符合FDA、歐盟清潔驗證要求的GMP清洗設(shè)備

1、符合FDA、歐盟清潔驗證要求的GMP清洗設(shè)備2/122清洗設(shè)備的應(yīng)用3/1221. GMP、FDA法規(guī)對清洗設(shè)備的要求及驗收關(guān)注點2. GMP、FDA法規(guī)對清洗設(shè)備驗證文件的要求3. 基于風(fēng)險評估的清潔驗證4. 案例分享目錄4/122第一部分GMP、FDA法規(guī)對清洗設(shè)備的要求及驗收關(guān)注點5/1222010年 US FDA 483缺陷分布6/122法規(guī)和指南清洗被視為一種工藝過程 遵照2011年1月份發(fā)布的FDA指南 - 工藝驗證一般原則與慣例 ICH （國際協(xié)調(diào)會議）指南建議 Q8：制藥開發(fā) Q9：質(zhì)量風(fēng)險管理 Q10：藥品質(zhì)量體系7/122針對成品藥的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的FDA法規(guī)參見

2、21 CFR Part 210 和 211。 FDA 21CFR Part 211 211.63 設(shè)備設(shè)計，尺寸，及安放位置 211.65 設(shè)備構(gòu)造 211.67 設(shè)備清洗及維護 211.68 自動化、機械及電子設(shè)備211.65 (設(shè)備制造) 提供了有關(guān)設(shè)備設(shè)計方面的限定信息: 設(shè)備表面與各種成分、中間體或藥品接觸不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和吸附作用，保證藥品的安全性、均一性、效價、質(zhì)量或純度不變 法規(guī)和指南8/122該行業(yè)依靠其他標(biāo)準(zhǔn)和指引進行設(shè)備的設(shè)計： ASME BPE (生物工程設(shè)備) 設(shè)備設(shè)計 文件 GAMP (藥品自動化生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范) 控制系統(tǒng) 21 CFR Part 11 (電子簽名和記

3、錄)法規(guī)和指南9/122 清潔的目標(biāo)： 降低或排除不可接受的污物、殘留物和/或微生物的濃度 維護產(chǎn)品完整性 批到批 產(chǎn)品到產(chǎn)品 符合規(guī)范條例（cGMP) 備注：手動和自動化清洗的許多步驟類似自動化清洗的優(yōu)勢10/122 去除殘留物的方法 人工清洗 機械清洗 CIP(在位清洗） COP(離位清洗）自動化清洗的優(yōu)勢11/122人工清洗 難以驗證 難以控制所有的清洗參數(shù) 清洗和沖洗效果不一致 難以文件化 不被FDA認可 無法重現(xiàn)理想的清洗參數(shù) 例如高溫條件 難以控制費用 水和清潔劑的消耗 勞動密集型操作 存在化學(xué)品、熱水等的使用安全問題自動化清洗的優(yōu)勢12/122自動化清洗的優(yōu)勢自動化清洗 更容易驗

4、證 對所有的清洗參數(shù)進行控制 能夠獲得一致的清洗和沖洗結(jié)果 可以將工藝數(shù)據(jù)記錄下來 對于一些理想的清洗參數(shù)能夠復(fù)制 操作成本更低些 公用工程和清洗劑的消耗有限 減少勞力 能夠減少化學(xué)品、熱水等使用方面的安全問題13/122第二部分GMP、FDA法規(guī)對清洗設(shè)備的要求14/122GMP清洗機的確認SIA-系統(tǒng)影響性評估CCA-部件關(guān)鍵性評估DQ-設(shè)計確認IQ-安裝確認OQ-運行確認PQ-性能確認15/122傳統(tǒng)的調(diào)試和確認與 基于風(fēng)險分析的調(diào)試和確認傳統(tǒng)C&Q指南新型基于風(fēng)險的方法工藝驗證工程變更管理QA 變更控制IQ & OQ調(diào)試增強型設(shè)計審核設(shè)計開發(fā)PQ工藝驗證工程變更管理QA 變更控制性能測

5、試確證測試設(shè)計審核設(shè)計開發(fā)PT16/122設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認V模型17/122系統(tǒng)影響性評估（SIA）這些系統(tǒng)的設(shè)計及應(yīng)用決定它們的影響停車設(shè)施電梯辦公室空調(diào)系統(tǒng)冷卻水系統(tǒng)生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)樓宇控制系統(tǒng)蒸汽滅菌柜僅GEP GEP 和 確認無影響間接影響直接影響純化水系統(tǒng)18/122系統(tǒng)影響性評估（SIA）ISPE-系統(tǒng)影響性評估流程確定系統(tǒng)確定系統(tǒng)范圍邊界系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響系統(tǒng)是否與直接影響系統(tǒng)相連接無影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)制定支持原理是是否否19/122系統(tǒng)影響性評估（SIA）判定問題直接影響系統(tǒng)判定問題1、系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性？2、系統(tǒng)是否與產(chǎn)品

