新證據(jù)下晚期結(jié)直腸癌整體質(zhì)量策略探討

1、新證據(jù)下晚期結(jié)直腸癌整體治療策略探討整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時間 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cut

2、sem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012整體治療策略=充分運用+合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普充分運用合理布局整體治療策略二線治療三線及以后治療一線治療 瑞戈非尼 mCRC患者整體布局之一線治療選擇ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動因素毒性靈活性生活質(zhì)量 / 患者偏好社會經(jīng)濟因素一線治療患者特征治療特征腫瘤特征年

3、齡體力狀態(tài)器官功能合并癥臨床表現(xiàn) / 腫瘤負荷 / 腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)患者特征不同患者給予不同治療強度三藥治療 靶向 誘導 + 維持雙藥治療 靶向 持續(xù)治療 誘導+維持單藥治療 靶向治療強度患者特征一線治療患者特征治療特征腫瘤特征腫瘤特征不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇 準確的RAS檢測必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS 不同分子分型指導不同靶向藥物選擇RAS WT47%RAS MT46%BRA

4、F MT7%貝伐珠單抗 /西妥昔單抗31.2m32m（80405 OS相當）貝伐珠單抗高強度治療Sorich, et al. Ann Oncol 2014一線治療患者特征治療特征腫瘤特征CRC中的突變狀態(tài)有預后作用: 野生型 RAS MT BRAF MTSinicrope. 2015.以5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療的III期結(jié)直腸癌 (n = 737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-y

5、r DFS 率(95% CI)P-值無BRAFV600E & KRAS, pMMR突變65.3%(65.3-70.6)REFKRAS, pMMR突變57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E, pMMR突變49.2%(33.6-72.1).1770偶發(fā) dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自診斷起無事件生存, %P-值 = .0142無論進行何種靶向治療，BRAF突變的mCRC患者的預后都較差一線研究靶向藥物全 WTBRAF MTOS 月(n)OS 月(n)COIN1西妥昔單抗20.1(n =

6、581)8.8(n = 102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔單抗23.0#(n = 730)12.0#(n = 70)PRIME3帕妥木單抗24.6#(n = 446)9.9#(n = 53)200501814(二線)帕妥木單抗17.1#(n = 376)5.2#(n = 45)AGITG MAX5貝伐珠單抗20.8(n = 280*)8.6(n = 33)TRIBE6,7貝伐珠單抗37.6#(n = 93)14.9#(n = 28)FIRE-38,9西妥昔單抗33.1(n = 199)12.3(n = 23)貝伐珠單抗25.0(n = 201)13.7(n = 25)*僅BRAF WT;

7、 RAS 和 BRAF WT. #所有治療組的中位OS.1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011; 6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015; 8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015.9.79.55.512.312.07.50002040608101214ITTRAS-MTBRAF-MT月月PFS 亞組分析亞組分析25.823.910.729.827.319.0051015202530

8、35ITTRAS-MTBRAF-MT月月OS 亞組分析亞組分析FOLFOXIRI + Bevacizumab的強化方案可以部分改善BRAF MT mCRC的不良預后1. Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.一線FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗 vs FOLFIRI +貝伐珠單抗的III期臨床研究FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的獲益與BRAF 或 RAS突變狀態(tài)無關(guān)FOLFOXIRI +貝伐珠單抗可能為BRAF MT mCRC患者帶來最長OS的機會FOLFIRI + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗HR = 0.77 n = 508HR = 0.78 n = 236HR

9、 = 0.57n = 28HR = 0.80 n = 508HR = 0.88 n = 236HR = 0.54n = 28FOLFOXIRI +貝伐珠單抗貝伐珠單抗ESMO 和 NCCN對于BRAF MT患者的推薦1. Van Cutsem. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015.ESMO 認為1“BRAF突變患者不能從單獨的抗-EGFR抗體或者其聯(lián)合細胞毒藥物方案獲益的證據(jù)正在不斷累積” “患者可能從更強化的治療方案中獲益, 例如FOLFOXIRI/ bev能使這部分預后較差的人群獲益增大”NCCN認為2“V600E BRAF 突變的患者的預后更差. 目前沒有足夠的

10、數(shù)據(jù)來指導在BRAF V600E突變患者的一線治療中在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗-EGFR藥物的治療。有限的可用數(shù)據(jù)表明當一線治療進展后抗-EGFR單克隆抗體在V600E突變的患者中仍沒有抗腫瘤活性。”更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM 分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM 分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細胞促進免疫原性免疫學免疫活性降低，促進耐受性CIMP/MSI/BRAF陽性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征不同腫瘤部位生物學特征不同回顧性分析包含6個薈萃分析，12個回顧性，62個觀察研究和7個追加支

11、持文章BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性; TNM,美國癌癥腫瘤聯(lián)合委員會，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308右半40%左半60%一線治療患者特征治療特征腫瘤特征(K)RAS WT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗，OS獲益顯著1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO A

12、bstract 35043, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)22.724.228.316.116.714.1051015202530BevCetFIRE-3(RAS WT)1CALGB 80405(KRAS WT)2RWD(KRAS WT)33631.438.7280510152025303540(K)RAS WT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢無p值P=0.01(K)RAS WT 左半單純化療中位OS20個月左右 31,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO.

