國際腫瘤熱療大會highlight

1、2016國際腫瘤熱療大會報告國際腫瘤熱療大會報告杭州市第一人民醫(yī)院集團杭 州 市 腫 瘤 醫(yī) 院 2016年4月11-15日，12th 國際腫瘤熱療大會（ICHO）美國新奧爾良召開； 討論熱物理、熱生物學(xué)研究現(xiàn)狀和發(fā)展； 腫瘤熱療的基礎(chǔ)研究結(jié)果交流； 公布最新的腫瘤熱療臨床研究結(jié)果； 繼續(xù)教育課程。一、腫瘤熱療走向精準(zhǔn) 腫瘤熱療發(fā)展了500年；生物體氫原子共振磁共振溫度成像氫原子共振頻率f=42.56(MHz)xB測量得到的參數(shù) T1, T2, D溫度變化會影響共振參數(shù)測量溫度場磁共振成像Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物熱物理公式） 相控陣列射頻聚焦加熱 NRL-X采

2、用溫場核磁共振成像指導(dǎo)下相位陣列射頻聚焦加熱的三維適形深部腫瘤熱治療美國Pyrexar公司的BSD3000美國 INSIGHTEC公司磁共振引導(dǎo)下的HIFUExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound EORTC62961研究 一項隨機、III期臨床研究 1997年7月-2006年11月 歐洲、北美9個中心 高危軟組織肉瘤患者（5cm，F(xiàn)NCLCC分級2-3級，深筋膜下侵犯） 新輔助化療+局部熱療 vs 單純新輔助化療341例高危STS患者；1997年7月-2006年11月；隨機分為兩組A組：1

3、69例接受NAC+RHT;最終納入生存分析162例B組：172例接受單純NAC；最終納入生存分析167例觀察局部無進展生存（LPFS），誘導(dǎo)治療客觀有效率（ORR）和OS 首要終點：局部無進展生存（LPFS） 次要終點：誘導(dǎo)治療客觀有效率（ORR）和OS NAC化療方案：IFO6g/m2+ADM50mg/m2+VP-16 250mg/m2；熱療：采用美國BSD2000熱療機局部加熱； 完成四個周期后進行療效評估和手術(shù)治療148例根治性手術(shù)151例根治性手術(shù)RT+CT+RHTRT+CT結(jié)果 1. NAC+RHT組和NAC組各有148例和151例患者接受根治性手術(shù)，各有105例患者接受術(shù)后放療，在

4、放療結(jié)束后繼續(xù)分別接受4周期原方案化療+RHT和單純化療； 2.中位隨訪時間74個月； 3.誘導(dǎo)治療后ORR：聯(lián)合治療組為30.6%，單純化療組為13.8%（p=0.002）; 4.LPFS:聯(lián)合組為5.6月，單純化療組2.4月（HR=0.71，p=0.012）； 5.OS:聯(lián)合組為15.4月，單純化療組僅6.2月（HR=0.74,p=0.047）; LPFS:聯(lián)合組為5.6月，單純化療組2.4月（HR=0.71，p=0.012）； OS:聯(lián)合組為16.4月，單純化療組7.5月（HR=0.73,p=0.035）;結(jié)論 對于局部晚期高危STS，術(shù)前及術(shù)后化療聯(lián)合區(qū)域局部熱療不僅顯著提高了ORR、

5、LPFS，也進一步提高了患者的OS，因此，局部熱療可以作為STS的一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療。圖像引導(dǎo)下的熱消融 熱消融技術(shù)廣泛應(yīng)用于腫瘤治療； 每年全球超過100,000例的腫瘤患者接受熱消融治療； 爭論和研究熱點：熱消融與其他抗腫瘤治療手段的聯(lián)合，熱消融的免疫效應(yīng)研究。圖像引導(dǎo)下的熱消融MR引導(dǎo)下的HIFU消融1例肺癌患者，左側(cè)胸痛，PETCT發(fā)現(xiàn)左側(cè)肋骨病變，MR提示肋骨破壞，接受MR引導(dǎo)下HIFU治療磁共振掃描后勾畫病變肋骨的靶區(qū)，然后將超聲聚焦在靶區(qū)范圍，同時MR提供實時測溫和熱圖，自動描繪T90溫度曲線2008年2月-2015年4月治療了150例胰腺癌患者，其中45例不能手術(shù)患者進行了研究標(biāo)

