如何選擇肝癌系統(tǒng)治療藥物

1、索拉非尼在肝癌索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性系統(tǒng)性治療中的治療中的定位定位Hornberg JJ再次確認(rèn)癌癥是一種全身性疾病2WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4MoriM 等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)3湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應(yīng)重視對癌癥患者的全身干預(yù)1秦叔逵：肝癌是全身性疾病基礎(chǔ)上的局部表現(xiàn)，單純依靠手術(shù)和其它局部治療手段不能防止其復(fù)發(fā)1. 湯釗猷湯釗猷.腫瘤腫瘤.2009;29(1):1-3.2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90.3. Mori M, et al. Int

2、J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539.肝癌的全身性疾病特征使臨床獲益存肝癌的全身性疾病特征使臨床獲益存在進(jìn)一步優(yōu)化的可能在進(jìn)一步優(yōu)化的可能1996年年2009年年1931年年2006年年Nobuo Waguri, et al. Clin Cancer Res.2003;9(8):3004-11 Massimo Cristofanilli, JAMA. 2010;303(11):1092-1093Massimo Cristofanilli. Semin Oncol. 2006;33(3 Suppl

3、 9):9-14. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)，與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)，是肝癌全身性疾病特征的直接證據(jù)是肝癌全身性疾病特征的直接證據(jù)癌癥患者盡管已經(jīng)癌癥患者盡管已經(jīng)進(jìn)行根治性治療，進(jìn)行根治性治療，仍有復(fù)發(fā)危險仍有復(fù)發(fā)危險其原因是殘余腫瘤細(xì)胞亦其原因是殘余腫瘤細(xì)胞亦可引起腫瘤復(fù)發(fā)。肝癌患可引起腫瘤復(fù)發(fā)。肝癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤者循環(huán)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤的高復(fù)發(fā)率的高復(fù)發(fā)率循環(huán)腫瘤細(xì)胞不僅存在于晚期腫瘤患者，腫瘤早期即可播散于血液證明循環(huán)腫瘤細(xì)胞不僅存在于晚期腫瘤患者，腫瘤早期即可播散于血液證明肝癌在發(fā)病初期便存在全身性疾病特征肝癌在發(fā)病初期便存在全身性疾病特征Forner

4、A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616HCCAC期期PST 02, ChildPugh AB級級 0期期PST 0, ChildPugh A級級相關(guān)疾病相關(guān)疾病消融術(shù)極早期（極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌原位癌早期早期 (A)1個個 HCC或或3個結(jié)節(jié)個結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級級中期中期 (B)多結(jié)節(jié)，多結(jié)節(jié)，PST 0晚期晚期 (C) 門脈侵犯，門脈侵犯， N1, M1, PST 12終末期終末期 (D)TACE對癥治療 姑息療法索拉非尼

5、3年生存率：年生存率：10%-40%生存期生存期=3級不良反應(yīng)23.50%29%55.74嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）8.70%18.6停藥比例19.511%22.95死亡06.01Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) 肝功能及血液影響肝功能及血液影響HCC治療方案選擇治療方案選擇 HCC多伴發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病，治療方案選擇需注意藥物肝臟

6、多伴發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病，治療方案選擇需注意藥物肝臟毒性毒性 各指南均將各指南均將Child-Pugh肝功能分級納入治療決策肝功能分級納入治療決策 早期治療造成血液損傷早期治療造成血液損傷影響后續(xù)治療選擇！影響后續(xù)治療選擇！ BCLCForner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43 APASL ,et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 衛(wèi)生

7、部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范. 2011年版年版.肝功能狀態(tài)影響肝功能狀態(tài)影響HCC患者生存，患者生存，治療治療方案選擇應(yīng)注重對肝功能的保護(hù)方案選擇應(yīng)注重對肝功能的保護(hù)肝功能影響患者預(yù)后Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh AYan K, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: Long-term outcome and prognostic factors. European Journal of Radiology, 2008, 67: 336-347. 累計