6、或 工藝流直接接觸 ，并對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險？3、系統(tǒng)是否提供輔料或用于生產(chǎn)某一成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或其缺失）可能對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險？4、系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風(fēng)險？5、系統(tǒng)是否提供一個合適的環(huán)境（如：氮氣保護，溫濕度的維護，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時） 來控制與患者相關(guān)的風(fēng)險？6、系統(tǒng)是否產(chǎn)生，處理或存儲用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21 CFR Part 11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相關(guān)的電子記錄？7、系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保

7、護，如失敗將會給患者帶來風(fēng)險或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？8、系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識別信息（如：批號，有效期，防偽標(biāo)志）？9、系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)？20/122部件關(guān)鍵性評估（CCA）關(guān)鍵非關(guān)鍵直接影響間接/無影響GEP+ 確認GEP系統(tǒng)部件21/122部件關(guān)鍵性評估（CCA）確定部件/功能部件關(guān)鍵性評估關(guān)鍵部件風(fēng)險評估進一步控制措施接受風(fēng)險非關(guān)鍵部件否調(diào)試采取當(dāng)前措施風(fēng)險優(yōu)先性降低采取當(dāng)前措施再次評估風(fēng)險優(yōu)先性風(fēng)險優(yōu)先性高或中再次評估風(fēng)險優(yōu)先性中22/122部件關(guān)鍵性評估（CCA）判定問題序號問題1部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？2功能/部件是否用于控制一個關(guān)鍵工藝參

8、數(shù)？3功能/部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響。4從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分？5部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？6功能/部件是否用于獲得，維護或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控制系統(tǒng)性能無獨立的驗證？7功能/部件是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？23/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估 評估為關(guān)鍵性部件將繼續(xù)進行風(fēng)險評估。24/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估項目示例功能/關(guān)鍵部件如注射用水的儲罐；反應(yīng)罐的攪拌和溫度傳感器等說明/任務(wù)如注射用水的儲罐是用于注射用水的存儲和分配；反應(yīng)罐的攪拌是用于促進產(chǎn)品的

9、反應(yīng)；反應(yīng)罐的溫度傳感器是用于反應(yīng)過程中溫度的監(jiān)控等。失效事件如儲罐的材質(zhì)不當(dāng)、焊接不符合要求、表面拋光度不符合要求、鈍化不符合要求；攪拌型式（框式、槳式）選擇不當(dāng)、攪拌參數(shù)范圍設(shè)置不合理；溫度傳感器精度不符合要求、不在校準(zhǔn)期內(nèi)等。最差情況影響該部件可能產(chǎn)生的最壞影響情況， 如造成交叉污染、混淆、產(chǎn)品滯留、產(chǎn)品暴露、人員和環(huán)境暴露等。25/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估5、3、1高、中、低定性法定量法評價三要素嚴(yán)重性可能性可檢測性一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性或風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（RPN）來定義26/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估27/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估28/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估29/12

10、2關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險等級。 將采用如下方法來確定風(fēng)險等級：風(fēng)險級別 可能性低 可能性中 可能性高 嚴(yán)重性高 風(fēng)險級別2 風(fēng)險級別1 風(fēng)險級別1 嚴(yán)重性中 風(fēng)險級別3 風(fēng)險級別2 風(fēng)險級別1 嚴(yán)重性低 風(fēng)險級別3 風(fēng)險級別3 風(fēng)險級別2 30/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估在此步將對風(fēng)險級別進行評價。 在進行評價之后，將風(fēng)險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風(fēng)險優(yōu)先性，通過如下方式對風(fēng)險優(yōu)先性進行評價：風(fēng)險優(yōu)先性可檢測性低 可檢測性中 可檢測性高 風(fēng)險級別1 風(fēng)險優(yōu)先級別高 風(fēng)險優(yōu)先級別高 風(fēng)險優(yōu)先級別中 風(fēng)險級別2 風(fēng)險優(yōu)先級別高 風(fēng)險優(yōu)先級別中 風(fēng)險優(yōu)

11、先級別低 風(fēng)險級別3 風(fēng)險優(yōu)先級別中 風(fēng)險優(yōu)先級別低 風(fēng)險優(yōu)先級別低 31/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險評估 評估的目的，是每個關(guān)鍵部件將根據(jù)其所執(zhí)行的功能而確定其最高的風(fēng)險優(yōu)先級別。風(fēng)險等級為中、高級（RPN9）必須給出合理建議，并決定適宜的控制方法。32/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險控制1 需要進行設(shè)計變更的內(nèi)容2 需要編寫SOP的內(nèi)容3 需要增加技術(shù)規(guī)格的信息4 需要進行確認/驗證的內(nèi)容5 其他，如培訓(xùn)等活動33/122DQ-設(shè)計確認目的設(shè)計確認的目的設(shè)計確認主要是對系統(tǒng)/設(shè)備選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過審查確認系統(tǒng)/設(shè)備用戶要求說明中的各項內(nèi)容得以實施?？疾煜到y(tǒng)/設(shè)

