘡密切相關(guān)脂質(zhì)成分的改變與痤瘡密切相關(guān)與痤瘡有關(guān)的脂質(zhì)成分 游離脂肪酸 鯊烯和過氧化鯊烯 亞油酸 十八碳烯酸（sebaleic acid，18:25, 8)、棕櫚酸 (Sapienic acid ，C16:1D6) 和 油酸(C18:1D6+8) ：天然免疫作用。 花生四烯酸。食物中的脂質(zhì)與皮

10、脂腺脂質(zhì)和痤食物中的脂質(zhì)與皮脂腺脂質(zhì)和痤瘡瘡磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bTNF-aLTB4 15-HETEPPARaPPARg前列腺素 E2脂質(zhì)、LTB4、PPAR和炎癥痤瘡的疾病過程 P.acne和異常脂質(zhì)通過天然免疫反應(yīng)或其它方式導(dǎo)致促炎癥因子釋放。 促炎癥因子釋放誘導(dǎo)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化及炎癥級(jí)聯(lián)。 脂質(zhì)蓄積，炎癥放大，獲得性免疫被激活。 毛囊壁斷裂，引起巨大外來體反應(yīng)，炎癥加重，導(dǎo)致結(jié)節(jié)和囊腫出現(xiàn)。二、痤瘡的抗炎抗菌治療二、痤瘡的抗炎抗菌治療抗雄激素、抗脂質(zhì)分泌 改善毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常 抗痤瘡丙酸桿菌 抗炎痤瘡的治療靶位痤瘡的抗菌抗炎治療 抗生素（口服外用）

11、過氧化苯甲酰（班賽） 維甲酸（口服外用） 糖皮質(zhì)激素(口服）29抗生素的耐藥問題 耐藥通常在12-24周發(fā)生。 紅霉素為82%，強(qiáng)力霉素為30-40%。 痤瘡丙酸桿菌的耐藥主要通過人與人之間的傳播，家庭傳播的比例41%-86%,皮膚科醫(yī)師更高。 抗生素治療對其它病原菌的耐藥產(chǎn)生影響，如金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌等。限制痤瘡丙酸桿菌耐藥的策略 口服和局部抗生素不應(yīng)作為單獨(dú)治療。 抗生素和維甲酸聯(lián)合使用-快速起效。 抗生素短期使用后沒有明顯改善停止使用-6-8周是評(píng)價(jià)的關(guān)鍵時(shí)間。 和BPO聯(lián)合使用。 避免同時(shí)口服和外用抗生素。 沒有充足的理由不要更換抗生素 使用局部維甲酸作為維持治療，需要抗微生

12、物時(shí)加用BPO。 避免在維持治療中使用抗生素。 使用亞劑量抗生素。Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.1、苯甲酸的衍生物，氧化劑：釋放苯甲酸的衍生物，氧化劑：釋放出新生氧，從而氧化細(xì)胞原生出新生氧，從而氧化細(xì)胞原生質(zhì)，起到殺菌和非特異性抗炎質(zhì)，起到殺菌和非特異性抗炎的作用。的作用。2、化學(xué)殺菌，無誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，、化學(xué)殺菌，無誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，并可降低其他抗生素耐藥性的產(chǎn)并可降低其他抗生素耐藥性的產(chǎn)生生3、親油特性，滲透皮膚后，很容易的、親油特性，滲透皮膚后，很容易的高濃度的聚集在發(fā)病部位毛囊皮脂高濃度的聚

13、集在發(fā)病部位毛囊皮脂腺，腺，48小時(shí)內(nèi)起效。小時(shí)內(nèi)起效。非極性的親油基團(tuán)非極性的親油基團(tuán)過氧苯甲酰（班賽）過氧苯甲酰（班賽）33班賽治療痤瘡的三重機(jī)制班賽治療痤瘡的三重機(jī)制毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化皮脂分泌過度皮脂分泌過度粉粉 刺刺痤瘡炎性皮損痤瘡炎性皮損痤瘡丙酸桿菌繁殖痤瘡丙酸桿菌繁殖1.溶解角質(zhì)溶解角質(zhì)2.殺菌殺菌3. 減少游離脂肪酸及致炎因減少游離脂肪酸及致炎因子而減少炎癥子而減少炎癥Sanjay KR. Acne Vulgaris Treatment: The Current Scenario. Indian J Dermatol. 2011. 56(1): 7133334具

14、親脂性可滲入毛囊皮脂腺分解成苯甲酸和新生態(tài)氧，破壞痤瘡桿菌群生物膜*破壞細(xì)胞膜，直接殺滅痤瘡丙酸桿菌,不易產(chǎn)生耐藥Tanghetti EA, Popp KF. A Current Review of Topical Benzoyl Peroxide: New Perspectives on Formulation and Utilization.Dermatol Clin.2009 Jan:27(1):17-24 Burkhart CN, Burkhart CG. Microbiologys principle of biofilms as a major factor in the path

15、ogenesis of acne vulgaris International Journal of Dermatology. 2003,42: 925927. 郭寧如,吳紹熙. 尋常痤瘡與生物膜. 國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊. 2005. 31(3): 169-170.班賽獨(dú)特的殺菌機(jī)制班賽獨(dú)特的殺菌機(jī)制痤瘡丙酸桿菌菌群生物膜形成物理性屏障，導(dǎo)致抗生素治療療效下降且療程增長；過氧苯甲酰可破壞菌群生物膜，直接殺菌。3435Log10菌落形成單位/cm2 48小時(shí)（兩天）起痤瘡丙酸桿菌數(shù)量顯著減少小時(shí)（兩天）起痤瘡丙酸桿菌數(shù)量顯著減少表皮丙酸桿菌Log10菌落形成單位/cm2 毛囊丙酸桿菌較基線*P0.01一項(xiàng)為期28天的研究，納入12名輕度痤瘡患者，每天一次全臉使用5%過氧苯甲酰凝膠，旨在評(píng)估過氧苯甲酰對于表皮及毛囊的微生物群的治療效果。*Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT.The short-term treatment of acne vulgaris wi