13、 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征FIRE3 1CALGB 80405 280405研究顯示在左半結(jié)腸中：KRAS WT左半結(jié)腸mCRC西妥昔單抗較貝伐珠單抗OS獲益近5個月，而PFS獲益有限（12.4mo vs 11.2mo）右側(cè)（R）定義為盲腸至結(jié)腸肝曲左側(cè)（L）定義為結(jié)腸脾曲至直腸橫位（T）定義為結(jié)腸肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mo n=

14、35631.4mo n=376是否與后續(xù)治療、治療順序有關(guān)？Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35042017版版NCCN重大更新：重大更新：左右半結(jié)腸癌之爭，終入指南左右半結(jié)腸癌之爭，終入指南治療特征方案毒性靈活性生活質(zhì)量患者偏好社會經(jīng)濟因素治療特征Published online 2016 Jan 14. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識治療特征維持治療得到各大指南一致推薦2015 ESMO Guideline一線治療患者特征治療特征腫瘤特征貝伐珠單抗維持治療可進一步延長一線PFS4.5個月4.5個月4.5個月6個月4.5個月5.2個月5.9個月6

15、.5個月6.2個月8.5個月MACRODREAMSTOP and GOAIO 0207CAIRO 3PFS：9.7個月PFS：10.4個月PFS：11.0個月PFS：12.2個月PFS：13.0個月一線治療患者特征治療特征腫瘤特征OS亞組分析 維持治療組 觀察組亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI)對誘導治療的反應(yīng)CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53)分組異時性轉(zhuǎn)移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73)同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03

16、(0.72 1.49)同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77)總體結(jié)果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02)亞組分析在99% CI, 總體在95% CI 00.51.01.52.0Hazard ratio維持治療組更優(yōu)觀察組更優(yōu)貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢人群CAIRO3CAPOX-B維持治療后PFS(%)02040608010001224364860ALL WTPFS2 ANY MT觀察維持觀察維持8.8 (7.6-12.3)14.0 (10.1-18.1)8.9 (7.1-11.4)12.0 (10.1-13.7)校正HR (95

17、%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.53 (0.36-0.79) P0.62 (0.47-0.81) 0.54時間 (月)中位至事件發(fā)生時間 (月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALL WTANY MT觀察維持觀察維持18.7 (16.2-26.1)27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9)20.9 (18.2-24.0)校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.63 (0.41-0.96) P0.84 (0.63-1.13) 0.27時間 (月)中位至事件發(fā)生時間 (月，95%,C

18、l)OSRAS/BRAF狀態(tài) CR/PR、同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PFS2/OS2016ASCO貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評分(0-100分，分數(shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.一線治療患者

19、特征治療特征腫瘤特征PAP優(yōu)化大幅降低經(jīng)濟負擔, 使更多患者獲益 安維汀PAP方案（ITT）：*愛必妥一線PFS為11個月*安維汀維持治療PFS月1213個月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個月*安維汀月治療費用3萬，愛必妥7萬（首劑高劑量）自付4個月，12萬至第2次疾病進展PD1PD2（月）4愛必妥新PAP方案（RAS WT）：自付4個月，29萬至第1次疾病進展月（月）1+3循環(huán)92213135.71+3循環(huán)一線治療患者特征治療特征腫瘤特征mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療 + 貝伐珠單抗化療 +靶向藥物再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況RAS WTR

20、AS MTBRAF MT疾病控制治療特征腫瘤特征右半左半化療 + 貝伐珠單抗化療 + 貝伐珠單抗化療 + 西妥昔單抗FitUnfitUnfit(但可能獲益）患者的臨床分類疾病進展高強度治療繼續(xù)治療暫停治療維持治療患者特征一線治療綜合三大特征，貝伐珠單抗一線治療能為更多mCRC患者帶來治療獲益 貝伐珠單抗耐受性更佳 PAP項目大幅降低患者經(jīng)濟負擔 RAS野生型人群中，貝伐珠單抗和西妥昔單抗療效相當 EGFR的使用需檢測更多基因狀態(tài) 腫瘤部位是新的考量因素 貝伐珠單抗用于老年患者同樣獲益且安全性良好患者特征治療特征腫瘤特征 mCRC患者的二線治療選擇抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益

21、治療終點ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療 (n=411)FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612)FOLFIRI +安慰劑(n=614)FOLFIRI + Ramucirumab (n=525)FOLFIRI + 安慰劑 (n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR

22、5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van Cutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512SPIRITT研究：二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點： PFS次要終點：緩解率, 緩解持續(xù)時間, 至進展時間, 至緩解時間, 疾病控制率, 總生存既往接受過貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC患者 (n=182)帕尼單抗 6 mg/kg q2w+ FOLFIRI (n=91)貝伐珠單抗 5或10 mg/kg q2w+ FOLFIR

23、I (n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0時間 (月)帕尼單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時間 (月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Prodige 18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點： 4個月PFS次要終點：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活

24、質(zhì)量(EORTC QLQ-C30標準)既往一線含F(xiàn)UFU化療( (聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑) )聯(lián)合貝伐珠單抗的RASRAS野生型mCRCmCRC患者(n=1(n=13333）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1組織學或細胞學確認為結(jié)腸腺癌*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over mCRC患者的三線治療選擇BOND研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗 + 伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）