12、備是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、設(shè)備控制、校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)等方面的要求。提供有用的信息以及必須的建議，以利于系統(tǒng)/設(shè)備的制造、安裝和驗證。34/122DQ-設(shè)計確認內(nèi)容設(shè)計確認的內(nèi)容先決條件確認圖紙確認設(shè)備結(jié)構(gòu)確認工藝要求確認材料材質(zhì)及表面處理確認自控系統(tǒng)確認儀器儀表確認公用系統(tǒng)確認清潔確認安全確認35/122IQ-安裝確認目的安裝確認的目的目的為檢查和證明GMP清洗機是按照相應(yīng)設(shè)計文件以及生產(chǎn)商/供應(yīng)商提供安裝手冊要求進行安裝，各部件安裝正確，能夠滿足中國GMP和設(shè)計要求。安裝確認將確定支持文件、質(zhì)量文件存在；儀器儀表已經(jīng)過校準(zhǔn)。安裝確認檢查的結(jié)果將按照該驗證方案進行記錄。36/122IQ-安裝確

13、認內(nèi)容安裝確認的內(nèi)容先決條件確認文件確認安裝確認P&ID圖確認部件確認材料/材質(zhì)確認表面處理確認儀器儀表校準(zhǔn)確認公用系統(tǒng)確認潤滑劑確認排水能力確認輸入/輸出確認電控柜和電路圖確認軟件安裝確認過濾器完整性確認安全閥檢查37/122OQ-運行確認目的運行確認的目的目的是通過記錄在案的測試，確定GMP清洗機系統(tǒng)所有關(guān)鍵組件按照設(shè)計在已定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常的使用，穩(wěn)定可靠，能夠滿足中國GMP和設(shè)計的要求。運行確認的測試和檢查的結(jié)果將按照該驗證方案進行記錄。38/122OQ-運行確認內(nèi)容運行確認的內(nèi)容先決條件確認儀器儀表確認上電確認操作順序確認急停功能確認參數(shù)設(shè)置確認斷電再恢復(fù)確認權(quán)限確認人機界

14、面顯示導(dǎo)航確認報警確認聯(lián)鎖確認通訊確認時鐘準(zhǔn)確度確認打印功能確認循環(huán)階段確認噴淋球覆蓋范圍確認蠕動泵流量檢測高效過濾器檢查39/122PQ-性能確認目的性能確認的目的性能確認方案的目的是提供文件證據(jù)證明所需GMP清洗機，能基于批準(zhǔn)的工藝方法和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，作為組合或分別進行有效的重復(fù)的運行。性能測試應(yīng)在真實生產(chǎn)條件或模擬生產(chǎn)條件下進行，應(yīng)收集確認數(shù)據(jù)并記錄在附件的測試報告上。性能確認是正式測試的最后步驟，以及確認需求矩陣中識別為進行性能確認測試的系統(tǒng)正式運行前正確性能的文件證據(jù)。當(dāng)最終性能確認報告批準(zhǔn)后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗證。40/122PQ-性能確認內(nèi)容性能確認的內(nèi)容先決條件確認

15、文件確認測試儀器儀表校準(zhǔn)確認清洗性能確認41/122第二部分基于風(fēng)險評估的清潔驗證42/122清潔驗證風(fēng)險評估清潔驗證的魚骨圖預(yù)防不成功的清潔驗證人員材料測量設(shè)備環(huán)境方法人員 根據(jù)此魚骨圖對影響清潔驗證的所有因素進行分析，確定每個影響因素應(yīng)該如何控制，制訂相應(yīng)的控制方法。43/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估HVAC的級別溫濕度清潔設(shè)備儲存的條件環(huán)境44/122清潔驗證風(fēng)險評估HVAC的級別（非關(guān)鍵）l環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關(guān)重要，一個良好的環(huán)境能夠保證 清潔驗證順利的進行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗證過程中的微 生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵粒數(shù)要求， 在進行清潔驗證之前，必

16、須確保HVAC系統(tǒng)PQ已經(jīng)完成，不同級 別不同的測試項目 -A級 / B級 / C級 / D級l空調(diào)管路清洗：目視合格45/122清潔驗證風(fēng)險分析房間溫濕度（非關(guān)鍵）lGMP要求 -必要的溫濕度要求 -公司可根據(jù)不同的工藝確定l房間清洗：目視合格46/122清潔驗證風(fēng)險評估清潔設(shè)備儲存的條件（關(guān)鍵）l清洗后的設(shè)備必須儲存在干燥的環(huán)境中，必要時增加外來的覆蓋 物，因為一個潮濕的環(huán)境很容易促進微生物的滋長。 -干凈設(shè)備保存時間（CEHT） -臟設(shè)備保存時間（DEHT） l保存時間主要針對微生物測試47/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估分析方法取樣方法清洗SOP的T.A.C.T方法48/122清潔驗證

