新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)(上)

1、新藥新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)(上上) 樊后興樊后興2016年年5月月 目錄目錄一一 新藥研究過(guò)程簡(jiǎn)介新藥研究過(guò)程簡(jiǎn)介二二 非臨床藥效學(xué)研究概述非臨床藥效學(xué)研究概述三三 藥效學(xué)研究的一般原則藥效學(xué)研究的一般原則 新藥研究與開發(fā)的歷程新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開發(fā)階段一一 新藥研究過(guò)程簡(jiǎn)介新藥研究過(guò)程簡(jiǎn)介 新藥評(píng)價(jià)新藥評(píng)價(jià) 新藥評(píng)價(jià)是指新藥從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)生產(chǎn)上市，從藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等各方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)過(guò)程。上市后藥品應(yīng)用的管理監(jiān)督追蹤也是新藥評(píng)價(jià)過(guò)程的延續(xù)。所以，新藥評(píng)價(jià)的全過(guò)程是一項(xiàng)多學(xué)科、多部門協(xié)作才能完成的復(fù)雜的系統(tǒng)工程。 尋找并發(fā)現(xiàn)新藥后，就

2、要根據(jù)新藥評(píng)價(jià)的內(nèi)容逐一進(jìn)行研究。根據(jù)我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法確定該完成哪些內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)研究。新藥評(píng)價(jià)的內(nèi)容可按學(xué)科來(lái)分和藥品注冊(cè)管理辦法的具體要求來(lái)分。新藥評(píng)價(jià)新藥評(píng)價(jià)按學(xué)科按學(xué)科分分u1. 藥學(xué)評(píng)價(jià)u2. 臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)u3. 臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)u4. 臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)藥學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容藥學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容n 名稱n 結(jié)構(gòu)n 分子式n 理化性質(zhì)n 合成路線和工藝n 制劑處方和制作工藝n 定性鑒別n 含量測(cè)定n 穩(wěn)定性試驗(yàn)n 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n 起草說(shuō)明等臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容 u1) 有主要藥效學(xué)，一般要求有兩種動(dòng)物、兩種以上方法、兩個(gè)途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個(gè)劑量、空白對(duì)照

3、、陽(yáng)性對(duì)照和模型對(duì)照等；u2) 一般藥理學(xué)，一般要求2-3個(gè)有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響；u3) 藥代動(dòng)力學(xué)，一般要求3個(gè)劑量，提供常規(guī)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、摸室類型和分布排泄試驗(yàn)。臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容u有急性毒性u(píng)長(zhǎng)期毒性u(píng)特殊毒性u(píng)局部用藥毒性u(píng)過(guò)敏試驗(yàn)u刺激性試驗(yàn)u藥物依賴性試驗(yàn)臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)u臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。uI期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 uII期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)

4、適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 uIII期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 uIV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 藥學(xué)評(píng)價(jià)是基礎(chǔ)藥學(xué)評(píng)價(jià)是基礎(chǔ) 基礎(chǔ)不牢基礎(chǔ)不牢 大樓要倒大樓要

5、倒藥效評(píng)價(jià)是前提藥效評(píng)價(jià)是前提 沒有藥效沒有藥效 進(jìn)行不了進(jìn)行不了毒性評(píng)價(jià)是核心毒性評(píng)價(jià)是核心 安全沒保證安全沒保證 臨床不敢用臨床不敢用臨床評(píng)價(jià)是關(guān)鍵臨床評(píng)價(jià)是關(guān)鍵 臨床有效臨床有效 開發(fā)成功開發(fā)成功新藥非臨床藥效學(xué)研究新藥非臨床藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn) 研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。床評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。目的目的： 確定確定受試藥物有無(wú)療效受試藥物有無(wú)療效 闡明闡明受試藥物的作用特點(diǎn)受試藥物的作用特點(diǎn) 揭示揭示可能的作用機(jī)制可能的作用機(jī)制支持?jǐn)M定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疾病有效的藥物。發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疾病有效的