6、準(zhǔn)的吉西他濱單藥化療（1g/m2）或聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2），聯(lián)合HIFU治療觀察臨床有效率和生存時間 首要終點：ORR 次要終點：OS 原發(fā)灶無法切除或出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移除外結(jié)果： 臨床近期有效率ORR 82%，其中11例完全緩解（25%）； 中位生存時間16m（6m-3.4year），5年生存率33.5%； 不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)中度胰腺炎，III度皮膚燙傷2例，十二指腸穿孔1例；結(jié)論：與同期患者比較，HIFU聯(lián)合化療能夠改善III/IV期不能手術(shù)胰腺癌患者的生存時間，毒副反應(yīng)可以接受。二、熱免疫開啟腫瘤治療之門熱療可以通過增加HSP表達來促進DC成熟、抗原遞呈和CTL細(xì)胞免疫

7、應(yīng)答；熱療可以促進免疫細(xì)胞因子分泌，促進骨髓造血功能；熱療可能促進了CIK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和免疫殺傷;熱免疫治療將是晚期腫瘤非常有前景的治療手段。 Roswell Park癌癥研究所的Elizabeth A.教授認(rèn)為，癌癥的免疫治療被越來越關(guān)注和歡迎，主要是因為近期大量的腫瘤免疫治療成功數(shù)據(jù)的發(fā)表，以往的體外和體內(nèi)研究證實熱療能夠提高HSP表達，激活體內(nèi)的特異性和非特異性的免疫效應(yīng)，將熱療（熱消融）與 checkpoint inhibitors 和CAR T細(xì)胞聯(lián)合運用，可能會有更好的結(jié)果，所以Elizabeth 教授提出“腫瘤免疫治療-the heat is on”。 腫瘤熱應(yīng)激后會產(chǎn)生

8、大量HSP； HSP70在腫瘤細(xì)胞存活、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色； 針對HSP70蛋白是潛在的治療靶點； 慕尼黑大學(xué)Stefan Stangl團隊制備了HSP70單克隆抗體cmHsp70進行研究。方法：將人肺腺癌細(xì)胞株植入裸鼠皮下，荷瘤鼠模型；治療組予以微波加熱，然后靜脈注射免疫熒光標(biāo)記cmHsp70，對照組靜脈注射生理鹽水；采用免疫熒光成像技術(shù)顯示cmHsp70的分布情況；觀察腫瘤生長和存活時間。結(jié)果：cmHsp70組腫瘤生長抑制顯著，并且裸鼠的存活時間顯著超過空白對照組；瘤組織內(nèi)大量NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞集聚，而正常組織和對照組腫瘤組織中沒有聚集，具有選擇性免疫效應(yīng)，這種針對HSP70

9、蛋白的選擇性熱靶向免疫治療在臨床前研究中顯示出優(yōu)越性。大量淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞浸潤很少免疫細(xì)胞浸潤How can Hyperthermia be Used to Treat Patiernts with Lung Cancer 非選擇性的免疫靶向治療藥物PD-1 抗體（nivolumab 和pembrolizumab）較傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療可以顯著提高NSCLC的客觀緩解率、持久有效性和生存時間； 有效率30%,發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)型肺炎，甚至至死，如果聯(lián)合靶向治療或化療可以提高有效率，但副作用明顯增加； 選擇性的靶向免疫治療是全新的課題； 熱療（系統(tǒng)全身熱療，局部熱療或消融）聯(lián)合PD-1單抗