17、風(fēng)險評估分析方法（關(guān)鍵）l清潔驗證前，要完成清潔驗證相關(guān)的分析方法驗證；l分析方法最好專門針對被檢測物；l只要最差條件的殘留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定 的分析方法，比如TOC；l一般使用實驗室已經(jīng)有的分析方法；l必須通過方法驗證證明分析方法的適用性。49/122清潔驗證風(fēng)險評估取樣方法（關(guān)鍵）l取樣方法應(yīng)該與分析方法驗證同時進行；l取樣方法要進行回收率的研究，回收率應(yīng)該包括如下內(nèi)容； -直接分析加樣溶液確保理論的加樣量是準(zhǔn)確的； -了解產(chǎn)品中是否有揮發(fā)性組分-如果有，你的理論加樣量和在干燥表面上存在的 數(shù)量將不一致； -如果有揮發(fā)性組分，應(yīng)該考慮組分揮發(fā)量。 -以空白Coupon

18、試驗作為對照，證明沒有來自于MOC表面或取樣材料的 干擾； -空白的棉簽分析也可以作為棉簽法的空白對照-了解取樣材料對組分的影 響，有助于確認取樣系統(tǒng)。l取樣時要嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP 。50/122清潔驗證風(fēng)險評估清洗SOP的T.A.C.T（關(guān)鍵）l清潔依據(jù)工藝控制； - T=Time 時間 - A=Action 怎樣清潔 - C=Concentration 濃度/化學(xué)性質(zhì) - T=Temperature 溫度l設(shè)備的清洗SOP是執(zhí)行清潔驗證的關(guān)鍵，在清潔驗證執(zhí)行前，清洗 SOP必須被批準(zhǔn)；l清洗SOP中必須明確規(guī)定T.A.C.T參數(shù)，SOP必須清晰易懂，操作人 員必須清楚SOP的每一步的重要性

19、。l清潔也依據(jù)清潔的條件； - W=Water 水 - I=Individual performing cleaning 清潔的人員 - N=Nature of soil 污染物的性質(zhì) - S=Surface being cleaned 被清潔的表面51/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估人員培訓(xùn)經(jīng)驗細心其它干擾52/122清潔驗證風(fēng)險評估培訓(xùn)（關(guān)鍵）l檢查人員需要正式培訓(xùn)/證書l檢查的流程要寫入SOP -方法要有一致性l檢查要求應(yīng)明確 -設(shè)備難清潔的位置 -設(shè)備拆卸的程度 -檢查工具/方法的標(biāo)準(zhǔn)化 -殘留物的類型：相關(guān)的產(chǎn)品/清洗工藝53/122清潔驗證風(fēng)險評估經(jīng)驗（關(guān)鍵）l取樣人員要盡量采用有

20、經(jīng)驗的人員執(zhí)行，必須嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP；l一般取樣人員要通過回收率考試方能執(zhí)行取樣；l為避免操作人員的發(fā)揮，要反復(fù)對相關(guān)SOP進行培訓(xùn)，做到所有 人員操作的一致性。54/122清潔驗證風(fēng)險評估細心&其它干擾l取樣人員和清洗操作人員在執(zhí)行過程中一定要注意細節(jié)，對于某些 檢測方法具有很高的靈敏度，粗放的操作會對結(jié)果造成干擾。55/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估材料清洗劑清洗工具水的質(zhì)量殘留物56/122清潔驗證風(fēng)險評估清洗劑&清洗工具（關(guān)鍵）l清洗劑 -成分單一、制藥行業(yè)允許的清洗劑 -測定清洗劑的殘留 -大宗芳香型（不允許） -根據(jù)設(shè)備使用的清洗劑類型進行分組l清洗工具 -沒有脫落物質(zhì) -重要清

21、洗劑變更導(dǎo)致清潔驗證重新進行57/122清潔驗證風(fēng)險評估水的質(zhì)量（關(guān)鍵）l不同的水代表不同的潔凈要求 -注射用水 -微生物 -內(nèi)毒素 -純化水 -微生物58/122清潔驗證風(fēng)險評估殘留物（關(guān)鍵）l清潔驗證執(zhí)行的焦點l對公司內(nèi)部產(chǎn)品進行分組分類 -固體制劑 -液體制劑 -膏劑l根據(jù)產(chǎn)品的毒性、溶解度、批量、最低治療劑量分類59/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估測量分析取樣設(shè)備的校準(zhǔn)回收率試驗60/122清潔驗證風(fēng)險評估分析&取樣（關(guān)鍵）l樣品分析所用的所有儀器必須進行檢定，并在有效期內(nèi)；l樣品檢測及分析要嚴(yán)格按照相關(guān)SOP進行。61/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的校準(zhǔn)-1（關(guān)鍵）l校準(zhǔn)的定義； -根