8、生存率累計生存率時間時間( (月月) ) SHARP研究 ORIENTAL研究 索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組 SAE(N = 297)(N=302) (N = 149)(N=75)ALT升高9 (3%)24 (8%)2 (1.3%)0AST升高47 (16%)51 (17%)2 (1.3%)1 (1.3%)膽紅素升高30 (10%)33 (11%)5 (3.4%)2 (2.6%)肝性腦病2 (0.7%)2 (0.7%)1 (0.7%)3 (4%)肝功能衰竭21 (7.1%)14 (4.6%) 6 (4%)8 (10.7%)研究證實索拉非尼研究證實索拉非尼對對HCC患者肝功能患者肝功能無

9、顯著影響無顯著影響兩個大型兩個大型III期研究顯示：期研究顯示： 安慰劑組患者肝功能變化水平索拉非尼治療組接近安慰劑組患者肝功能變化水平索拉非尼治療組接近 亞太研究中安慰劑組患者肝性腦病和肝功能衰竭發(fā)生率甚至高于治療組亞太研究中安慰劑組患者肝性腦病和肝功能衰竭發(fā)生率甚至高于治療組(NCI CTCAE 3.0)研究證實化療藥物可增加肝功能損傷研究證實化療藥物可增加肝功能損傷多多證據(jù)顯示，含奧沙利鉑方案證據(jù)顯示，含奧沙利鉑方案可出現(xiàn)可出現(xiàn)肝毒性事肝毒性事件，件，除導(dǎo)致除導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，還可，還可導(dǎo)導(dǎo)致致肝竇肝竇阻塞綜合征（阻塞綜合征（SOS）*相關(guān)的肝竇纖維化、相

10、關(guān)的肝竇纖維化、擴(kuò)張等擴(kuò)張等損傷損傷 78%42%52.80%18.90%0%50%100% Rubbia-Brandt L等，等，2004Yoji Kishi MD，et al2010Mehta NN等，等，2008 Vauthey JN等等,2006奧沙利鉑相關(guān)肝竇損傷發(fā)生率化療藥物可導(dǎo)致HCC患者肝功能損傷* SOS可增加患者輸血和肝切除后的并發(fā)癥發(fā)生率影像學(xué)證據(jù)證明：47%接受過氟尿嘧啶治療的患者存在脂肪變性147% 脂肪變性氟尿嘧啶相關(guān)脂肪變性發(fā)生率索拉非尼無嚴(yán)重索拉非尼無嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)AE包括包括:中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞

11、減少血小板減少血小板減少貧血等貧血等 血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)AE大多數(shù)為大多數(shù)為12級，且可控制級，且可控制早期化療損傷影響后續(xù)治療選擇！早期化療損傷影響后續(xù)治療選擇！ J-PMS*(n=1356)MASCOT#(n=159)任何級別任何級別3級級任何級別任何級別3級級血液學(xué)毒性，血液學(xué)毒性，n(%) 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少768(57)517(38)140(88)83 (52) 貧血貧血487(36)103(7.6)110(69)1(0.6) 血小板減少血小板減少578(43)96(7.1)117(74)1(0.6)兩項亞洲研究顯示的FOLFOX4治療的血液學(xué)毒性* J-PMS：Japane

12、se Post Marketing Surveillance，日本上市后用藥檢測# MASCOT：Multicenter Asia Study in Adjuvant Treatment of Colon Cancer with Oxaliplatin/5-FU/LV，奧沙利鉑/5-Fu/LV輔助治療結(jié)腸癌的亞洲多中心研究P2下FOLFOX4具有明顯的血液學(xué)具有明顯的血液學(xué)毒性毒性Kenichi Sugihara,at el. Safety Analysis of FOLFOX4 Treatment in Colorectal Cancer Patients: A Comparison Between Two Asian Studies and Four Western Studies. Clinical Colorectal Cancer. 2012,11: 127137 肝癌是一種全身性疾病，需進(jìn)行全身性干預(yù)肝癌是一種全身性疾病，需進(jìn)行全身性干預(yù) 索拉非尼獲得索拉非尼獲得FDA、中國在內(nèi)的、中國在內(nèi)的100多個國家適應(yīng)證審批，多個國家適應(yīng)證審批，并獲得多國權(quán)威并獲得多國權(quán)威指南指南推薦推薦 索拉非尼療效證