10、將是值得期待的晚期NSCLC治療的臨床方案。Joan Bull. The University of Texas Medical School at Houston USAHyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines目的：加熱會導(dǎo)致HSPs表達增加，觀察HSPs對MMR（-/+）結(jié)腸癌細(xì)胞順鉑藥物的增敏作用及可能機制

11、。方法：HCT116+ch2 (MMR-) 和 HCT116+ch3 (MMR+) 細(xì)胞系采用順鉑或順鉑聯(lián)合熱療處理 (42, 1h). 觀察克隆形成率，細(xì)胞抑制率，免疫熒光法觀測HSPs的在細(xì)胞中位置的改變。結(jié)果：對于dMMR的結(jié)腸癌細(xì)胞熱療使細(xì)胞對順鉑的敏感性降低了1.42倍，而對于MMR+的結(jié)腸癌細(xì)胞熱療增加了順鉑化療的敏感性，并發(fā)現(xiàn)MMR+細(xì)胞系在順鉑處理以后，HSP27和HSP72轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)與MLH1和MSH2結(jié)合增加，免疫沉淀法證實了這一現(xiàn)象。結(jié)論：第一次證明MLH1和MSH2是HSPs的客戶蛋白，對于MMR+的結(jié)腸癌熱療可能是通過促進HSPs與MLH1和MSH2之間作用來增加

12、對順鉑敏感性，對dMMR的結(jié)腸癌熱療反而增加順鉑耐藥。Sottile ML1, Losinno AD, Fanelli MA，et al. Tumour Biology Laboratory, Institute of Medicine and Experimental Biology of Cuyo, National Scientific and Technical Research Council , Mendoza .41例晚期腫瘤患者，腸癌32例，壺腹/膽管癌4例，子宮內(nèi)膜癌2例，小腸癌2例，胃癌1例dMMR腸癌11例，接受PD-1單抗Pembrolizumab 10mg/kg，每2

13、周給藥一次dMMR其他腫瘤9例，接受PD-1單抗治療ORR,DCR,PFS和OS 主要研究終點是 20 周時的 irORR（免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率）和 irPFS（免疫相關(guān)的無疾病進展生存期）。pMMR腸癌21例，接受PD-1單抗治療結(jié)果三組的 20 周 irORR 分別是：40%，0，71%；20 周 irPFS分別是：78%，11%，67%；按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的 ORR 和 DCR三組分別為：dMMR 腸癌組 40%、90%；pMMR 腸癌組 0、11%；dMMR 其他腫瘤組 71%、71%。dMMR組中位PFS和OS均未達到，而pMMR腸癌組分別為 2.2 月和 5.0 月，在統(tǒng)計學(xué)上

14、均有意義。 熱療在腫瘤化療增敏或免疫增敏中扮演怎樣的角色可能與腫瘤的MMR狀態(tài)相關(guān)； MMR狀態(tài)可以作為熱化療增敏或熱免疫治療的一個Biomarker。三、新材料將是腫瘤熱療研究最熱門的領(lǐng)域 最近幾年興起的納米技術(shù)為新材料和新藥物的研究注入了活力。主要包括納米磁流體介入治療和納米熱敏脂質(zhì)體包裹化療藥物熱靶向化療技術(shù)。磁流體介入治療腫瘤目前還處于臨床前研究。磁納米材料介導(dǎo)聯(lián)合交變磁場的靶向熱療磁納米材料介導(dǎo)聯(lián)合交變磁場的靶向熱療將磁納米材料（氧化鐵）注射至腫瘤中心，然后外加交變磁場，在腫瘤的局部產(chǎn)生60以上高溫的技術(shù)。磁納米顆粒在腫瘤組織中的分布 使用納米熱敏脂質(zhì)體包裹化療藥物，利用溫度控制脂質(zhì)