22、據(jù)被認同的標(biāo)準(zhǔn)，對設(shè)備的滿量程或使用量程進行測試（如果需要， 也要進行調(diào)整），以確保他們的準(zhǔn)確性； -為產(chǎn)品、設(shè)備和員工的安全所需要； -GMP中有要求。62/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的校準(zhǔn)-2（關(guān)鍵）l校準(zhǔn)要考慮的因素； -要求證明該校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有可追溯性； -在任何操作之前，確認所有工藝設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)； -任何會影響到校準(zhǔn)的事故要報告，以確保校準(zhǔn)結(jié)果是有效的或具有重現(xiàn)性； -確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫出何時需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認真 -IQ/OQ應(yīng)該能證實儀器范圍和準(zhǔn)確度對于要求的工藝控制能力是合適的。l校準(zhǔn)和清潔 -對于所有要保證T.A.C.T的設(shè)備，都需要校準(zhǔn)； -考慮傳

23、感器（例如，電動噴淋球上的傳感器）是否是校準(zhǔn)的一部分或者PM 程序的一部分； -確保工藝檢測/控制和清潔檢測/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這 兩個功能。63/122清潔驗證風(fēng)險評估回收率試驗（關(guān)鍵）l完成不同材質(zhì)回收率，進行對比，為降低風(fēng)險，選擇最低回收率；l一個人進行3次操作；l應(yīng)大于或等于50%l三次結(jié)果RSD應(yīng)不大于20% 。64/122風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備清洗設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備設(shè)備材料幾何形狀65/122清潔驗證風(fēng)險評估l設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的表面是清潔驗證成功的關(guān)鍵； l我們應(yīng)該準(zhǔn)備什么？ -設(shè)備設(shè)計/建造 -設(shè)備性能 -取樣點的選擇 -設(shè)備性能文件設(shè)備的特點66/122清潔

24、驗證風(fēng)險評估l根據(jù)cGMP生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施應(yīng)該被設(shè)計為易于清潔和維護-其它關(guān)鍵 的屬性應(yīng)取決于生產(chǎn)工藝的特點 -弧形角 -焊縫 -密封接縫或裂縫，如需要（使用不受溫度影響的/耐化學(xué)腐蝕的防漏劑 或密封劑） -衛(wèi)生法蘭連接 -最小的死角 -具有坡度 -可以排空 -使用無添加，不產(chǎn)生反應(yīng)，不吸收的材料 -平滑，拋光處理設(shè)備的設(shè)計和構(gòu)造67/122清潔驗證風(fēng)險評估現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計調(diào)研l(wèi)調(diào)研設(shè)備 l找出設(shè)計中的缺陷l找出有缺陷的風(fēng)險l盡量降低風(fēng)險l排序時，用設(shè)備同產(chǎn)品是否接 觸的性質(zhì)對設(shè)備的每個部分進 行排序是有幫助的是否接觸產(chǎn)品？是否關(guān)鍵點（污染物可能不均一的分布在下一批產(chǎn)品中的點或可能與高活性物質(zhì)接

25、觸的點）非關(guān)鍵點或偶爾接觸高風(fēng)險低風(fēng)險68/122產(chǎn)品風(fēng)險設(shè)備設(shè)計風(fēng)險高低高通過改造降低風(fēng)險是最好的行動計劃重新施工仍然是最好的，但程序上的改進也可能滿足要求低設(shè)備不可能有問題，但是要注意清洗程序的設(shè)計不用擔(dān)心清潔驗證風(fēng)險評估69/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-1（目標(biāo)）l采集： -設(shè)備設(shè)計數(shù)據(jù) - MOC/表面處理/幾何學(xué) -難以清潔點 -清洗SOP和清洗劑的類型 -設(shè)備表面積數(shù)據(jù) -設(shè)備系列數(shù)據(jù)l開發(fā)： -回收率研究-MOC一覽表 -取樣點的識別 -取樣方法的確定 -按與清潔程序和清洗劑相關(guān)性 對設(shè)備進行分組或分類 -同組/類等效原理 -限度確定70/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-

26、2（現(xiàn)場評估）l設(shè)定設(shè)備優(yōu)先權(quán)-（新的，非專用的主要的，下游的，非專用的， 次要的，上游的等等） l識別潛在的等效的設(shè)備-設(shè)備設(shè)計數(shù)據(jù)l啟動評估 -識別產(chǎn)品接觸的工藝設(shè)備的材質(zhì)和接觸點 -利用圖紙，供應(yīng)商審計，現(xiàn)場檢測 -獲得整個設(shè)備產(chǎn)品接觸表面積值 -列出設(shè)備的清洗操作規(guī)程和清洗劑 -難于清洗的點應(yīng)與操作者面談71/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-3（現(xiàn)場評估）l重審任何潛在等效設(shè)備l等效性審核應(yīng)該包括 -制造/模式/幾何外形/特點 -規(guī)模/尺寸/容量 -材質(zhì)/表面光滑度 -安裝和運行確認等效性 -工藝中相同位置/作用l等效性還基于 -用同一個程序清洗 -用同一種清洗劑清洗 -產(chǎn)品設(shè)備鏈的

