頭頸部腺樣囊性癌

1、腺樣囊性癌的概況與相關(guān)研究ACC概況目錄ACC的治療現(xiàn)狀及研究概況抗血管生成藥物在ACC的研究腺樣囊性癌概述腺樣囊性癌 （adenoid cystic carcinoma, ACC）腺樣囊性癌是外分泌腺發(fā)生的惡性腫瘤；所有外分泌腺均可發(fā)生腺樣囊性癌，如淚腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺體所在的部位均可發(fā)生腺樣囊性癌，如上頜竇、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔流行病學(xué)中國醫(yī)師進修雜志2012年9月第35卷增刊Lancet Oncol 2011; 12: 81524可發(fā)生于任何年齡，40-60歲占絕大多數(shù)；女性稍多于男性，約1.2 : 1；好發(fā)于涎腺，以小涎腺為多見。所有頭頸部腺樣囊性癌中，28-42%發(fā)生

2、在大涎腺，58-72%發(fā)生在小涎腺；大涎腺中最常見發(fā)生于頜下腺，小涎腺最多見于腭腺；頭頸部腺樣囊性癌約占所有涎腺來源的惡性腫瘤的10，占頭頸部所有惡性腫瘤的1；發(fā)病率與生存情況患者的10y-OS為50%，但局部復(fù)發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生很快，且常見；一旦轉(zhuǎn)移發(fā)生，ACC患者的中位生長時間（mOS）約為3年；10%的患者生存可超過10年，但1/3的患者會在2年內(nèi)因轉(zhuǎn)移死亡；Lancet Oncol 2011; 12: 81524美國每年頭頸部腺樣囊性癌新發(fā)病例數(shù)為：500人/年 （共3億人口） 中國（推算）新發(fā)病例數(shù)：2500人/年 （共15億人口）腫瘤排列呈篩網(wǎng)狀，篩網(wǎng)內(nèi)含黏液樣物或透明樣物腫瘤細胞成

3、層狀分布，只有少量小管或篩孔可見可見兩層細胞組成的管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為上皮細胞，外層為肌上皮細胞管狀型管狀型篩篩狀型狀型實實性巢型性巢型在病理組織學(xué)上，ACC屬低度惡性腫瘤。來源于腺體導(dǎo)管，密度不均勻，呈篩樣改變，腫瘤大部分形態(tài)極不規(guī)則，多無包膜或包膜不完整；組織學(xué)分類預(yù)后：密度：12周ECOG PS：0-2舒尼替尼 37.5mg p.o. qd4 weeks/cycle持續(xù)用藥（8周隨訪）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點：ORR （至少20%的患者）次要終點：應(yīng)答時間、SD率、SD保持時間、PFS、OS、安全性、耐受性N=14研究設(shè)計：Simon two-stage design.

4、計劃共入組37人，一階段入組12人，當(dāng)結(jié)果“至少有一人出現(xiàn)緩解”達到時，擴大樣本量至37.研究結(jié)果PtBest responseNo. of cyclesTTP（mos）OS（mos）Reason off study1SD65.29.8Disease progression2SD8933.4+（alive）Disease progression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomatic deterioration5SD1415.629.1+（alive）Disease progression6SD67.139.4+（alive）Di

5、sease progression7SD51013+（alive）Symptomatic deterioration8SD8919.9Symptomatic deterioration9SD55.320.7Symptomatic deterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Disease progression12SD65.812.9Disease progression13PD(clincal)11.216.1Disease progression14IE11.42.6Toxicity/side-effect11名患者最佳療

6、效為SD最終出組原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名體表癥狀惡化研究結(jié)論mOS18.7 months1y-OS71%6m-OS93%mTTP7.2 months6m-TTP57%中位隨訪時間17.2 monthsAnnals of Oncology 23: 15621570, 2012無ORR，舒尼替尼耐受性好。6個月SD的患者百分比為62%。此結(jié)果與其他分子靶向藥物在ACC的治療結(jié)果是可比的。索拉非尼研究：單中心II期研究Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.2357718歲組織

7、學(xué)或細胞學(xué)診斷為頭頸部局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少3或4周ECOG PS：0-1索拉非尼400mg p.o. bid4 weeks/cycle持續(xù)用藥（第一周期-每周隨訪后續(xù)周期-每兩周隨訪）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意*為門診患者N=23*主要終點：12m-PFS（40%）次要終點：ORR、TTP、OS、毒性作用 研究目的：研究索拉非尼用于不能夠接受手術(shù)或沒有有效放療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC患者的療效和耐受性研究結(jié)果Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10

8、.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳影像學(xué)緩解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，無法做出影像學(xué)評價。研究結(jié)論Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表現(xiàn)出活性，但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為推薦用藥。后續(xù)期待索拉非尼在劑量上

9、有所探索并可以聯(lián)合化療治療晚期ACC。多韋替尼研究：開放性、多中心、單臂、前瞻II期Cancer 2015;121:2612-7.7個韓國中心18歲組織學(xué)或細胞學(xué)診斷為不可切除或轉(zhuǎn)移的ACC入組前2-12個月確診允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少4周ECOG PS：0-1有可測量病灶多韋替尼500mg p.o. qd（5天持續(xù)服藥，停藥2天 28d/cycle）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點：4m-PFS（65%）次要終點：ORR、DCR、應(yīng)答時間、代謝緩解率、OSN=32緩解率結(jié)果Cancer 2015;121:2612-7.客觀緩解率：1（3.1%） 確定PR2（

10、6.3%） 未確定PR30（93.8%） SD 31（96.9%） DCR產(chǎn)生新病灶緩解后又生長22名患者腫瘤縮小代謝緩解率：n=265（19.2%） mPR13（50.0%） mSD8（30.8%） mPD研究結(jié)論Cancer 2015;121:2612-7.4m-PFS80.4% （滿足對立假設(shè)：4m-PFS 65%）mPFS6.0mOS未達到中位治療時間5.0m在此II期研究中，多韋替尼治療ACC患者展現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性，但是此服用劑量患者耐受性較差。且期待能夠后續(xù)研究生物標(biāo)記物，找出獲益患者人群。阿昔替尼研究：單中心II期研究Annals of Oncology 27: 19021

11、908, 201618歲組織學(xué)或細胞學(xué)診斷為不可治愈ACC前期治療后進展患者阿昔替尼5mg p.o. bid（4 week/cycle）若升劑量7 mg、10 mg若降劑量3mg、2mg疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要終點：BORR（best overall response rate）次要終點：PFS研究設(shè)計： two-stage design. 首先入組18例患者，治療10個周期，如有至少1人出現(xiàn)ORR，繼續(xù)入組14例患者。如有4例患者出現(xiàn)ORR，則認(rèn)為此藥物在后續(xù)研究中是值得探索的。Annals of Oncology 27: 19021908, 2016研究結(jié)果22/33（66.7%）腫瘤縮小3個PR 達到9個月10個SD達到10個月mPFS 5.7mos安全性好15例患者發(fā)生劑量上調(diào)4q12擴增人群為獲益人群Annals of Oncology 27: 19021908, 20164q12基因的擴增，可以引起阿西替尼的三種分子靶點的擴增：PDGFR，KDR（VEGFR2），和KIT。二代基因測序顯示，4q12基因擴增的患者用藥后，PFS有顯著延長。四項研究總結(jié)舒尼替尼無ORR出現(xiàn)，但耐受性較好，6個月SD的患者占62%；索拉非尼2例PR（ORR 11%），但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為