6、藥物。二二 非臨床藥效學(xué)研究概述非臨床藥效學(xué)研究概述13對(duì)受試藥物的要求對(duì)受試藥物的要求 如果用原料或中藥提取物做試驗(yàn)，要求符合暫定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果用原料或中藥提取物做試驗(yàn)，要求符合暫定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 如果用制劑做試驗(yàn)，要求處方固定，制備工藝、藥品質(zhì)量標(biāo)如果用制劑做試驗(yàn)，要求處方固定，制備工藝、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基本穩(wěn)定。準(zhǔn)應(yīng)基本穩(wěn)定。 要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質(zhì)檢報(bào)告。要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質(zhì)檢報(bào)告。 藥效、毒理應(yīng)采用同一批號(hào)的受試藥物。原則上要求中試樣藥效、毒理應(yīng)采用同一批號(hào)的受試藥物。原則上要求中試樣品。品。 不同給藥途徑對(duì)受試物的要求不一樣。不同給藥途徑對(duì)受試物

7、的要求不一樣。研究方式：研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體） 體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）主要研究?jī)?nèi)容：主要研究?jī)?nèi)容：在不同系統(tǒng)在不同系統(tǒng)/模型上的有效性模型上的有效性有效劑量范圍有效劑量范圍最佳給藥周期最佳給藥周期起效時(shí)間和療效維持時(shí)間起效時(shí)間和療效維持時(shí)間與陽(yáng)性藥物比較的作用特點(diǎn)與陽(yáng)性藥物比較的作用特點(diǎn)作用機(jī)制探索作用機(jī)制探索實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）： 藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測(cè)的治療指征，與人類疾藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測(cè)的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。病的治療作用有相關(guān)性。藥效學(xué)模型需符合以

8、下基本要求：藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對(duì)其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽(yáng)性數(shù)據(jù)可以反映其對(duì)病人的治療作用。實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍Ｐ腕w外試驗(yàn)：體外試驗(yàn)：考察藥物考察藥物對(duì)酶、受體、細(xì)胞對(duì)酶、受體、細(xì)胞、組織、病原體等的直、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。如如： 細(xì)胞細(xì)胞集落形成試驗(yàn)集落形成試驗(yàn) 體外體外抗菌試驗(yàn)抗菌試驗(yàn) 酶抑制試驗(yàn)酶抑制試驗(yàn) 受體激動(dòng)受體激動(dòng)/ /拮抗試驗(yàn)拮抗試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試

9、驗(yàn)（整體動(dòng)物模型體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）模型一般分為自發(fā)性模型一般分為自發(fā)性動(dòng)物模型（動(dòng)物模型（難得難得）及誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型）及誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型（常見常見）兩大類）兩大類。模型選擇模型選擇考慮與臨床的相關(guān)性：考慮與臨床的相關(guān)性： 敏感動(dòng)物敏感動(dòng)物 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 致傷因素致傷因素 損傷程度損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)指標(biāo)u反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)u客觀、定量、靈敏、適當(dāng)、有限度u多種指標(biāo)綜合評(píng)價(jià) 過(guò)分靈敏假陽(yáng)性 不夠靈敏假陰性 同類藥已較多的，應(yīng)訂高一點(diǎn) 尚缺理想藥的，可訂低一點(diǎn)定性定性(qualitati

10、ve) 性質(zhì)不同，主觀判斷 興奮-抑制，激動(dòng)-拮抗，活化-抑制 死亡-存活，增加-減少，擴(kuò)大-縮小定量定量(quantitative)數(shù)量多寡，客觀測(cè)量 絕對(duì)量：有度、量、衡單位計(jì)量 (International System) 相對(duì)量：%，比率，影象密度， 評(píng)分量表(score)，20三三 藥效學(xué)研究的一般原則藥效學(xué)研究的一般原則 隨機(jī)（隨機(jī)（randomization） 對(duì)照對(duì)照 （control） 重復(fù)（重復(fù)（replication）21隨機(jī)原則隨機(jī)原則 完全隨機(jī)化法完全隨機(jī)化法 配對(duì)隨機(jī)法：先將動(dòng)物按性別、體重、窩別或其他因素加以配對(duì)。配對(duì)隨機(jī)法：先將動(dòng)物按性別、體重、窩別或其他因素加