27、公用72/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-4（現(xiàn)場評估）l識別取樣點和取樣技術(shù)l取樣點的選擇應(yīng)基于 -難以清洗和幾何形狀復(fù)雜的點-危險點 -可能不成比例的對下一工序造成污染的點（比如，灌裝針頭，排放閥， 沖模，管道等）-關(guān)鍵點 -殘留物對材質(zhì)和表面處理有親和性 -工藝中的作用可能導(dǎo)致殘留物積聚或難以清洗殘留物l取樣點的數(shù)量基于 -取樣點的數(shù)量適合于以上描述的情況 -設(shè)備的總尺寸73/122清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-5（舉例）l1. 設(shè)備名稱l2. 設(shè)備編號l3. 設(shè)備描述和工藝過程中的作用 -關(guān)鍵設(shè)計特點 -關(guān)鍵性能（特別是影響清洗的性能） -關(guān)鍵點或熱點 -等效性依據(jù)（如需要） l4.材

28、質(zhì)、原料、位置l5.取樣點選擇依據(jù)和取樣方法l6.采樣點的數(shù)碼照片 -重點取樣區(qū)域 -取樣點的文本描述l7.取樣點表面積計算l8.設(shè)備表面積計算74/122清潔驗證風(fēng)險評估清洗設(shè)備（關(guān)鍵）l一般包括： -清洗站 -超聲波清洗機l確保生產(chǎn)設(shè)備或材料達到相應(yīng)的清潔度。75/122清潔驗證風(fēng)險評估生產(chǎn)設(shè)備（關(guān)鍵）l與產(chǎn)品接觸/不接觸l清洗類型： - CIP - COP -手工清洗l所處潔凈級別76/122清潔驗證風(fēng)險評估生產(chǎn)設(shè)備取樣點分析(設(shè)備材料&幾何形狀)l難于清洗的幾何形狀（熱點）l對下一批造成污染的位置（關(guān)鍵點） l有代表性的位置77/122清潔驗證的魚骨圖清潔驗證風(fēng)險評估人員材料測量設(shè)備環(huán)

29、境方法人員預(yù)防不成功的清潔驗證78/122清潔驗證的執(zhí)行首先了解你的目標(biāo)？79/122考慮這問題-1l什么設(shè)備是你要研究的和你觀察到的范圍是什么？l你將評估什么殘留物？你評估他們用單一的實驗還是需要多個實驗？ -活性物質(zhì)/輔料 -微生物 -微粒l建立了什么樣的設(shè)備/產(chǎn)品的分組/分類，哪個將用來作為驗證原理的一部分？l使用什么樣的分析方法/取樣方法？確保每個分析物明確定義分析方法/取樣方法以及具體的操作程序80/122考慮這問題-2l設(shè)備的什么位置進行取樣？你已經(jīng)準(zhǔn)備了取樣圖嗎？l你將研究/觀察什么關(guān)鍵參數(shù)（TACT） -你將簡單的監(jiān)測他們還是要對他們進行考察？ -你將需要多個操作人員/班次執(zhí)行

30、清潔程序嗎? -你將實地考察清潔嗎？l你怎樣污染你的設(shè)備？ -日常生產(chǎn)-單一批次 -日常生產(chǎn)-階段性生產(chǎn)（天數(shù)/批次） -故意的最差情況的污染-是最差情況的一個依據(jù)81/122考慮這問題-3l使用后清潔前最長的時間是什么？最長時間需要尋找？l限度是什么？你是否有結(jié)果解釋所有計算的清單？ l哪些清潔文件將作為驗證記錄的一部分？ l你的研究包括設(shè)備的有效期研究嗎？或?qū)⑺珠_研究嗎？ -使用后下批使用前的時間是什么？ -儲存條件是什么？（覆蓋，環(huán)境等等）82/122驗證中要挑戰(zhàn)的最差情況 l 最差的條件一般包括在驗證中l(wèi) 最差條件有助于保證我們的規(guī)程/工藝是可靠的l 通過證明耐用性，我們引入一個固有

