核苷類抗病毒藥

1、核苷類抗病毒藥 今天我來(lái)跟大家講講生活中常見的的核苷類似物。 核苷類似物是最大的一類抗病毒藥物，也是最重要的抗病毒藥物。 治療皰疹的阿昔洛韋，第一種治療艾滋病的藥物齊多夫定，治療乙肝的恩替卡韋，以及吉利德制藥的明星，丙肝藥史上最貴的藥片：索菲布韋都屬于這一類藥物說(shuō)在最前面 在講解核苷類似物的原理之前，讓我們先簡(jiǎn)單介紹下什么是核苷酸。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本組成單位，它由磷酸，五碳糖，堿基構(gòu)成。如下圖所示，這是一個(gè)腺嘌呤脫氧核苷酸的結(jié)構(gòu)。 13.3.1 非開環(huán)核苷類作為第一個(gè)合成所得到的抗病毒核苷類化合物，上市時(shí)間為1959年，藥效需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為三磷酸脂的形式才能發(fā)揮作用，這是

2、此類藥物的作用機(jī)制。典型非開環(huán)核苷類 碘苷（Idoxuridine ）：在體內(nèi)被磷酸化后生成三磷酸脂，與胸腺嘧啶核苷選競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成 注：由于其毒副作用較大現(xiàn)僅用于0.1%的滴眼液治療千層單純皰疹病毒角膜炎曲氟尿苷（Trifluridine） ：對(duì)單純皰疹病毒型和型均有效，用于治療眼睛皰疹感染和抗碘苷的病毒疾病阿糖胞苷（Cytarabine）：治療帶狀皰疹病毒引起的感染，如帶狀皰疹性角膜炎，因其毒性較大，目前主要用于抗腫瘤。 13.3.2 開環(huán)核苷類開環(huán)核苷類NNHNNOOOHOHO HNH2123567894鳥苷鳥苷NNHNNOCH2NH2O(CH2)2OH12356

3、7894阿昔洛韋阿昔洛韋NNNNCH2NH2O(CH2)2OH123567894更昔洛韋更昔洛韋地昔洛韋地昔洛韋NNNNCH2NH2HCCH2OHCH2OH123567894開環(huán)核苷類典型藥物介紹齊多夫定齊多夫定Zidovudine NNHOHOCH2OOCH3N3又名疊氮胸苷（又名疊氮胸苷（Azidethymidine）縮寫）縮寫AZT。商品名：商品名： 克度；立妥威（克度；立妥威（Retrovir） 1987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市. 齊多夫定在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定齊多夫定在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作

4、用；其抗病毒作用有高度選擇性。）才能發(fā)揮作用；其抗病毒作用有高度選擇性。 在使用過(guò)程中，主要產(chǎn)生骨髓抑制毒副作用（粒細(xì)胞在使用過(guò)程中，主要產(chǎn)生骨髓抑制毒副作用（粒細(xì)胞減少和貧血），會(huì)產(chǎn)生耐藥性。減少和貧血），會(huì)產(chǎn)生耐藥性。 阿昔洛韋（阿昔洛韋（Aciclovir）化學(xué)名化學(xué)名 9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤羥乙氧基甲基）鳥嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H- purin-6-one）NNHNNOH2CNH2OOH123567894作用機(jī)理：作用機(jī)理： 在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為

5、活性的Acyclovir單磷酸酯，干擾病毒單磷酸酯，干擾病毒DNA合成。合成。利巴韋林（RIBAVIRIN ） 化學(xué)名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺 分子式：C8H12N4O5 藥理作用：為廣譜抗病毒藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而抑制病毒的RNA和DNA合成，對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有抑制復(fù)制作用。作用機(jī)理 核苷類這種藥物在藥學(xué)上被歸類為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的原理就是設(shè)計(jì)一種和底物結(jié)構(gòu)相似的藥物，讓它“欺騙”病毒的酶，代替底物和酶結(jié)合，使酶不能和底物結(jié)合。然而，核苷（酸）類似物是一種特殊的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它不僅能與病

6、毒的聚合酶結(jié)合，還能作為反應(yīng)物參與到反應(yīng)當(dāng)中。 無(wú)論是人體的DNA聚合酶，RNA聚合酶，還是病毒的RdRp和RT，它們核酸合成的原理都是一樣的，都是沿著核酸的5端到3端進(jìn)行合成。作為原料的核苷酸，首先被三磷酸化變成三磷酸核苷如圖所示。除了ATP，其它的NTP都是細(xì)胞中的激酶合成的。 核苷類抗病毒要要想發(fā)揮作用，首先也要被三磷酸化，因?yàn)槿姿峄衔锊环€(wěn)定，不能直接服用。三磷酸化的核苷類也能像三磷酸核苷那樣，被病毒聚合酶添加到核酸鏈上。 然而，當(dāng)病毒聚合酶試圖加入下一個(gè)核苷酸時(shí)，問(wèn)題出現(xiàn)了。像齊多呋定，拉米夫定由于在3碳原子的位置上缺乏羥基，下一個(gè)核苷酸無(wú)法添加到上面。這導(dǎo)致病毒聚合酶無(wú)法繼續(xù)延長(zhǎng)核酸鏈，于是反應(yīng)中止。 因此，一個(gè)核苷（酸）類似物要產(chǎn)