15、體內(nèi)藥物釋放STL（熱敏脂質(zhì)體）：二棕櫚酰基-膽堿磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：單層球形結(jié)構(gòu)，直徑：160nm；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。 STL37時在血清中十分穩(wěn)定； 39-42 時能迅速釋放包裹的阿霉素(42 時10s內(nèi)釋放95%)； 共聚焦顯微鏡顯示，在42STL-DOX相比37時細(xì)胞核攝取更多的阿霉素； 體內(nèi)研究顯示：荷瘤鼠靜脈注射STL-DOX 5mg/kg 聯(lián)合HIFU局部加溫，腫瘤在2天后迅速消退。OPTIMA研究285例不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，單個肝癌病灶在3-7cm大小接受45分鐘射頻消融聯(lián)合靜脈注射ThermoDox（20mg/m2）單純接受4

16、5分鐘射頻消融治療OS和ORR 主要研究終點OS 次要研究終點ORR結(jié)果 治療組ORR 89%，對照組ORR55%，HR0.65，P0.01； 治療組mOS79m，對照組mOS53.6m，HR0.63，p=0.0198；結(jié)論：熱敏脂質(zhì)體阿霉素靜脈注射聯(lián)合射頻消融能夠顯著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS將納米氧化鐵顆粒Bionized NanoFerrite（BNF）80nm，與曲妥珠單抗鏈接，處理HER2高表達SKBR3細(xì)胞，免疫組化普魯士藍(lán)染色，顯示BNF與細(xì)胞膜結(jié)合的情況；采用淀粉包裹納米氧化鐵顆粒處理SKBR3細(xì)胞，通過多聚懶氨酸途徑使BNF進入細(xì)胞內(nèi)；另外一組則是BNF不做加工單

17、純處理SKBR3細(xì)胞。三組細(xì)胞均使用AMF（150kHz/36kma）處理30min。BNF細(xì)胞膜結(jié)合組和細(xì)胞內(nèi)結(jié)合組的平均BNF濃度為10pg/cell，而細(xì)胞外組為5pg/cell，細(xì)胞存活率細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)組沒有差異，但顯著低于細(xì)胞外組。結(jié)論：結(jié)論：靶向藥物或其他材料與BNF結(jié)合改變其在細(xì)胞內(nèi)的位置，可能會實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)靶向熱療而增加療效。細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外四、腹腔循環(huán)熱灌注技術(shù) 腹腔熱灌注化療（HIPEC）已經(jīng)被較多的臨床研究和Meta分析證實在腹膜腔種植惡性腫瘤治療中的有效性。腹腔熱灌注化療簡史197719792000Future腔內(nèi)灌注管理系統(tǒng)首次臨床應(yīng)用加熱噻替派治療腹膜假粘液瘤更多研

18、究相繼證明熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤的有效性19801990日本外科醫(yī)生提出腹腔灌注療法與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相結(jié)合開展一項針對消化系來源的腹膜惡性腫瘤的前瞻性非隨機臨床II期研究腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與腹腔熱灌注化療在世界多個醫(yī)療中心廣泛用于各種腹膜惡性腫瘤2010腹膜假粘液瘤，腹膜間皮瘤，結(jié)直腸、胃、卵巢腹膜轉(zhuǎn)移瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)仍需進一步評估TodayStudy design：Patients with gastric cancer （II）KPS: 70life expectancy3monthsIntravenous chemotherapy: Paclitaxel 135mg/m2 CF+5FUd1-d

19、5 .HIPEC : DDP 75mg/m2 d5（repeated every 3 weeks, administered at least two cycles ），60min， Intraperitoneal temperature: 4042.5.N=41Results: Clinical data of patientsItemsConditions of Patients (n=41)Gender Male26 Female15Age(years) Median53Range 38-70Pathological type Adenocarcinoma27 Signet ring c

20、ell carcinoma12 Mucinous adenocarcinoma2Stage 8 A17 B9 7Surgery Mode Subtotal gastrectomy 23 Total gastrectomy18DFSThe median disease free survival time (DFS) of patients was 40.8m with 95% confidence interval (31.6-50.0 months) OSResults: Survival timeThe median overall survival time (OS) was 48.0m with 95% confidence interval (34.9-61.1 months)INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m, Chemotherapy PFS 19m,OS 26mResults: Adverse reac