11、以配對(duì)。 區(qū)組隨機(jī)法：將全部動(dòng)物按性別、體重、及其他條件分成若干組。區(qū)組隨機(jī)法：將全部動(dòng)物按性別、體重、及其他條件分成若干組。如實(shí)驗(yàn)需要分兩個(gè)組如實(shí)驗(yàn)需要分兩個(gè)組 隨機(jī)分組就是按照機(jī)遇原則來(lái)進(jìn)行抽樣或分組，其目的是使一切干擾因素分配到各組時(shí)只受純機(jī)遇的抽樣誤差的影響，由于機(jī)遇對(duì)每個(gè)組來(lái)說(shuō)是相等的，未知因素可對(duì)每個(gè)組產(chǎn)生影響，使每個(gè)組的同一指標(biāo)平行增加或減少，這就避免了實(shí)驗(yàn)者主觀因素或其它偏差性誤差的影響。u 隨機(jī)化手段可用隨機(jī)數(shù)字表，這在一般統(tǒng)計(jì)學(xué)書上均可撿索隨機(jī)化手段可用隨機(jī)數(shù)字表，這在一般統(tǒng)計(jì)學(xué)書上均可撿索到。也可用電腦統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件生成。到。也可用電腦統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件生成。u 近年來(lái)提倡均衡下的隨

12、機(jī)（隨機(jī)區(qū)組法），即先將能控制的近年來(lái)提倡均衡下的隨機(jī)（隨機(jī)區(qū)組法），即先將能控制的因素（性別、體重、病情嚴(yán)重程度等）均衡地分檔，然后在每因素（性別、體重、病情嚴(yán)重程度等）均衡地分檔，然后在每一檔中隨機(jī)取出等量動(dòng)物分配到各組，使哪些較難控制因素一檔中隨機(jī)取出等量動(dòng)物分配到各組，使哪些較難控制因素（如活潑程度、饑飽程度、疲勞程度）得到隨機(jī)安排。（如活潑程度、饑飽程度、疲勞程度）得到隨機(jī)安排。典型分組舉例典型分組舉例： 某某實(shí)驗(yàn)者有小鼠實(shí)驗(yàn)者有小鼠60只，各半，體重只，各半，體重18-22 g, 欲分為欲分為6組，如何分組？組，如何分組？1). 分別將鼠分開，各一籠，每籠30只。2)將鼠30只按體

13、重分籠，分別為18g, 19 g, 20 g, 21 g, 22 g,共5籠。每籠有同一體重鼠4-8只。3)按電腦統(tǒng)計(jì)軟件，生成隨機(jī)順序如下： 第一批：6，3，2，4，1，5 第二批：1，4，5，3，2，6 第三批：4，5，2，3，6，1 第四批：2，4，5，3，1，6 第五批：3，6，1，5，2，44).備好6只鼠籠，分別標(biāo)為A.正常對(duì)照組，B.模型對(duì)照組，C.陽(yáng)性對(duì)照組，D.某藥低劑量組，E.某藥中劑量組，F(xiàn).某藥高劑量組。 5). 從18 g籠（如有4只小鼠）開始取小鼠，按第一批隨機(jī)順序，依次放入F組、C組、B組、D組。A組和E組各缺1只鼠，從體重最為接近的19 g籠中取出，依次放入A組

14、和E組。第二批和第五批隨機(jī)方法依此類推。6). 重復(fù)上述過(guò)程，將30只鼠隨機(jī)分入6個(gè)實(shí)驗(yàn)組中。分組結(jié)果，各實(shí)驗(yàn)組小鼠同性別鼠數(shù)量相等，各組平均體重相近，各組在不同體重檔次中的小鼠數(shù)相近。各組鼠的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及活潑程度接近。26對(duì)照原則對(duì)照原則u沒有比較就沒有區(qū)別。沒有比較就沒有區(qū)別。u所謂所謂“對(duì)照對(duì)照”，即設(shè)立非處理因素相同、而處理因素與試，即設(shè)立非處理因素相同、而處理因素與試驗(yàn)組不一樣的一組對(duì)象。驗(yàn)組不一樣的一組對(duì)象。u實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在種屬、性別、窩別、體重、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在種屬、性別、窩別、體重、健康狀況等方面要盡可能相同。健康狀況等方面要盡可能相同。u對(duì)照有多種形式。對(duì)

15、照有多種形式。1自身對(duì)照：自身對(duì)照：是在同一個(gè)體身上觀察給藥前后某種指標(biāo)的變化，此種對(duì)照可減少個(gè)體差異，但不能克服隨時(shí)間而變的因素的影響。如肝炎有自愈傾向，給藥后肝功好轉(zhuǎn)不一定是藥物的作用，故自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)可能會(huì)得出錯(cuò)誤結(jié)論。除非有可靠證據(jù)說(shuō)明檢測(cè)指標(biāo)不隨時(shí)間而變或同時(shí)設(shè)組間對(duì)照，否則不宜使用自身對(duì)照。2組間對(duì)照組間對(duì)照：是實(shí)驗(yàn)中設(shè)若干平行組，進(jìn)行各組間比較。這種設(shè)計(jì)符合平行對(duì)照的原則，最為常用。組間組間對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：1正常對(duì)照組正常對(duì)照組（或陰性對(duì)照組，或空白對(duì)照組）：正常動(dòng)物，給藥物賦型劑。給藥途徑同給受試藥組。2模型對(duì)照組：模型對(duì)照組：如制備肝硬化、高血壓、心肌梗塞模型等。不用