31、的安全因子， 有助于確保即使有污染物負荷的微小的改變，或存 在人員之間的差異，我們的工藝將仍然合格。83/122驗證中要挑戰(zhàn)的最差情況最差條件理論依據(jù)l在清潔前的放置時間l人員/班次l工藝參數(shù)l初始污染條件，比如最長 的階段性生產(chǎn)的時間和/ 或最大批量l殘留物在表面上干燥，如果 有吸濕性會吸收水分；l應(yīng)提供人和人之間或班次之 間的耐用性的代表性數(shù)據(jù)；l減少工藝參數(shù)（例如少于5 分鐘的清潔時間）將確保所 有的參數(shù)合格；l將確保任何條件，就污染負 載而言合格。84/122典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-1l范圍/目的 定義設(shè)備、規(guī)程，挑戰(zhàn)的實際操作，確保包括被驗證的設(shè)備/產(chǎn)品的分組/分類的參考文件；l責(zé)

32、任 驗證的參與者和他們的職責(zé)l背景 描述任何前期工作的非強制部分；包括循環(huán)開發(fā)的參考條件，以前的實驗或與驗證相關(guān)的研究。85/122典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-2l實驗設(shè)計 這部分應(yīng)該定義關(guān)鍵的決定和理論依據(jù)，比如： -設(shè)備的設(shè)計或定義/范圍 -污染物選擇的標(biāo)準(zhǔn) -分析方法/取樣方法的選擇 -取樣位置的選擇 -挑戰(zhàn)的最差條件（污染負荷，保持時間，清潔參數(shù)等等） -所用的限度86/122典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-3l參考資料 -包括支持完成驗證的條件，避免無關(guān)的通用性的參考文件 -清潔SOP -培訓(xùn)計劃 -理論依據(jù) -清潔設(shè)備和自動化設(shè)備的IQ/OQ -分析方法/取樣方法SOP -分析方法驗證總結(jié)

33、報告 -回收率總結(jié)報告 -要遵循的失敗調(diào)查/OOS程序87/122典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-4l驗證程序 每個數(shù)據(jù)表格執(zhí)行的詳細情況并且附在驗證報告后面，包括所有完成的文件都要附在后面；l接受標(biāo)準(zhǔn) 包括限度（或來源）和所有結(jié)果分析的需要的計算。l再驗證的條件/參數(shù)l監(jiān)控條件/參數(shù)88/122典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-5這些活動的順序依賴于清潔工藝。l執(zhí)行的數(shù)據(jù)表格 -儀器和校準(zhǔn)清單 -設(shè)備和范圍（如果進行現(xiàn)場確認） -標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn) -方案驗證/回收率實驗（如果進行現(xiàn)場確認） -見證清潔過程 -淋洗液樣品 -目視評估 -擦拭樣品 -取樣后的活動 -偏差總結(jié)89/122連續(xù)合格的意義 l 驗證

34、指南經(jīng)常參照FDA關(guān)于連續(xù)合格的實驗的要求l 連續(xù)合格意味著連續(xù)的實驗，沒有中間發(fā)生失敗-它不意味著沒有中間生產(chǎn)；l 有失敗時，確保你理解和調(diào)查了它們是否真的失?。籾 外在原因的失?。汉凸に嚐o關(guān)，因此只重復(fù)這個失敗的運行（例如設(shè)備停機，沒有遵循SOP等等）u 內(nèi)在原因的失敗：工藝相關(guān)的，因此要重新做整個驗證。90/122使用前與清潔后的間隔時間設(shè)備應(yīng)干燥，覆蓋或密閉保存使用前與清潔后的間隔時間 1 保持時間的研究或“設(shè)備有效期”微生物的繁殖依賴于： -儲存的條件（例如：溫度和環(huán)境的相對濕度， 覆蓋物的質(zhì)量/清潔程度和設(shè)備的干燥和清潔 程度） -儲存的位置（例如：清潔設(shè)備儲存間，或在需 要進行清

35、潔的房間或在生產(chǎn)車間，該車間在設(shè) 備再使用前有其他用途） -污染物的種類 -起始的污染數(shù)量91/122使用前與清潔后的間隔時間當(dāng)心！改造的設(shè)備儲存間可能沒有合適的壓差來保持設(shè)備在潔凈的狀態(tài)中使用前與清潔后的間隔時間 2 保持時間的研究或“設(shè)備有效期”其它的預(yù)防措施： -考慮覆蓋的材料是否再使用 -將設(shè)備原理塵埃，粒子生產(chǎn)的活動； -保證設(shè)備清潔的地方人員走動很少； -確保人員去用設(shè)備帶有潔凈手套，穿潔凈服， 潔凈鞋等等。 -防止設(shè)備從潔凈生產(chǎn)區(qū)轉(zhuǎn)移到非控制區(qū)然后 又移回。92/122清潔驗證報告的內(nèi)容-1l簽字頁 執(zhí)行之前批準(zhǔn)該方案的相應(yīng)人員的簽字。l目的/范圍 重申驗證的目的和范圍，再次列出

36、支持分組/分類是合理的。l背景 重申關(guān)于研究的所有信息。l描述 提供全面的系統(tǒng)描述，作為一個已執(zhí)行方案的總結(jié)，確保這個文件可以 獨立存在。93/122清潔驗證報告的內(nèi)容-2l規(guī)程/實驗方法/設(shè)備 定義已執(zhí)行方案中用到的元素，切記這些元素代表已經(jīng)過驗證的操作狀 態(tài)和工藝狀態(tài)。l結(jié)果 提供一個總結(jié)性的結(jié)果，表述接受標(biāo)準(zhǔn)是否達到；使用表格或圖表以便 準(zhǔn)確的表達數(shù)據(jù)；列出發(fā)生的偏差并指出偏差發(fā)生的部分；提供證據(jù)表 明接受標(biāo)準(zhǔn)是如何達到的。l偏差 列出偏差和它們解決的方法，如果有對驗證的影響/或?qū)罄m(xù)生產(chǎn)的影 響，要表述清楚。94/122清潔驗證報告的內(nèi)容-3l再驗證 表述在何種條件下，要求進行再驗證（

37、比如，關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變，清潔劑的改變，設(shè)備改造，配方改變等等）。l結(jié)論 清楚表述方案最初目的是否達到；重新闡釋支持驗證的分組/分類；清楚表述由驗證結(jié)果導(dǎo)致的任何規(guī)程的修改或者要求。l總結(jié)執(zhí)行的方案95/122審核和報告的批準(zhǔn)審核和報告的批準(zhǔn)l確保所有相關(guān)部門都認同所收集的數(shù)據(jù)和結(jié)論的有 效性；l確保所有接受標(biāo)準(zhǔn)都達到；l確保所有相關(guān)部門都同意相關(guān)的法規(guī)和政策都符合 -特別是如果有對OOS或偏差的調(diào)查；l確保所有生產(chǎn)部門都了解未來生產(chǎn)的指南（比如， 應(yīng)遵循的清潔規(guī)程，額外的拆卸規(guī)程，檢查要求， 等等）96/122驗證狀態(tài)的維護維護驗證狀態(tài)應(yīng)該包括預(yù)防性維護校準(zhǔn)變更控制檢測再驗證97/122預(yù)防

38、性維護的定義l確保設(shè)備正確運行的計劃活動l確保正在使用的操作設(shè)備無故障l確保持續(xù)符合驗證時的參數(shù)lcGMP對此有要求l預(yù)防性維護不是維修或改造98/122預(yù)防性維護和清潔l清潔劑噴灑設(shè)備功能正常，沒有堵塞；l確保噴淋球/噴淋設(shè)施沒有堵塞并且可以自由旋轉(zhuǎn) （如果適用）l確保閥門可以正常開啟并且進行了良好的保養(yǎng)； -磨損、腐蝕、剝落、泄漏l對于手動系統(tǒng)，應(yīng)確保 -對清潔工具進行周期性檢查，如果需要，要進行更新。99/122校準(zhǔn)的定義l 根據(jù)被認同的標(biāo)準(zhǔn)，對設(shè)備的滿量程或使用量程進行測試（如果需要，也要進行調(diào)整），以確保他們的準(zhǔn)確性l 為產(chǎn)品、設(shè)備和員工的安全所需要l GMP中有要求100/122校

39、準(zhǔn)要考慮的因素l 要求證明該校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有可追溯性l 在任何操作之前，確認所有工藝設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)l 任何會影響到校準(zhǔn)的事故要報告，以確保校準(zhǔn)結(jié)果是有效的或具有重現(xiàn)性l 確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫出何時需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認真l IQ/OQ應(yīng)該能證實儀器范圍和準(zhǔn)確度對于要求的工藝控制能力是合適的101/122校準(zhǔn)和清潔l 對于所有要保證T.A.C.T的設(shè)備，都需要校準(zhǔn)l 考慮傳感器（例如，電動噴淋球上的傳感器）是否是校準(zhǔn)的一部分或者PM程序的一部分l 確保工藝檢測/控制和清潔檢測/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這兩個功能102/122變更控制的定義l目的是通過審核和批準(zhǔn)變更以維護驗證狀態(tài) （比如，工藝控制）；l文件變更主要用于： -工藝改進（計劃的變更） -維護/替換（計劃的或非計劃的）103/122變更控制范圍以下內(nèi)容必須存在變更控制l設(shè)備l電腦軟件l工藝指南/規(guī)程/表格（比如，可控的文件系統(tǒng)）l工藝和配方l原料/組件l測試方法/取樣方法104/122變更控制和清潔當(dāng)以下任一種變化發(fā)生時，考慮審核你的清潔方法的必要性；l用于清潔的溶劑和清潔劑l批量或者劑量l配方或中間體l工藝條件l工藝設(shè)備l清潔、取樣或測試的程序l階段性生產(chǎn)的時間l儲存時間或條件105/122監(jiān)測的定義在清潔驗證完成之后，通過對設(shè)備的間歇取樣來證明與初始清潔結(jié)果相一致性 -經(jīng)常用手工清潔來確