16、藥物治療，給賦型劑，給藥途徑同給受試藥組。3陽(yáng)性對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照組：制造動(dòng)物病理模型，給已知藥物作對(duì)照，給藥途徑同給受試藥組。陽(yáng)性對(duì)照的選擇陽(yáng)性對(duì)照的選擇陽(yáng)性陽(yáng)性對(duì)照藥的選則：對(duì)照藥的選則：選已知藥物，如研究目的是報(bào)批新藥，應(yīng)選已批準(zhǔn)上市的藥物作對(duì)照；如系理論研究，可選未上市藥物。所選藥物盡量是同類藥，以便比較作用強(qiáng)度，或公認(rèn)的有效藥物，如抗?jié)兯幯芯恳话氵x法莫替丁。如抗癌藥研究一般選環(huán)磷酰胺。設(shè)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組的目的陽(yáng)性對(duì)照組的目的：考察實(shí)驗(yàn)方法的可靠性、穩(wěn)定性?？疾焓茉囁幍淖饔眯再|(zhì)、強(qiáng)度，從而發(fā)現(xiàn)受試藥的優(yōu)缺點(diǎn)。陽(yáng)性陽(yáng)性對(duì)照藥的劑量選則對(duì)照藥的劑量選則：如要比較陽(yáng)性藥與受試藥的作用強(qiáng)度，應(yīng)設(shè)多

17、個(gè)劑量組。如受經(jīng)費(fèi)等的限制，也可設(shè)一個(gè)劑量組，但此時(shí)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組的作用只是考察方法的可靠性，不能得出受試物作用強(qiáng)弱的結(jié)論。陽(yáng)性陽(yáng)性對(duì)照藥的對(duì)照藥的給藥途徑：給藥途徑：如能做到，盡量同受試藥組。30重復(fù)原則重復(fù)原則u一是在同樣條件能將實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)出來(lái)，即具有重現(xiàn)性；一是在同樣條件能將實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)出來(lái)，即具有重現(xiàn)性；（抗腫瘤實(shí)驗(yàn)要重復(fù)三批動(dòng)物試驗(yàn)）（抗腫瘤實(shí)驗(yàn)要重復(fù)三批動(dòng)物試驗(yàn)）u另一意思是在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)有足夠的動(dòng)物數(shù)或?qū)嶒?yàn)次數(shù)，即應(yīng)另一意思是在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)有足夠的動(dòng)物數(shù)或?qū)嶒?yàn)次數(shù)，即應(yīng)具有一定的樣本數(shù)。具有一定的樣本數(shù)。 重復(fù)重復(fù)時(shí)要求每組要有足夠的動(dòng)物數(shù)或標(biāo)本數(shù)，不同實(shí)驗(yàn)要求的樣時(shí)要求每組要有足夠的動(dòng)物數(shù)或標(biāo)本數(shù)，不同實(shí)驗(yàn)要求的樣本數(shù)不同，本數(shù)不同，基本規(guī)律是實(shí)驗(yàn)個(gè)體的指標(biāo)變異愈小，則均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差愈小，所需樣本數(shù)愈小，反之要增大樣本數(shù)。一般說(shuō)來(lái)，計(jì)量資料從每個(gè)個(gè)體中獲得的信息多，所需樣本數(shù)小，計(jì)數(shù)資料對(duì)信息浪費(fèi)大，所需樣本多。預(yù)試時(shí)對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組有差別，但顯著性檢驗(yàn)時(shí)P0.05,可能系樣本數(shù)不足所致，正式實(shí)驗(yàn)時(shí)可增大樣本數(shù)，如組間確有差異，樣本數(shù)增大后可達(dá)顯著性水平，如組間確無(wú)差別存在，樣本數(shù)增大后對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組在預(yù)試時(shí)出現(xiàn)的差別就會(huì)消失。